启宫丸治疗多囊卵巢综合征的研究进展

Research Progress of Qigong Pills in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome

摘要: 多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的复杂疾病，其主要特征体现在代谢功能紊乱和生殖系统异常上，全球患病率高达15%。启宫丸源自古代医学典籍《医方集解》，具有健脾燥湿、化痰理气、活血通滞的功效。近年来诸多研究显示其在PCOS治疗中有显著疗效，能有效改善中医证候、调节激素水平、促进排卵等。本文从“启宫丸”治疗PCOS机理以及现代医家运用启宫丸治疗PCOS的临床应用等方面，阐述启宫丸治疗PCOS的良好疗效及推广价值。

Abstract: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common and complex disease characterized by metabolic dysfunction and reproductive system abnormalities, with a global prevalence of up to 15%. Qigong Pill is derived from the ancient medical classic “Collection of Medical Prescriptions”, which has the effects of strengthening the spleen and dampness, dissolving phlegm and regulating qi, and invigorating blood and stagnation. In recent years, many studies have shown that it has significant efficacy in the treatment of PCOS, which can effectively improve TCM syndromes, regulate hormone levels, and promote ovulation. This article expounds the good efficacy and promotion value of Qigong Pill in the treatment of PCOS from the aspects of the mechanism of “Qigong Pill” in the treatment of PCOS and the clinical application of Qigong Pill in the treatment of PCOS by modern doctors.

1. 引言

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)作为一种常见的内分泌系统失调病症，在育龄期及青春期的女性群体中广泛存在，其显著的临床异质性使得治疗过程颇具挑战，该病临床症状主要表现为代谢紊乱和生殖障碍。据统计，全球范围内PCOS的患病率高达15% [1]，且该疾病还可能诱发糖脂代谢失衡、心脑血管疾病、子宫内膜癌等一系列并发症[2] [3]，严重影响了患者的日常生活质量和整体健康状况。目前，PCOS的临床治疗以控制体重、调整月经周期、纠正胰岛素抵抗和改善能量代谢为主[3]，治疗时常采用调节内分泌功能的药物，如避孕药与二甲双胍等，但效果因人而异，长期使用可能带来不良反应和复发风险[4]，因此，以辨证论治为基本原则的中医药疗法在PCOS的治疗中发挥着重要作用。

清代医家汪昂首次在《医方集解》中提出：“启宫丸，治子宫脂满，不能孕育。妇人肥盛不孕者，以子宫脂满壅塞，故不能受胎也。”全方由川芎、白术、半夏曲、香附、茯苓、神曲、橘红、甘草八味中药配伍而成，集健脾燥湿化痰、理气活血通滞于一方，旨达启宫助孕之佳效[5]。中医认为PCOS隶属于“闭经”“癥瘕”“不孕”等病理范畴，多因脾肾两虚，痰湿得以滋生，致使子宫气血瘀滞，经水不调，治则以活血化瘀为基础，兼顾健脾理气[6]。启宫丸在治疗PCOS中被广泛运用，在延缓疾病发展、改善临床症状和促进妊娠中获得显著疗效[7] [8]，这为PCOS的中西医结合治疗带来了新的可行方式。本文通过查阅相关文献资料，对启宫丸在治疗PCOS中的作用机制及临床应用研究进行了系统梳理与总结。

2. 启宫丸治疗PCOS的作用机制

2.1. 降低卵巢颗粒细胞自噬与凋亡

自噬是一种细胞内部的自我更新机制[9]，适度的自噬有助于提升细胞抗压能力，但自噬过度会损害细胞结构，导致细胞死亡[10]。研究发现PCOS患者体内的卵巢GCs存在显著的自噬活动，这一现象直接导致卵巢激素合成量显著减少，卵泡的生长发育进程明显放缓，进而诱导卵泡闭锁的发生[11]，同时GCs凋亡率的异常增高也会加大PCOS的发病风险[12]。

既往研究表明，抗苗勒氏管激素(anti-Mullerianhormone, AMH)能诱导小鼠卵巢GCs自噬且PCOS患者GCs自噬相关基因表达与血清AMH水平呈正相关[13]。王瑛欣[14]在PCOS模型大鼠中发现，启宫丸可以显著下调AMH、AMHRII型受体(AMH typeII eceptor, AMHRII)、自噬相关蛋白1 (Beclin1)以及微管相关蛋白1轻链3A/3B (Microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3A/3B, LC3A/B)的表达，上调蛋白质62 (Protein 62, P62)的表达，改善PCOS大鼠的卵巢形态，促进卵泡发育，逯冰辉[9]研究得到了同样的结果，由此可以推断启宫丸可能通过下调 AMH/AMHRII通路，抑制大鼠卵巢GCs自噬。杨惠鸿[15]研究表明，启宫丸可以通过下调微小RNA-200c-3p (microRNA-200c-3p, miR-200c-3p)的表达改善PCOS患者的病情，另一方面，刘佳等[16]人研究发现miR-200c-3p能够正向调节内质网应激诱导的细胞凋亡，与此同时，李文雅等[17]人的研究表明，抑制PCOS患者的内质网应激水平可以减少卵巢GCs凋亡，从而改善患者的临床症状，综合以上研究结果，可以推测启宫丸可能通过下调miR-200c-3p来抑制内质网应激，从而改善卵巢GCs的凋亡情况。此外，李晓俊等[18]的研究发现，在PCOS模型组中，卵巢GCs的Wnt和β-连接蛋白(β-catenin)表达较正常组有所降低，而启宫丸能够显著改善这一现象，这暗示启宫丸可能通过激活Wnt/β-catenin信号通路来减少卵巢颗粒细胞的凋亡。潘静[19]研究发现启宫丸可能通过增强GCs中增殖细胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen, PCNA)的表达和下调凋亡基因程序性细胞死亡因子4 (programmed cell death factor4, PDCD4) 的表达来调节GCs的发育状态，促进卵泡生长发育成熟及排出，改善排卵障碍。

2.2. 改善炎症环境

研究显示，炎症反应在PCOS的发病机制中至关重要，与非PCOS患者相比，PCOS患者体内辅助性T细胞17 (T helper cell 17, Th17)和调节性T细胞(Regulatory cell, Treg)的平衡失调，这与炎症反应密切相关[20]，此外，PCOS患者血清中过表达的核因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)以及肿瘤坏死因子α (Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α)、IL-1β等炎症因子水平的显著升高会阻碍胰岛素信号的正常传导途径，引发IR [21]。

李本健[22]发现miR-223-5p的高表达可以抑制TNF-a，IL-6的表达，张宁等[23]表明，相较于对照组，miR-223-5p作为具有诊断价值的特异性标志物在PCOS患者颗粒细胞中呈低表达，张宁[17]早期研究发现，PCOS患者颗粒细胞中，miR-223-5p低表达，并与HOMA-IR成负相关，杨惠鸿[17]研究表明在启宫丸治疗后，血清中miR-223-5p的相对表达量较前升高，由此可以推断，启宫丸可能通过改善患者体内miRNA的表达，调控炎症反应，达到治疗PCOS的目的。另外，现代研究表明，Toll样受体4 (Toll-like Receptor 4, TLR-4)能够将细胞外抗原信息传递到细胞内，与内源性配体氧化型低密度脂蛋白受体(Oxidized Low Density Lipoprotein, Ox-LDL)结合，激活NF-κB，调节炎性因子的表达[24]。仇凯云[25]发现，启宫丸可能通过下调脂多糖(LPS)水平来抑制TLR-4/NF-κB信号通路，祝守英等[26]研究者也得出了类似的结论，李菲[27]、葛育文[21]研究证实，启宫丸可以通过抑制NF-κB信号通路的过度活化以及调节Th17/Treg的失衡状态，从而改善PCOS患者的慢性低度炎症情况。综合以上研究结果，可以推测启宫丸通过抑制TLR-4/NF-κB通路、纠正Th17/Treg表达来缓解炎症。此外，郑汝群等[28]研究发现，启宫丸能激活核因子E2相关因子2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/血红蛋白氧合酶-1 (Heme Oxygenase-1, HO-1)/细胞色素P450家族1亚家族B成员1 (Cytochrome P450 1B1, Cyp1b1)途径，进而抑制TNF-α和CYP1B1表达，增强抗炎抗氧化能力，改善PCOS症状。

2.3. 调节肠道菌群

肠道菌群作为人体内复杂的共生微生物生态系统，承载着重要的生理功能，它们参与营养吸收与代谢，同时在免疫应答中起重要作用[29]。肠道菌群的失调被认为是引起胰岛素抵抗的重要因素，与PCOS的发生、发展密切相关[30]。

李清梅等[31]发现白术的有效活性成分白术多糖可以调节肠道菌群产生短链脂肪酸(Short Chain Fatty Acids, SCFAs)，翟佳诚等[32]进一步研究发现，SCFAs可以通过影响胰岛素受体底物1 (insulin receptor substrate1, IRS1)/磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)胰岛素敏感性信号通路，改善糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗，基于以上研究，可以推断启宫丸可能通过调节肠道菌群改善PCOS症状。此外，现代研究表明启宫丸的活性成分槲皮素、柚皮素等类黄酮能够调整肠道菌群的构成，维护肠道微生物群的和谐平衡[33]。李畅[34]以及张宁等[35]的研究证实启宫丸能显著提升PCOS患者肠道菌群多样性，有效增加益生菌的数量，优化菌群结构并改善功能基因的表达，从而调控内分泌代谢机制，改善IR，缓解PCOS进展。

左玲[36]通过动物实验发现PCOS大鼠增加了肠道的氧化应激水平并激活了NF-κB通路，影响了肠道细胞自噬与增殖水平，导致肠道细胞更新减少，从而减少了结肠杯状细胞数量以及紧密连接蛋白(Claudi n-1、Occludin、ZO-1)水平，最终导致了肠道黏膜损伤及肠道菌群改变。而肠道菌群产生的脂多糖及炎症因子是激活NF-κB途径的重要因素，常小莹[37]指出自噬可以抑制炎症小体的形成。综上所述，启宫丸在PCOS中的作用机制相当复杂，其通过抑制卵巢GCs的自噬与凋亡过程、调控炎症反应、调节肠道菌群等多重方式，积极参与并精准调控相关的生物学过程，各种途径之间又相互协调、彼此影响，共同作用于PCOS的治疗。

3. 启宫丸治疗PCOS临床应用

3.1. 启宫丸加减方联合西药治疗PCOS

周桂瑶[38]研究表明，启宫丸加减方与优思悦联合应用在治疗肥胖型PCOS方面效果优于单独使用优思悦，该联合疗法能有效改善患者IR、激素水平及内分泌功能。李晓平等[39]采用启宫丸加味联合二甲双胍片、炔雌醇环丙孕酮片治疗PCOS患者50例，并将其效果与单独使用二甲双胍片、炔雌醇环丙孕酮片这两种药物的对照组进行详细比较，研究结果显示，启宫丸加味联合西药治疗PCOS患者可有效改善炎性反应水平和性激素水平等，进而达成减轻PCOS患者症状、增强疗效的目标。赵凤英等[40]运用加味启宫丸联合枸橼酸氯米芬或单独使用西药分别治疗PCOS患者49例，治疗后联合用药组相较于西药组卵泡刺激素(Follicle Stimulating Hormone, FSH)、催乳素(Prolactin, PRL)、睾酮(Testosterone, T)、脱氢表雄酮硫酸酯(Dehydroepiandrosterone sulfate, DHEA-S)水平显著下调，雌二醇(Estradiol, E₂)、血浆性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)水平显著上调，提示启宫丸联合西药治疗能够显著改善患者的血清性激素水平，从而提高妊娠率。这种组合疗法在临床实践中展现出良好的应用潜力，不仅为患者提供了有效的治疗选择，还为不孕症患者带来希望，改善他们的生育前景，因此值得在临床中进一步推广和应用。

3.2. 启宫丸联合外治疗法治疗PCOS

3.2.1. 启宫丸联合中医外治疗法治疗PCOS

针灸治疗作为中医特色疗法可以调畅经络、调和脏腑[41]，研究发现，启宫丸配合针灸治疗、穴位贴敷能够显著增强疗效，提升患者的妊娠成功率，改善PCOS症状。王晓静等[8]将90例PCOS不孕患者随机分为观察组(45例)和对照组(45例)，对照组接受常规西药来曲唑片治疗，观察组在对照组的基础上额外采用启宫丸汤与调任通督针刺疗法进行联合治疗，治疗后两组FSH、促黄体生成素(Luteinizing hormone, LH)、PRL、DHEA-S水平及IL-1β、IL-2、IL-12、TNF-α水平均有所降低，且观察组皆低于对照组，提示启宫丸汤联合调任通督针刺疗法在改善激素水平及炎性因子水平方面更具优势。李三娣等[42]临床选用启宫丸并配以关元、中脘、中极、阴交、足三里、合谷、血海等穴位治疗，发现针药结合有助于纠正PCOS持续性炎症反应，调节机体性激素水平，改善免疫失衡，优化妊娠结局。此外，穴位贴敷作为一种常用的治疗方法，可调节气机、疏通经络，刘影[43]在研究中发现，将穴位贴敷与启宫丸汤联合使用，能够有效地调节激素水平，提升妊娠率。

3.2.2. 启宫丸联合西医外治疗法治疗PCOS

超声引导下小卵泡穿刺术作为一种先进的超声介入技术，具备精准定位、微创治疗、安全性高、经济实惠且可重复操作的优势，该术式旨在破坏卵泡膜及间质细胞，减少雄激素合成，从而打破PCOS患者体内高雄激素血症(Hyperandrogenemia, HA)与LH血症之间的恶性循环，恢复下丘脑–垂体系统正常反馈机制。张宁[44]将70例PCOS患者分成两组，两组都用人绝经期促性腺激素(Human Menopausal Gonadotropin, hMG)促排卵后，在超声引导下对小卵泡进行阴道穿刺治疗，中药组同时口服启宫丸，结果显示中药组患者的血清胰岛素(Fasting Insulin, FINS)和SHBG水平显著高于对照组，表明启宫丸配合阴道超声引导下小卵泡穿刺术能够改善患者的IR、HA状态，从而提高卵巢的排卵率及患者的妊娠率。

3.3. 启宫丸加减方联合西药治疗PCOS并发症

3.3.1. PCOS伴不孕

PCOS患者常因卵巢功能异常导致不排卵或稀发排卵，在女性排卵障碍性不孕症中占比高达75%以上[45]。祝守英等[26]将100例PCOS不孕患者随机划分为对照组和观察组，两组各包含50例样本，对照组接受屈螺酮炔雌醇片治疗，而观察组在此基础上联合使用加味启宫丸，以性激素水平恢复和月经周期为标准来评估临床总有效率，结果显示观察组的临床总有效率为94.00% (47/50)、妊娠率为68.00% (34/50)，均高于对照组72.00% (36/50)和42.00% (21/50)。张莲莲等[46]采用启宫丸、屈螺酮炔雌醇片联合治疗也得出了类似结果，另有在PCOS不孕患者的临床治疗中，联合使用启宫丸与炔雌醇环丙孕酮，治疗后患者血清中LH、FSH、T水平显著下降，妊娠率和排卵状况明显改善[47]，大量研究结果表明启宫丸联合西药治疗PCOS伴不孕症临床效果较单一西药治疗更为理想。

3.3.2. PCOS-IR

IR指的是靶细胞对胰岛素的作用敏感性和反应性显著降低，这是PCOS的主要病理基础之一。张红阳等[5]运用启宫丸联合盐酸二甲双胍治疗PCOS患者60例，结果显示其在抑制雄激素分泌，改善IR与糖脂代谢异常方面均有显著疗效，优于单用盐酸二甲双胍。许建红等[48]研究了50例PCOS患者，其中实验组患者接受加味启宫丸与屈螺酮炔雌醇片联合预处理，对照组仅接受屈螺酮炔雌醇片预处理，结果显示，治疗组PCOS不孕患者的FINS、胰岛素抵抗的稳态模型评估(Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR)水平及LH水平明显低于对照组，表明加味启宫丸能够改善IR，调节高雄激素水平，纠正内分泌紊乱，进而有效遏制PCOS病理进展。

3.3.3. PCOS-HA

PCOS患者常伴有高雄激素血症，其在临床上主要表现为多毛、痤疮、黑棘皮肤[49]。周桂瑶[38]研究发现启宫丸加减方与忧思悦联合应用可显著改善PCOS患者的面部痤疮且效果优于纯西药治疗，杨楠等[50]研究表明启宫丸与黄连、黄芩搭配对治疗PCOS型痤疮有良好效果，朱金锁等[51]表明启宫丸加减能有效改善PCOS患者多毛问题，多项研究表明，启宫丸能够通过调节体内雄激素水平，从而改善PCOS临床症状。

4. 总结与展望

本文通过实验和临床应用，系统阐述了启宫丸治疗PCOS的作用机制，结果表明，启宫丸联合西药在治疗PCOS伴不孕、性激素紊乱、IR以及HA等方面相较于仅使用西医手段疗效更为显著。然而，启宫丸在作用机制与临床研究领域仍有一定的缺陷和不足之处亟待解决和提高：① 对PCOS及其信息通路机理的探究目前大多停滞于动物实验研究方面，药理机制的探究较为缺乏，应当进行深入研究，夯实启宫丸在治疗PCOS作用机制中的理论基础。② 有研究指出，肠道菌群的变动在人体新陈代谢中发挥着重要作用并且与PCOS的发病机制密切相关[52]，然而经检索发现中医药在改善PCOS患者肠道菌群方面的基础性研究尚显薄弱，局限了其在临床实践中的应用，因此中医药在肠道菌群机制调节方面的研究亟待加强。③ 不孕为PCOS常见并发症，而人类辅助生殖技术是治疗不孕的主要策略，已有临床研究证明启宫丸在改善患者妊娠条件方面具有积极作用，但这是否增加辅助生殖技术的成功率仍需要进一步研究。

综上，尽管启宫丸在临床和基础研究领域的深度尚待加强，但启宫丸在PCOS治疗中的显著效果已得到大量临床验证和广泛认可，后续可进一步详究启宫丸的作用机制，为后世中医学介入PCOS的防治提供新思路。

NOTES

^*通讯作者。