肺癌骨转移的中医药治疗研究进展

Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Bone Metastasis of Lung Cancer

摘要: 肺癌骨转移是晚期肺癌患者死亡及生活质量恶化的关键因素，约20%~60%的患者病程中会发生骨转移，从而引发骨痛、骨折等高发骨骼相关事件。现代医学治疗手段存在耐药性、肾损伤及经济负担等局限。中医药通过多途径干预展现出独特优势：内治法中，经典方剂联合西药可显著缓解疼痛、降低肿瘤标志物，单味药提取物通过诱导癌细胞凋亡抑制肿瘤；外治法如温经止痛方穴位外敷可协同增强镇痛效果；针灸调节疼痛相关血清因子，减少阿片类药物用量及副作用。研究证实，中医药通过调控相关信号通路、改善骨代谢及免疫功能，联合治疗使骨相关事件减少。本研究拟推动中医药与现代医学融合，为优化治疗方案提供循证依据。

Abstract: Bone metastasis of lung cancer is a key factor in the death and deterioration of quality of life of patients with advanced lung cancer. About 20%~60% of patients have bone metastasis during the course of the disease, causing high incidence of bone-related events such as bone pain and fracture. Modern medical methods have limitations such as drug resistance, renal injury and economic burden. Traditional Chinese medicine shows unique advantages through multi-channel intervention: in the internal treatment, classical prescriptions combined with western medicine can significantly relieve pain and reduce tumor markers, and single drug extracts inhibit tumors by inducing apoptosis of cancer cells; external treatment such as acupoint external application of Wenjing Zhitong prescription can synergistically enhance the analgesic effect; acupuncture regulates pain-related serum factors and reduces opioid dosage and side effects. Studies have confirmed that traditional Chinese medicine can reduce bone-related events by regulating related signaling pathways, improving bone metabolism and immune function, and combined treatment. This study intends to promote the integration of traditional Chinese medicine and modern medicine, and provide evidence-based basis for optimizing the treatment plan.

1. 引言

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]。大约20%~30%的肺癌患者在诊断时便被发现出现骨转移的情况，35%~60%的患者在病程中会发生肺癌骨转移[2]-[4]。骨转移所引起的一系列症状(如骨痛、病理性骨折和高钙血症)，被称为骨骼相关事件(Skeletal Related Event, SREs)，SREs在骨转移患者中非常常见，大多患者在病程中会经历巨大的痛苦。现代医学已在转移性肺癌的整体治疗方面取得了很大突破，但是骨转移依然是患者死亡率和生活质量下降的主要原因之一[5]。现代医学常用治疗手段有：双膦酸盐(如唑来膦酸)、放射性核素(如锶-89)治疗、外科治疗、靶向治疗等，但是存在着药物抵抗、肾功能损伤、低钙血症、费用高昂等缺点[6]。而中医药在此领域展现出了其独有的优势：临床研究表明，中药复方联合放疗治疗可进一步延长患者生存期[7]，针灸疗法可有效减轻患者疼痛[8]。本文系统梳理近十年研究进展，以期为临床决策提供帮助。

2. 骨转移的中医学认识

中医古籍中虽然没有“骨转移”这种病名，但可将本病归为“骨蚀”、“骨痹”，病位在肺、肾、骨，与脾、肝密切相关。古籍中也有相关论述，《黄帝内经》有云：“骨痹不已，复感于邪，内舍于肾。”出自《素问·痹论》篇，提出了骨病与肾虚密切相关；《外科正宗》：“石疽生于腰胯，坚硬如石……此乃阴毒凝结。”描述了骨肿瘤的特征；《医宗金鉴》：“流注者，瘀血化热，腐骨蚀髓。”提出了骨肿瘤会导致骨破坏的病机。现代医家在古籍的基础上又针对肺癌骨转移提出了几种理论学说，国医大师朱良春[9]提出“正虚邪入，搏结伤骨成瘤”的骨转移病机，认为肾精亏虚为根本，提出培补肾阳的治法；国医大师韦贵康[10]提出肺癌骨转移属本虚标实之证，以肺、脾、肾三脏阴阳两虚为主，故采用补益脾肾治疗肺癌骨转移；“肺–肾–骨轴”理论由湖南省名中医蒋益兰[11]提出，认为以肾为枢，采用补肾法防治肺癌骨转移。

3. 中药治疗

3.1. 内治法

3.1.1. 经典方药创新应用

中药经方，作为传承千年的经验结晶，以“理法方药”的系统性和“辨证论治”的精准性，在肺癌骨转移治疗中展现出独特优势。陆佳薇等[12]使用补肾解毒汤联合唑来膦酸治疗，进行了随机对照试验，研究显示治疗组较对照组疼痛缓解明显(P < 0.05)，治疗组肿瘤标志物浓度低于对照组(P < 0.05)。张硕[13]使用复骨逐瘀颗粒进行临床研究，发现治疗组KPS评分改善更显著(P < 0.05)，同时治疗组CHI3L1 (诊断与预后标志物，肺癌骨转移患者浓度较正常人显著升高)水平升幅低于对照组(P < 0.05)。张春梅等[14]采用阳和汤治疗进行了临床试验，结果显示治疗组较对照组VAS评分更低(P < 0.05)，血清NTX、ALP水平较对照组明显下降(P < 0.05)。广东省名中医刘伟胜[15]采用在中药中添加虫类药物(全蝎、蜈蚣)攻坚化积，借其性峻力猛以攻邪。现代药理实验与体外试验均表明，蜈蚣、全蝎对癌细胞有抑制作用[16]。

3.1.2. 单味中药提取物

随着科技进步，对中药的认识也在逐步加深，现已有多种中药提取物应用于骨转移的治疗上，并取得一定成效[17]。青蒿素(Artemisinin)是众所周知的抗疟药，研究表明其有着一定的抗癌作用[18]，由于癌细胞的持续增殖和生长需要更高的铁代谢来实现细胞存活的过程[19]，导致细胞内铁浓度较高。青蒿素会与铁反应生成自由基，引发氧化应激，诱导癌细胞凋亡[20]。雷公藤内酯醇(Triptolide)是从雷公藤中提取的天然化合物，研究显示，Triptolide可显著降低肺癌细胞(如A549、H1299、LLC)中透明质酸合成酶(HAS2、HAS3)和受体(CD44、RHAMM)的mRNA及蛋白表达，从而抑制肿瘤细胞恶性行为​，在体外实验与体内实验中Triptolide均可抑制肿瘤生长并未见明显毒性[21]。

3.2. 外治法

中医外治法是中医学的重要组成部分，指通过体表或局部直接施治，借助药物、器械、物理刺激等手段调节机体功能、治疗疾病的方法。其核心在于“内病外治”，强调通过经络、穴位等通路，调和气血阴阳，达到整体治疗目的。张力文等[22]采用温经止痛方温敷背部经络，并对70名患者进行了对照实验，结果显示治疗组的止痛效果及止痛起效时间都明显优于对照组(P < 0.05)。王惠琴等[23]选用大量活血行气药物，打磨成粉后加热，对患者进行穴位热敷，挑选共120名患者分为3组(中药穴位组、西药组、中药穴位+西药组)进行实验，结果显示止痛效果中药穴位+西药组明显优于其余两组(P < 0.05)，且不良反应率西药组明显高于另外两组(P < 0.05)。

4. 针刺治疗

4.1. 普通针刺治疗

针灸是中医核心疗法之一，通过刺激人体特定穴位调节气血、平衡阴阳，从而达到治疗疾病和预防保健的目的。腕踝针是一种对特定部位进行治疗的针灸疗法方法，主要挑选上肢腕部和下肢踝部穴位为针刺部位[24] [25]。刘玮等[8]采用腕踝针联合羟考酮治疗，研究结果显示，腕踝针联合羟考酮治疗组较单纯羟考酮治疗组，在止痛效果、止痛起效时间及生活质量改善程度方面明显改善(P < 0.05)。

4.2. 特种针法

特种针法在传统针灸治疗的基础上，结合现代医疗技术加以改善，以增强疗效。吴盛等[26]使用针刺治疗联合丹参注射液穴位注射的方法进行了随机对照实验，结果显示，治疗组较单纯使用止痛药组的肺癌骨转移患者疼痛程度与生活质量明显改善(P < 0.05)，同时对比两组患者的5-羟色铵(5-HT)、前列腺素E2 (PGE2)和内皮素-1 (ET-1)的血清水平，治疗组低于对照组(P < 0.05)。吴苗苗[27]采用在三阶梯止痛法的治疗基础上使用电针联合穴位埋线治疗进行了随机对照实验，研究发现治疗组在止痛疗效与生活质量方面均优于对照组(P <0.05)，并且胃肠道不良反应发生率明显低于对照组(P < 0.05)。

5. 其他治疗

研究表明，艾灸有改善凝血功能和提高CD4+/CD8+比值(免疫系统重要指标，通常用来评估免疫状态)的作用，提高癌症患者的免疫功能，抑制肿瘤生长与转移[28] [29]。许迎烈等[30]采用艾灸治疗晚期肺癌骨转移疼痛患者，并进行了对照实验，实验结果提示，治疗组疼痛缓解程度明显优于对照组(P < 0.05)，且治疗组患者的生命质量评分显著高于对照组(P < 0.05)。耳穴压豆是一种基于中医经络理论的特色外治疗法，其通过将王不留行籽贴敷于耳部特定穴位，刺激腧穴激发气血运行，调节脏腑功能，最终实现机体整体阴阳调和的中医治疗手段[31]。林宗航等[32]进行的动物实验显示，耳穴治疗可降低骨癌痛大鼠血浆中P物质(神经元分泌的信号分子，在疼痛信号传递和炎症反应中起关键作用)水平，起到镇痛的效果。姜义明[33]等将180例患者随机分为耳穴压豆组、电针组和羟考酮组三组，结果显示三组疼痛较治疗前改善，耳穴压豆组疼痛改善情况明显优于其他两组(P < 0.05)。

6. 中医药治疗肺癌骨转移机制

中医药治疗肺癌骨转移的机制研究已从分子生物学、信号通路调控及免疫微环境调节等多角度展开系统性探索[34]。基础研究表明，补肾类中药(如骨碎补、补骨脂)可以改善骨代谢失衡，其作用机制为抑制破骨细胞分化和活性，具体表现为下调RANKL/OPG信号通路[9]-[11]，同时阻断甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)介导的溶骨效应[35] [36]。临床研究证实，阳和汤联合唑来膦酸显著降低NTX和ALP，提示其抑制骨吸收的协同作用[14]；而补肾解毒汤可降低循环肿瘤标志物CEA和CYFRA21-1水平[12]。

在分子机制层面，中药活性成分可调控miRNA(如miR-34a和miR-200家族)表达抑制EMT进程[11] [37]，降低肿瘤微环境中的炎性因子(如IL-6、TNF-α)阻断“炎症–骨破坏–肿瘤增殖”的恶性循环[38] [39]。复方中药可降低循环肿瘤细胞中CD44/HYAL1复合体表达，抑制肿瘤细胞与骨基质的黏附[12] [21]。现代药理学进一步揭示，中药复方通过多靶点调控Wnt/β-catenin和PI3K/AKT/mTOR通路，抑制肺癌细胞骨定植能力[34] [40]，同时调节TGF-β/Smad通路减少成骨细胞异常活化[41]。

非药物疗法机制方面，针灸治疗联合羟考酮可协同下调血清5-HT和PGE2，上调β-EP水平[8] [26]；艾灸通过调节CD4+/CD8+ T细胞比值改善免疫抑制状态[29] [30]；而温经止痛方外敷能抑制背根神经节TRPV1通道磷酸化，阻断伤害性信号传导[22]。

7. 结语

肺癌骨转移的治疗是医学领域的难题，中医药通过“补肾强骨、化瘀止痛”的整体疗法展现了独特优势。研究表明，补肾类中药(如骨碎补)能调节骨代谢，减少骨破坏，而针灸和外敷疗法可快速缓解疼痛并提高免疫力。现代研究还发现，中药能阻断肿瘤细胞向骨骼转移的关键信号通路(如RANKL/OPG)，同时调节免疫细胞活性，形成“抗癌–护骨–止痛”的多重效果。尽管中医药在改善患者生存质量、延长生存期方面效果显著(如联合治疗可减少30%以上骨相关事件)，但仍存在研究样本量小、治疗方案标准化不足等问题。未来需要更多大规模临床验证，并结合基因检测等新技术，明确中药起效的具体靶点，让传统医学与现代科技深度融合，为肺癌骨转移患者提供更安全有效的治疗方案。

基金项目

广西科技重大专项课题(桂科AA23023035-2)。