心电图指标在系统性红斑狼疮中的应用

The Application of Electrocardiographic Indices in Systemic Lupus Erythematosus

摘要: 心血管疾病已成为系统性红斑狼疮患者(SLE)的第三大死亡原因，对SLE患者进行及时且全面的心血管疾病风险评估对于改善其预后至关重要。本综述旨在探讨心电图指标在SLE中的预测价值及其临床意义，以期为SLE患者的心血管风险评估和临床管理提供更充分的科学依据。

Abstract: Cardiovascular diseases have become the third leading cause of death in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Conducting timely and comprehensive cardiovascular risk assessments for SLE patients is crucial for improving their prognosis. This review aims to explore the predictive value and clinical significance of electrocardiographic indices in SLE, with the hope of providing a more substantial scientific basis for cardiovascular risk assessment and clinical management in SLE patients.

1. 引言

系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病，其临床表现多样，可累及全身多个系统。通过影响心脏瓣膜、心肌、心包以及心脏传导系统，SLE患者可有严重的心血管合并症，心血管疾病是SLE患者的第三大死亡原因[1]。心电图是临床实践中一种常用的较为简便的辅助检查手段。通过分析SLE患者的心电图参数及指标，可以评估心脏去极化和复极化情况，对后期的诊疗具有指导作用。近年来，QT离散度(QTd)、T波峰末间期(Tp-Te)、T波峰末与QT比值(Tp-Te/QT)、QRS碎裂波(fQRS)、窦性心率震荡(HRT)等心电图指标被发现在预测心血管事件及心源性猝死方面具有重要意义。本综述旨在探讨标准十二导联心电图及动态心电图指标在SLE中的预测价值与临床意义，以期为SLE患者的心血管风险评估和临床管理提供更多的科学依据。

2. SLE

2.1. 流行病学

SLE患者的心血管风险是普通人群的2.6~10倍[2] [3]。传统的心血管危险因素不能完全解释系统性红斑狼疮患者发生心血管疾病的风险增加[4]。慢性炎症、免疫复合物沉积以及动脉粥样硬化等病理过程可能在其中扮演关键角色[5]。尽管在疾病早期，SLE患者可能仅表现出轻微的心血管症状或无明显临床表现，但随着病情进展，其心血管疾病的发生率和死亡率显著增加[1]。

2.2. 病理生理

尽管SLE患者发生心血管事件的具体机制尚未完全阐明，但已有广泛共识认为，先天和适应性免疫系统的激活与传统心血管风险因素之间的相互作用，显著增加了SLE患者的心血管风险。严重免疫失调，如I型干扰素负荷过大、巨噬细胞异常、血小板和补体激活、中性粒细胞失调和中性粒细胞胞外陷阱形成、不受控制的T细胞活化以及过度的自身抗体产生和免疫复合物形成等，可能是加速动脉粥样硬化发展的潜在因素[6]。

2.3. 风险评估

在评估系统性红斑狼疮患者的心血管风险方面，目前已经有多种检查手段可供选择，每种技术都有其特定的优势和局限性。心脏生物标志物，如肌钙蛋白和B型利钠肽(BNP)等，是诊断心脏受累的常用工具，敏感度高但特异性较低[7]。并且，与超声心动图一样，它们不能有效检测心脏的亚临床损伤。颈动脉内膜中层厚度(Intima-Media Thickness, IMT)已被广泛用于评估SLE患者早期动脉粥样硬化[8]，但Croca等人最近证明斑块回声和总斑块面积是IMT的更好选择[9]。心血管磁共振(Cardiovascular Magnetic Resonance, CMR)不仅评估心脏结构和收缩功能障碍，定量评估心肌炎症、纤维化和微循环功能障碍，还可以检测亚临床心肌受累情况[9]。尽管CMR是一种无创且准确的心脏评估工具，但由于成本较高，在临床实践中尚未得到广泛应用。心内膜心肌活检(Endomyocardial Biopsy, EMB)是诊断SLE心肌受累的金标准，但因其具有侵袭性且诊断SLE心肌受累敏感性较低，不能作为常规检查[10]。相比之下，心电图检查具有操作简便、无创和成本低廉的优点，它可以直接评估心脏的电生理状态，并间接反映心脏结构状况，是临床医师常用的评估手段。

3. 心电图指标

3.1. 标准十二导联心电图

3.1.1. QT间期、QTc和QT离散度

QT间期代表心室去极化和复极化的总时间，受到心率、性别、心肌缺血或纤维化、自主神经功能以及其他获得性因素，如药物、电解质紊乱等的影响。为了消除心率变化对QT间期测量的影响，研究者们开发了多种QT校正公式，以便于在研究和临床实践中进行更准确的评估。尽管Bazett公式存在一定的局限性，但由于其广泛的知名度和长期的临床应用，它仍然是目前最广泛使用的QT校正公式之一[11]。QT及QTc对心血管事件具有预测价值，但其敏感性及特异性不高，故而研究者又提出QT间期离散度。QT间期离散度是QT间期最大值与最小值之差，它反映了心室肌复极化电活动的稳定情况。

QTc、QTd延长已被证实是心源性猝死的独立危险因素[12]-[14]。一项大型研究发现SLE患者容易发生复极异常：15.3%的患者QTc延长，38.1%的患者QTd增加[9]。尽管抗ro /SSA抗体对胎儿心脏具有公认的致心律失常作用，但关于SLE患者自身抗体与QTc延长是否有关的研究结论仍具有争议[14]-[16]。目前，多数研究表明SLE患者疾病活动程度、病程长短等与QT、QTc及QTd无关。然而，也有少数研究得出不同的结果。一项包含177例SLE患者的研究显示QTd与SLEDAI积分呈正相关(r = 0.176, P < 0.05)，与抗dsDNA正相关(r = 0.178, P < 0.05)，与病程呈正相关(r = 0.172, P < 0.05) [17]。此外，Bienias等人的研究根据SLICC/ACR-DI评分将75例SLE患者进行亚组分析，结果提示SDI > 3分组QT间期延长更显著[18]，另一项包含104例SLE患者的研究根据SLEDAI评分进行亚组分析提示SLEDAI > 10分组QTd明显增大[19]。

3.1.2. Tp-e、Tp-e/QT、Tp-e/QTc

Tp-e间期，即T波顶峰至T波终末的时限，反映了心室肌跨壁复极离散度，是室性心律失常和心源性猝死的可靠预测指标[20]。Tp-e/QT比值通过比较Tp-e与QT间期，提供了一个相对稳定的衡量指标，而Tp-e/QTc则是经过心率校正后的比值，用于更精确地评估心室复极状态。与健康对照组相比，SLE患者Tp-e间期和Tp-e /QT比值显著升高，并且，Tp-e间期(r = 0.29, P = 0.01)、Tp-e /QT (r = 0.24, P = 0.04)与病程呈正相关[21]。此外，在Bienias等人的研究中发现，窦性心率震荡(HRT)异常(TO ≥ 0%和/或TS ≤ 2.5 ms/RR)的患者中Tp-e间期和Tp-e/QT比值更高[18]。这些发现表明，SLE患者Tp-e/QT间期的延长可能与心脏自主神经功能障碍和疾病严重程度有关。

3.1.3. fQRS

碎裂QRS波是一种心电图现象，其特征是在12导联静息心电图上出现的各种RSR模式伴或不伴Q波形成。这种模式与心肌纤维化紧密相关，对于识别心脏疾病高危患者和预测一般人群的心源性猝死具有重要的临床意义[22]-[24]。与普通人群比较，SLE患者心电图fQRS的发生率明显升高(41% vs 21%, P = 0.03)。fQRS阳性患者的C反应蛋白水平、疾病活动评分、年龄及病程较fQRS阴性组升高，这表明fQRS可能与SLE患者的疾病活动性和炎症程度有关。值得注意的是，通过随访心电图发现在经过积极治疗后部分SLE患者fQRS消失[25] [26]。这些发现进一步强调了fQRS在心脏疾病诊断和治疗效果评估中的价值。但关于SLE患者fQRS的研究相对较少，且大多数研究的样本量有限，因此需要更多的研究来进一步验证这些发现。

3.2. 动态心电图指标

3.2.1. HRT

窦性心率震荡(heart rate turbulence, HRT)是压力感受性反射对室性早搏引起早期加速晚期减速的心率双相反应，主要由震荡初始(turbulence onset, TO)、震荡斜率(turbulence slope, TS)进行量化评估。TO值是通过计算室性早搏前后各两个RR间期(即心跳间期)的平均值的相对变化百分比来得出的。而TS值则是通过测量早搏后15个RR间期内，连续5个RR间期中最陡的回归线的斜率来确定的。HRT受损可以作为识别全因死亡和心源性猝死高风险患者的重要指标，其中TS值在评估自主神经系统功能方面尤为重要[27]。部分研究显示SLE患者HRT异常主要表现为TS值受损[28]，证实SLE患者交感神经功能失调和压力感受性反射障碍。另外两项样本量较少的病例对照研究均提示TO及TS值均可能受损[29] [30]。然而，几乎所有研究均表明SLE患者的HRT损害与疾病的活动度、病程以及自身抗体和炎症指标等并无关联[28]-[30]。这些发现强调了在SLE患者中，HRT作为一个独立于传统炎症和免疫标志物的心血管风险评估工具的重要性。

3.2.2. HRV

自主神经功能失调与发生心血管疾病的风险增加有关[31]。心率变异性(Heart rate variability, HRV)作为一种有效的非侵入性评估工具，能够反映自主神经功能的状态。与健康对照组相比，SLE患者在时域参数(SDNN, SDANN, RMSSD, PNN50)及频域参数(HF)方面均有下降，但LH及LF/HF比值则明显升高[29]，这些变化表明SLE患者中副交感神经活动减弱，同时交感神经张力增加。此外，HRV参数(尤LF/HF)与SLE疾病活动度和炎症标志物(如可溶性肿瘤坏死因子受体II (sTNFRII)和干扰素γ诱导的单核因子(MIG))呈负相关。这意味着HRV的降低与疾病活动度增加和炎症标志物水平升高相关[32]。关于HRV参数与病程的关系，不同研究的结果并不一致。部分研究表明，随着病程的延长，HRV参数呈现下降趋势，而其他研究则未发现这种相关性[23]-[26]。

4. 新的研究进展与问题

近年来，众多心电图复合参数和指标已被证实与心血管风险增加及心源性猝死相关。以下指标已被证实能够反映心脏复极化的不均匀性：① QRS-T夹角分为额面QRS-T夹角和空间QRS-T夹角，其中额面QRS-T夹角仅表示QRS波平均电轴与T波平均电轴之差的绝对值，其预测价值不如空间QRS-T夹角[33]。② 心脏电生理平衡指数(Index of Cardiac Electrophysiological Balance, iCEB)是QT间期与QRS时限的比值，Chen X等人的研究表明iCEBc (男性 ≥ 4.57，女性 ≥ 4.98)是中年人心源性死亡或全因死亡的独立危险因素[34]。③ QT变异指数(QT Variability Index, QTVI)则是复极变异性与心率变异性的比值，被认为是心律失常、心脏骤停或心源性死亡的可靠预测指标[35] [36]。④ T波交替(T-wave alternans, TWA)作为一种心脏复极不稳定的征象。其细胞水平的动作电位时程和/或钙交替在心电图上表现为正常窦性心律下T波交替，是恶性室性心律失常和心源性猝死的有力预测指标[37]。尽管既往都认为早期复极化是一种良性表现，但最新的研究发现较少早期复极化综合征与特发性室颤、心脏性猝死相关，尤水平/下降型早期复极化[38]。⑤ 心室晚电位(Ventricular late potentials, VLP)是心电图上QRS波终末部并延伸到ST段内的延迟的心电活动，是一种由部分心室肌的延迟激动所引起的、有一定方向性的高频率低振幅的碎裂心电信号。其被认为是折返性室性心动过速的潜在底物，具有低阳性预测价值、高阴性预测价值的特点[39]。最近，Hnatkova K等人的研究提出一种新的心电图分析方法，将所有心电图导联的QRS波投影到三维并重建心电图，量化原始信号和重建信号之间的差异得到微碎裂QRS波(QRS “micro”-fragmentation, QRS-μf)，这项前瞻性的研究证实QRS-μf与心血管死亡风险显著相关[40]。然而，尽管这些新型心电图指标在心血管疾病领域的研究中取得了显著进展，但其在系统性红斑狼疮(SLE)相关研究中的应用尚未得到广泛探索。这些更具预测价值的心电图指标的出现以及日益精进的心电图测量和分析技术，有望为系统性红斑狼疮在内的心血管风险高危人群提供有效的风险评估。

在探讨系统性红斑狼疮患者心血管风险筛查和评估的研究中，心电图检查是一个重要的工具。尽管已有众多研究集中于心律失常和心电图诊断，但涉及心电图参数及指标的研究相对较少，且这些研究常受限于样本量较小的问题。此外，心电图复合参数的测量缺乏统一标准，不同研究采用不同的方法来测量T波等参数，这可能导致研究结果的不一致性。肉眼观察是另外的难以回避的测量问题。多数研究采取参考两位经验丰富的心电图技师/医师测得值及多次测量取平均值的方法减少主观测量误差。已有不少心电图参数研究使用自动化的心电图分析软件进行测量和分析以期提高测量的准确性和一致性。

5. 总结

系统性红斑狼疮患者心血管风险较一般人群明显升高，可以通过心电图指标对SLE患者进行有效的心血管风险评估为临床医师的诊疗提供依据。但在临床实践中应当注意心电活动具有动态性，其易受生理状态和测量条件的影响；此外，SLE患者心血管系统受累机制复杂，单纯依赖心电图指标可能无法全面反映其风险分层需求。因此，为了进一步增强这些评估结果的可靠性和普适性，我们仍迫切需要开展更多样本量充足、测量方法标准化的多中心研究，以优化风险预测模型。

NOTES

^*通讯作者。