1. 引言
阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)是影响全球5%~15%人口的公共健康问题之一[1]。OSA以睡眠期间反复发作部分或完全上呼吸道塌陷为特征，导致鼻气流持续减少或暂停至少10秒，并伴随着大脑皮层兴奋性或血氧饱和度下降。间歇性缺氧、睡眠结构破坏、交感神经激活等是其重要的病理生理改变[2]。
动脉粥样硬化是一种累及中型动脉和大型动脉的炎症性疾病，以动脉壁纤维脂质斑块形成为特征。动脉粥样硬化所致的脑卒中、缺血性心脏病，是全球第一大死亡原因，严重威胁了人类健康[3]。颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)是动脉粥样硬化的早期标志之一，可预测未来的心血管事件[4]。近年来，多项研究证实，OSA是CIMT的独立危险因素，OSA患者的CIMT显著增加[5] [6]。
持续气道正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)是公认的治疗OSA的一线手段，但CPAP治疗是否可以延缓或逆转OSA患者早期动脉粥样硬化标志CIMT目前尚无定论。基于此，本文就CPAP治疗对OSA患者CIMT的影响作一meta分析。
2. 资料与方法
2.1. 检索策略
计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献、PubMed、The Cochrance Library、EMbase数据库，Web of Science。中文检索词包括“睡眠呼吸暂停”“动脉粥样硬化”“气道正压通气”等，英文检索词包括“Apneas, Obstructive Sleep”“Atherosclerosis”“Continuous Positive Airway Pressure”采取主题词联合自由词检索，检索时间为各数据库建库至2024年8月，并追溯纳入文献的参考文献。分别由两名研究人员对符合标准的研究进行确认。
2.2. 纳入标准
纳入标准：1) 研究对象为使用多导睡眠图(polysomnography, PSG)诊断为OSA的成年人(年龄 ≥ 18岁)；2) 干预措施为仅进行了CPAP治疗；3) 包含主要结局指标，使用超声测量颈动脉内膜厚度，且有完整的CPAP治疗前后CIMT数据。
2.3. 排除标准
1) 病例报告、摘要、信件、会议文献、指南、动物研究、基础研究及综述等；2) 无法获取全文或数据资料缺失；3) 文献的质量不高；4) 重复的文献。
2.4. 文献筛选与资料提取
按照以上纳入及排除标准，由两名经过训练的研究者独立对文献进行筛选和提取，第3名研究员复核，如果存在意见分歧则通过讨论解决。提取信息包括第一作者、出版年份、研究国家、受试者数量、性别、纳入患者AHI标准、平均每日CPAP治疗时长、CPAP治疗疗程、研究类型、CPAP治疗前后的CIMT。
2.5. 统计学方法
使用RevMan5.3软件对患者CPAP治疗前后的各项数据进行分析。结局指标为CIMT。效应指标采用均数差(Mean Difference, MD)及95%可信区间(confidence interval, CI)，并且P < 0.05时认为差异性有统计学意义。异质性通过I2及P确定，若I2 < 50%，P > 0.1则认为无明显异质性，采用固定效应模型。若I2 > 50%，P < 0.1则认为存在异质性，采用随机效应模型进行。考虑到OSA的严重程度和治疗疗程对治疗的疗效可能存在影响，以是否为中重度OSA，以及治疗疗程是否大于3个月分别进行了亚组分析。
3. 结果
初次共检索到392篇文献。经过纳入与排除标准筛选，首先排除掉相同文献186篇，然后阅读题目与摘要得到15篇文献。最后通过阅读全文，一共有8篇符合要求的文献被纳入进Meta分析(如图1所示)。
Figure 1. Flowchart of literature screening
图1. 文献筛选流程图
3.1. 纳入文献基本特征
共纳入8项研究，共269例病例，其中1项为随机临床试验(RCT) [7]，其余研究为观察性研究[8]-[14]。一项研究[8]分别报告了治疗6个月和治疗12个月的结果，仅提取治疗12个月后随访的数据。一项研究[9]数据报告类型为中位数、四分位数，通过童铁军[15]等人提供的计算方法估算该研究的中位数及标准差。8项纳入研究的特征汇总于表1。
Table 1. Characteristics of included studies
表1. 纳入研究的基本特征
第一作者 |
国家 |
样本量 |
性别 男/女 |
纳入
AHI标准 |
平均每日
CPAP治疗时长 |
CPAP
治疗疗程 |
研究类型 |
Jin 2017 [10] |
中国 |
100 |
82/18 |
≥5/h |
6~10 h |
3 m |
Observational study |
蔡2016 [12] |
中国 |
40 |
未报告 |
≥20/h |
6~8 h |
3 m |
Observational study |
Amin 2016 [11] |
科威特 |
20 |
15/5 |
≥5/h |
未报告 |
6 m |
Observational study |
Kostopoulos 2016 [9] |
希腊 |
25 |
未报告 |
≥15/h |
>4 h |
3 m |
Observational study |
陈2015 [13] |
中国 |
24 |
未报告 |
≥15/h |
5~8 h |
3 m |
Observational study |
Hui 2012 [8] |
中国 |
28 |
25/3 |
≥5/h |
4.7 ± 2.1 h |
12 m |
Observational study |
Li 2009 [14] |
中国 |
20 |
20/0 |
≥15/h |
6~8 h |
3 m |
Observational study |
Drager 2007 [7] |
巴西 |
12 |
12/0 |
≥30/h |
6 ± 0.6 h |
4 m |
RCT |
CPAP：持续气道正压通气；Observational study：观察性研究；RCT：随机对照试验。
3.2. Meta分析
所有的研究均提供了治疗前后完整的CIMT值，异质性检验的结果提示各项研究间有较大异质性(P = 0.05, I2 = 50%)，使用随机效应模型。CPAP治疗前后的CIMT差异有统计学意义(MD = 0.08, 95% CI [0.04, 0.13], P < 0.05) (图2)，表明经过CPAP治疗后的CIMT显著降低。
Figure 2. CIMT before and after CPAP treatment
图2. CPAP治疗前后CIMT
以纳入研究对象是否为中重度OSA进行了亚组分析，所有的研究均提供了纳入研究受试者的AHI标准，结果提示，中重度OSA组差异具有统计学意义(MD = 0.06, 95% CI [0.01, 0.12], P < 0.05)，OSA组差异具有统计学意义(MD = 0.11, 95% CI [0.03, 0.20], P < 0.05) (图3)。
Figure 3. Subgroup analysis according to AHI
图3. 以AHI为分组标准的亚组分析
以治疗疗程是否大于3个月为分组标准，进行了亚组分析，结果表明，治疗疗程在3个月以内的亚组(MD = 0.08, 95% CI [0.01, 0.16], P < 0.05)差异具有统计学意见，治疗疗程在3个月以上的亚组(MD = 0.07, 95% CI [0.03, 0.12], P < 0.05)差异仍具有统计学意义(图4)。
Figure 4. Subgroup analysis according to course of treatment
图4. 以治疗疗程为分组标准的亚组分析
3.3. 敏感性分析
本篇meta分析结局指标异质性较大，分别采用随机效应模型和固定效应模型进行分析，研究结果一致。分别依次剔除单个研究，随后对剩余纳入的研究进行统计分析，发现剔除前后合并研究的分析结果没有显著差异，提示本次Meta分析的结果较为稳定和可靠。
3.4. 发表偏倚
对本项研究绘制了漏斗图，进行发表偏倚的检验，如图所示，散点分布不完全对称，提示研究存在一定程度的发表性偏倚(图5)，这可能与样本量较小，纳入研究较少有关。
Figure 5. Funnel plot of publication bias
图5. 发表偏倚漏斗图
4. 讨论
本研究是关于CPAP治疗对OSA患者CIMT影响的一项meta分析，结果表明，CPAP治疗能有效降低OSA患者CIMT，并且不受OSA的严重程度和CPAP治疗疗程等因素影响。提示CPAP治疗可能可以延缓OSA患者动脉粥样硬化进程。目前关于CPAP治疗对OSA患者CIMT影响的meta分析研究较少，既往Chen等人[16]在进一步的亚组分析中提出更严重的OSA患者和治疗持续时间6个月的患者，CPAP治疗后CIMT显著降低，这与本研究结论类似。Chen等人纳入了167例患者，且仅纳入英文文献，相比之下本研究的优势是样本量更大，且纳入了国内外所有的研究，研究结果更具推广性。
近年来，越来越多的研究关注OSA与动脉粥样硬化之间的关系，既往研究已经证实OSA是动脉粥样硬化的独立危险因素，通常与其他造成动脉粥样硬化的危险因素共存[17]。OSA可以通过间歇性缺氧、交感神经过度激活、氧化应激、内皮功能障碍、脂质过氧化和炎症反应参与动脉粥样硬化的发生、发展[2]。超声测量的CIMT是评估动脉粥样硬化的早期标志，具有无创、方便及可重复的特点，被广泛应用于临床[18]。CIMT增加与心血管事件密切相关，并且对CIMT进展的干预可以降低心血管风险[4] [19]。大量研究表明，OSA与CIMT增加密切相关[5] [20]。CPAP治疗可以通过抑制动脉粥样硬化形成的炎症途径、交感神经激活途径等改善患者动脉粥样硬化，进而减少心血管事件发生[21] [22]。这为本研究发现CPAP治疗可以有效降低OSA患者CIMT奠定了一定的理论基础。
众所周知，高血压是明确的动脉粥样硬化独立危险因素，高血压促进了动脉粥样硬化的形成。他汀类药物是目前广泛应用于临床的降脂药物，能有效稳定及部分逆转动脉粥样硬化斑块。Hui [8]、Li [14]、Amin [11]等人的研究中未能排除难以控制的高血压患者，而Jin [10]、蔡[12]、Kostopoulos [9]、陈[13]、Li [14]等人未能排除使用他汀药物治疗的患者。这些都有可能是该研究异质性较大的原因。Chen [16]等人认为治疗持续时间和OSA的严重程度可能是影响CPAP治疗效果的重要因素，因此本研究分别依据治疗疗程及OSA严重程度进行了亚组分析，结果均提示有差异，这表明本研究结果是可靠且稳定的。
本研究存在的不足之处：1) 本研究存在较大的异质性，并且未能明确异质性来源；2) 本研究存在一定程度的发表偏倚，这可能与所纳入的原始研究数量少，样本量小有关；3) 纳入的研究多为单中心观察性研究，缺乏高质量的大型RCT研究。
综上，CPAP治疗能有效降低OSA患者CIMT，这可能为动脉粥样硬化的治疗提供了新的靶点和方向。但由于纳入研究较少，且大多为观察性研究，结果的解读仍需谨慎，未来需更多的高质量RCT研究以增加证据强度。
基金项目
重庆市卫生健康委医学科研项目(项目编号：2023WSJK113)