慢乙肝抗病毒治疗现状及实现慢乙肝临床治愈的治疗策略

Current Status of Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis B and Therapeutic Strategies for Achieving Clinical Cure of Chronic Hepatitis B

摘要: 慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB，慢乙肝)是全球性的健康问题。抗病毒治疗是目前主要的治疗手段，能明显改善肝脏的炎症和纤维化情况，进而缓解、阻止甚至逆转疾病向肝硬化、肝衰竭或肝癌的进展。目前，抗病毒治疗主要分为两大类：口服抗病毒药物、干扰素。尽管口服抗病毒药物能有效抑制乙型肝炎病毒DNA (Hepatitis B Virus DNA, HBV DNA)，但难以清除乙型肝炎表面抗原(HBsAg)实现临床治愈。长效干扰素作为免疫调节剂，具有打破免疫耐受、促进HBsAg清除的潜力，但应用受到了一定的限制。实现CHB临床治愈仍面临诸多挑战。本综述旨在阐述当前CHB抗病毒治疗的现状，重点讨论了实现临床治愈的多种治疗策略，并对未来的研究方向进行展望，以期提高CHB的临床治愈率。

Abstract: Chronic hepatitis B (CHB) represents a significant global health challenge. Antiviral therapy remains the primary treatment modality, effectively reducing liver inflammation and fibrosis, and consequently slowing, halting, or even reversing disease progression to liver cirrhosis, liver failure, or hepatocellular carcinoma. Currently, antiviral therapies are primarily categorized into two groups: oral nucleoside analogs and interferon-based treatments. While oral nucleoside analogs efficiently suppress hepatitis B virus DNA (HBV DNA), they struggle to clear hepatitis B surface antigen (HBsAg), which is essential for achieving a clinical cure. Long-acting interferon, acting as an immunomodulator, holds promise in breaking immune tolerance and promoting HBsAg clearance; however, its use is limited. Achieving a clinical cure for CHB remains fraught with challenges. This review summarizes the current landscape of antiviral therapy for CHB, critically evaluates various strategies aimed at achieving clinical cure, and explores potential future research directions to enhance the clinical cure rate of CHB.

1. 引言

乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染至今仍是一个严峻的全球公共卫生议题。世界卫生组织(WHO)报告显示，2019年全球人群中HBsAg的流行率估计为3.8%。中国人群感染率约为5%~6% [1] [2]，每年新发HBV感染者约150万。全球范围内，慢性感染者约有2.96亿人，每年有82万人因HBV感染导致的肝功能衰竭、肝硬化或肝细胞癌等疾病而死亡[3]。目前，抗病毒治疗仍是治疗CHB的主要手段，及时有效的抗病毒治疗能明显改善肝脏的炎症和纤维化情况，进而缓解、阻止甚至逆转疾病向肝硬化、肝衰竭或肝癌的进展[4]。一致认为，HBsAg消失，伴或不伴血清转化，是CHB抗病毒治疗的理想目标，即临床治愈[5]。然而，实现HBsAg清除、HBV DNA转阴，阻止疾病进展，仍是临床治疗中的一个难点。本文将阐述CHB抗病毒治疗现状，探讨实现CHB临床治愈的不同治疗策略，并对未来的研究方向进行展望。

2. 慢乙肝抗病毒治疗现状

CHB的抗病毒治疗近年来取得了显著进展，但彻底根除HBV感染，实现临床治愈仍面临挑战。抗病毒治疗主要有两大类：口服抗病毒药物、干扰素。

2.1. 口服抗病毒药物

2.1.1. 核苷(酸)类似物(Nucleoside Analogues, NAs)

目前，核苷(酸)类似物(NAs)依然是治疗CHB的首选口服抗病毒药物，能直接抑制HBV聚合酶的反转录酶活性，并减少病毒核衣壳向受感染细胞核的循环，以此达到降低病毒共价闭合环状DNA (Covalently closed circular DNA, cccDNA)水平的效果。此外，长期使用有助于持久地阻断病毒的转录过程，保护患者的肝功能[6]。尽管NAs在抗病毒治疗中具有重要作用，但其应用也存在一些局限性。首先，长期使用可能会导致一定的耐药性，从而促使病毒基因发生变异或缺失[7]。多数患者需要长期接受NAs治疗，且停药后病毒学复发率高，停药后的复发率为30%~50%，对长期HBsAg清除率无显著优势[8]，这无疑增加了患者的经济负担。其次，单独使用此类药物难以影响HBV cccDNA的活性[9]，因此，无法实现真正意义上的临床治愈。此外，NAs抗病毒治疗通常需要较长的疗程，这可能导致患者依从性下降，且停药后极易复发，难以达到停药标准[10]。最后，仅通过NAs治疗很难实现HBsAg清除，多数CHB患者在接受NAs治疗后，HBV DNA阴性率通常 > 90%，但血清中的HBsAg水平只能维持在较低的水平，通常 < 5%/年。

2.1.2. 新型慢乙肝抗病毒药物

近年来，CHB治疗领域涌现出一系列新型抗病毒药物，主要集中在以下靶点：第一，cccDNA抑制剂，直接靶向HBV cccDNA，旨在清除或沉默病毒储存库，代表药物包括cccDNA降解剂、表观遗传修饰剂等。第二，衣壳组装调节剂(Capsid assembly modulator, CAMs)，干扰HBV衣壳组装，阻断病毒复制，提高乙肝e抗原(HBeAg)血清转换率。第三，HBV进入抑制剂，阻断HBV与肝细胞结合。第四，RNA干扰(RNAi)疗法，通过沉默HBV mRNA，抑制病毒蛋白表达，展现出较强的HBsAg降低效果。第五，治疗性疫苗，旨在激活特异性免疫应答，清除HBV感染细胞，与NAs联合治疗的策略备受关注。比如近年美国生物技术公司Arrowhead发布的慢乙肝候选药物ARC-520，是一款基因RNA干扰(RNAi)技术设计的药物，通过作用于mRNA靶点，干扰HBV反转录过程，导致病毒无法增殖，然后再利用人体免疫系统实现HBsAg清除，从而获得CHB的临床治愈[11]-[13]。

然而，许多此类药物仍处于临床试验阶段，尚未正式上市推广，因此，其治疗的安全性和实用性还有待进一步明确。未来CHB治疗将朝着功能性治愈的方向发展，新型药物的研发将更加注重多靶点联合针对HBV生命周期的多个环节进行联合干预，从而提高抗病毒效果；注重联合免疫调节剂，增强机体自身免疫应答，实现持久控制；注重个体化治疗，基于患者基因型、免疫状态等，制定个性化的治疗方案；更重要的是安全性与可及性，开发更安全、更方便的新型药物，提高患者依从性，提高CHB临床治愈率。

2.2. 干扰素(Interferon, IFN)

干扰素也是抗病毒治疗的常用药物，能够增强免疫系统活性，在HBV复制周期的不同环节发挥直接的抗病毒作用[14]。此外，干扰素可以抑制HBV的转录，并减少诸如HBsAg等病毒蛋白的表达[15]，从而达到HBsAg清除以及HBV DNA的转阴。与NAs相比，干扰素治疗能带来更持久的治疗效果[16]。然而，普通干扰素在体内容易被蛋白酶降解，且半衰期短，其血药浓度无法长时间维持在较高的水平。因此，普通干扰素在治疗CHB方面并非十分理想[17]，在临床治疗中逐渐被长效干扰素代替。

聚乙二醇干扰素(Polyethylene glycol interferon, PEG-IFN)是将聚乙二醇(PEG)与IFN-α结合而形成的。通过聚乙二醇的修饰，长效干扰素的半衰期得到显著延长，从而使患者依从性更好。与普通干扰素和NAs相比，长效干扰素除了有抗病毒效果，还能实现HBsAg清除以及HBV DNA的转阴，并且具有疗程有限、不易产生耐药、打破免疫耐受、促进免疫重建，减少肝脏疾病发展为肝硬化和肝癌等优点[18]。同时，长效干扰素给药方便，延长了干扰素的半衰期，使其保持有效的血药浓度[13]，达到更好的抗病毒效果。

长效干扰素在提高HBsAg清除率、HBV DNA阴转率以及改善肝脏炎症和纤维化方面效果显著，且不良反应相对较少。Dogan等人[19]的研究表明长效干扰素能显著改善CHB患者肝功能，一项关于比较PEG-IFN与IFN-α治疗CHB疗效的研究显示，应用PEG-IFN治疗CHB，HBV DNA阴性率通常在40%~60%，HBsAg清除率优于IFN-α，但仍有差异，范围例如5%~15%/年，PEG-IFN治疗CHB的持续病毒学应答率比IFN-α高出两倍[20]。但PEG-IFN存在用药禁忌证较多、难以预测治疗疗效及治疗费用相对较高等问题，因此，在CHB的应用受到了一定的限制，不如NAs广泛。但对于符合条件的患者，尤其是追求HBsAg清除的患者，PEG-IFN仍然是一种重要的治疗选择。

3. 实现临床治愈的治疗策略

3.1. 选择优势人群

临床治愈标志着CHB的持久免疫学控制，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。为尽可能追求早期临床治愈，选择适合的优势人群非常重要。

第一，基线HBsAg < 1500 IU/ml、HBeAg阴性的患者[21]；第二，乙型肝炎发作、谷丙转氨酶(ALT)水平明显升高的患者，通过NAs与干扰素的联合治疗，往往能取得较高的治愈率；第三，非活动期HBeAg阴性的乙型肝炎患者，HBsAg小于1000 IU/mL，HBV DNA小于2000 IU/mL，ALT持续正常(小于40 U/L)能取得较高的治愈率；第四，HBV DNA高载量、HBsAg和HBeAg水平也相对较高的CHB患者，如果这类患者的肝组织病理检查提示肝组织内有明显炎症，对于这类患者，我们可以通过NAs与干扰素联合治疗，帮助他们获得临床治愈；第五，儿童CHB患者，尤其是年龄小于7岁的儿童，发病年龄越早，其临床治愈率越高；第六，产后肝炎发作且曾经接受NAs治疗的孕妇，产后可能是追求临床治愈的好时机；第七，已经获得CHB临床治愈的人群，停药后复阳再治疗者。

临床实践及相关研究证明，以NAs和PEG-IFN的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案例和经验。

3.2. 延长长效干扰素疗程

长效干扰素(如聚乙二醇干扰素α-2a，PEG-IFN-α-2a)已广泛应用于CHB的治疗。目前的标准治疗时长为48周，而长效干扰素的疗效与治疗时间的长度密切相关，延长长效干扰素治疗疗程有助于提高临床治愈。相关研究显示，关于延长PEG-IFN-α-2a治疗疗程与采用标准持续时间治疗CHB的疗效和安全性相比，延长超过48周的治疗可以明显改善临床治愈率。而且，治疗超过48周的HBV DNA抑制率，也优于标准治疗。因此，将PEG-IFN-α-2a治疗延长至超过48周是一种很有前景的策略，能够使CHB患者在停止治疗后实现更高的HBV DNA持续抑制率及HBsAg清除率[22]。Boglione Lucio等[23]的研究表明，延长长效干扰素疗程是提高持续应答(SR)和HBsAg清除率的一种有效方法。

越来越多的临床研究也证实，HBsAg的清除率会随着疗程的延长而逐渐增加，延长PEG-IFN-α-2a的疗程更有利于提高临床治愈率。值得注意的是，如果在有限的疗程内(例如48周甚至24周)就能够实现临床治愈，那么就没有必要盲目地延长疗程[24]。

3.3. 核苷类似物(NAs)序贯联合长效干扰素(PEG-IFN)

近年来，NAs与PEG-IFN的序贯治疗方案也逐渐受到重视。毛惠国[25]、范红顺[26]、李勇[27]等均证实，在ALT复常率、HBV-DNA阴转率以及HBsAg清除率等方面，序贯治疗优于NAs的单药治疗方案。

NAs具有明确的抗病毒作用，其中恩替卡韦(Entecavir, ETV)是临床上最常见的核苷类抗病毒药物，然而单药治疗存在较大的不良反应，患者依从性较差，并且HBsAg血清清除率也难以满足患者的停药要求。将NAs与PEG-IFN联合使用，能够强效抑制病毒复制，并提高HBsAg的血清清除率，实现HBsAg清除后，可以应用NAs单药维持治疗，直至达到停药的标准[28]。相关研究发现在NAs经治、HBsAg < 1500 IU/ml的HBeAg阴性的优势人群中使用Peg-IFN治疗48周后，HBsAg清除率可达到30%以上[29]，针对HBeAg阳性患者，联合贯序治疗方案HBsAg清除率可达10%~15%，显著高于单用Nas (3%~5%)或者IFN (5%~8%)，联合治疗停药后1年持续应答率约30%~40%，高于NAs单药。Peg-IFN联合NAs的治疗策略增加了HBsAg清除的可能，与单药治疗相比，联合使用PEG-IFN的方案在HBsAg清除率方面具有一定的优势[30]。

有相关研究结果显示，PEG-IFN贯序联合NAs治疗CHB是安全有效的，能够降低病毒载量，提升患者的免疫力，并抑制炎症因子的水平[31]。Broquetas T [32]的研究采用了ETV联合PEG-IFN治疗CHB患者，取得了较好的疗效，HBsAg的清除率得到了显著提高，患者ALT的复常率也明显升高。分析其原因，可能是因为干扰素与受体结合后可以诱导大量抗病毒蛋白的产生，而ETV具有强效的抗病毒作用，ETV可以竞争性地抑制HBV聚合酶从而抑制HBV DNA的复制。此外，PEG-IFN与ETV作用靶点不同，因此不会出现竞争性抑制[33]。PEG-IFN则可以发挥免疫调节和抗病毒的双重作用，从而提高HBsAg的血清清除率以及HBV DNA转阴率。因此，PEG-IFN联合ETV方案可以作为高病毒载量CHB患者的一种首选治疗方法[34]。

ETV联合PEG-IFN治疗慢乙肝的疗效是确切的，可以显著改善患者的肝功能，减轻肝纤维化，安全性较高。但是，由于联合治疗的成本高，且面临药物副作用的叠加，需严格筛选患者，如年龄、低病毒载量、高ALT水平等，因此，两种药物联合使用对CHB各项指标的具体影响还需要进一步的研究[35]。

3.4. 长效干扰素分阶段间歇性治疗(脉冲式治疗)

分阶段治疗就是采用“治疗–间歇停止–再治疗”的策略。在干扰素治疗期间，患者可以暂停治疗一段时间，不仅能恢复机体对干扰素的敏感性，还能减少不良反应的影响，从而在后续治疗中获得更好的治疗效果。

每个间歇期的持续时间应根据具体情况确定，通常为6个月。需要强调的是，在干扰素停药期间，患者仍需继续服用NAs，以控制HBV DNA水平，从而更好地促进特异性免疫重建。这种分阶段的间歇性方法在临床实践中也被称为“间歇疗法”或“脉冲疗法”。但严格来说，两者存在区别：脉冲疗法指每个阶段治疗具有固定的间歇时间，而间歇疗法根据患者具体情况确定治疗时间和间歇时间。脉冲疗法在临床实践中应用更为广泛，但脉冲式治疗的疗效和安全性仍需更多临床研究验证。在临床实践中，采用间歇性或脉冲式治疗均应在医生指导下进行，并需根据具体情况制定方案[24]。

3.5. 联合免疫调节剂

HBV的感染是集病毒、肝细胞和宿主免疫系统三者之间相互作用的过程。在HBV慢性感染过程中，CD8+ T细胞易凋亡，细胞因子分泌功能和增殖能力明显降低，并且T细胞表面高水平表达抑制性受体，CD8+ T细胞功能耗竭，人体免疫功能受损，导致HBV在体内持续复制，现有抗病毒药物尚不能充分有效地实现HBV的免疫控制。临床上用于治疗CHB的免疫调节剂有胸腺肽、白细胞介素制剂等，可以通过免疫调节作用来增加抗病毒药物的疗效。胸腺肽(如胸腺肽α-1，Tα-1)是从牛胸腺发现并提纯的有非特异性免疫调节活性和抗病毒效应的小分子多肽，Tα-1的主要优势是有治疗终点、安全性良好。有研究表明，在干扰素基础上联合Tα-1可显著增加CHB患者体内Th1细胞因子产生，并抑制干扰素诱导的Th2细胞因子产生[36]。在抗病毒治疗的基础上联合Tα-1可以增强CHB的抗病毒疗效，而且有一定的累积效应，从而间接提高CHB临床治愈率。

3.6. 注射乙型肝炎疫苗

乙型肝炎疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗，针对HBV病毒感染的消除，其中CHB治疗性疫苗具有重要地位。预防性疫苗免疫对象是针对健康人群天然或重组HBsAg，HBsAg是常规HBV疫苗中最活跃的成分。预防性疫苗已经在包括我国在内的大多数国家进行临床应用，且预防效果显著[37]。治疗性疫苗是发现和设计HBV特有抗原并通过生物技术增强其免疫原性有效刺激乙肝携带者或慢性乙肝患者免疫系统打破免疫耐受，杀伤病毒感染的肝细胞，特异性地抑制和清除病毒，从而达到治疗的目的。乙肝治疗性疫苗主要包括以下类型：蛋白质/多肽疫苗、DNA疫苗、病毒载体疫苗、细胞疫苗。

鉴于目前现有的干扰素和NAs抗病毒治疗效果有限，治疗性疫苗的研发为CHB治疗提供了新思路，在激活HBV特异性免疫方面显示潜力，但单一疗法效果有限，联合抗病毒药物或免疫调节剂可能更有效，但并不能帮助CHB患者完全清除体内的乙肝病毒[38]，治疗性疫苗能诱导针对HBV的免疫反应，但对HBV DNA的抑制和病毒血清学改变等并不稳定，至今大多仍处于临床试验中。

4. 临床治愈的意义

4.1. 医学意义

实现CHB临床治愈可显著降低相关并发症发生的风险。抗病毒治疗达到临床治愈的患者可将5年肝癌的发生率降至最低，未抗病毒治疗、抗病毒治疗和达到功能治愈5年肝癌发生率有很大差别[39]。使用长效干扰素治疗CHB，使HBV实现长期免疫控制，甚至使部分病人实现彻底清除，从2019年慢乙肝防治指南[40]中就提出：选取PEG-IFN抗病毒治疗是最佳选择，是在进行有限疗程的治疗后，获得停药后仍然存在持久性应答的唯一途径。故PEG-IFN可作为抗病毒治疗的一线药物被广泛应用于CHB患者的治疗当中[41]。

4.2. 公共卫生与防控意义

我国乙型肝炎患者数量大，是全球HBV感染率最高的国家。世界卫生大会发表“2016~2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略”，目标是到2030年全球病毒性肝炎新发感染人数减少90%，病毒性肝炎死亡人数减少65% [42]。而根据最新数据显示，2017年中国新发乙肝患者仍达100万例，死亡率约0.0308/100,000。庞大的乙肝患者数量、偏低的治疗率、有限的治疗手段和部分地区不合理的治疗方案使得中国乙肝的防治仍然面临诸多挑战。因此，优化CHB抗病毒策略提高临床治愈率的意义尤为重大。

4.3. 患者个体意义

随着医学模式的转变，心理因素在疾病发展中的作用正逐渐被人们重视，CHB患者明显存在焦虑抑郁等不良情绪[43]。有效的抗病毒治疗可减轻CHB患者的经济困扰、社会困扰和发展为晚期肝病困扰。若不提高临床治愈率，社会经济负担将愈发严重，相关并发症的累积发病数和死亡病例将不断增加，治疗成本上升[44]。故实现临床治愈不仅可以提高患者的生活质量，节约医疗卫生资源[45]，而且可以减轻患者的经济负担、心理负担，在疾病管理、提高患者治疗依从性等各方面都起到重要作用[46]。

5. 总结与展望

本文综述了慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗的现状，并探讨了旨在实现临床治愈的治疗策略。NAs作为一线治疗药物，能有效抑制病毒复制，但难以清除HBsAg。PEG-IFN具有免疫调节作用，有望打破免疫耐受，但其应用受到不良反应和疗效预测性的限制。

总而言之，CHB的抗病毒治疗历经多年发展，已取得了长足进步。当前，临床治愈仍是CHB治疗的理想目标，然而，实现这一目标面临诸多挑战：如何有效清除或沉默cccDNA、如何提高免疫应答、如何克服耐药性、如何降低不良反应等。未来，CHB治疗将呈现以下发展趋势：研发靶向cccDNA、病毒进入、衣壳组装等环节的新型抗病毒药物，从根本上解决HBV持续感染问题；探索NAs与PEG-IFN、新型药物与现有药物等的联合治疗方案，提高HBsAg清除率和持久病毒学应答率；基于患者的基因型、免疫状态、疾病进展程度等，制定个体化的治疗方案，提高疗效和安全性；寻找预测治疗反应的生物标志物，优化治疗决策，减少无效治疗；强调长期随访和监测，及时发现和处理复发、耐药等问题。我坚信，在未来几年内，随着更多创新药物的问世和联合治疗策略的优化以及个体化治疗的逐步推广，有信心在实现慢性乙型肝炎临床治愈的道路上取得更大的突破，改善患者的长期预后，为广大慢性乙型肝炎患者带来新的希望。

NOTES

^*通讯作者。