柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠的研究进展

Research Progress of Bupleurum Plus Dragon Bone and Oyster Shell Decoction in Treating Insomnia

摘要: 失眠作为临床常见的睡眠障碍性疾病，传统药物疗法虽广泛应用却可能引发药物依赖和不良反应等问题。柴胡加龙骨牡蛎汤源自《伤寒杂病论》，以疏肝解郁为核心治法，配合调和气血、镇惊安神的协同作用，在改善患者入睡困难、睡眠维持障碍等症状方面发挥疗效。该方通过多成分、多靶点、多通路等调节机制，在确保治疗安全性的同时，为失眠患者提供了中医药特色治疗方案。

Abstract: Insomnia, as a clinically common sleep disorder, is widely treated with traditional pharmacological therapies, yet these approaches may potentially lead to drug dependence and adverse reactions. Originating from Treatise on Cold Damage and Miscellaneous Diseases, Bupleurum, Dragon Bone, and Oyster Shell Decoction adopts a core therapeutic principle of soothing liver stagnation and dispersing depression. Combined with its synergistic effects of regulating qi and blood, calming the mind, and tranquilizing the spirit, this formula demonstrates efficacy in alleviating symptoms such as difficulty falling asleep and sleep maintenance disturbances. Through multi-component, multi-target, and multi-pathway regulatory mechanisms, it ensures therapeutic safety while providing insomnia patients with a distinctive Traditional Chinese Medicine treatment approach.

1. 引言

失眠(insomnia)是一种临床高发的睡眠障碍，其特征为患者对夜间睡眠时长和/或质量存在持续性不满，这种主观感知可导致日间认知功能下降、体力活动受限，影响日常生活[1]。经一项系统评估中国成年居民睡眠障碍流行病学特征的整合性研究揭示[2]，我国失眠人群的总患病率为15.0%。失眠不仅是心血管疾病、代谢性疾病和心理疾病等的危险因素，还会显著增加癌症风险[3]-[6]。依据我国指南[7]和美国睡眠医学会(AASM)推荐：药物治疗首选短中效苯二氮䓬受体激动剂或褪黑素受体激动剂，其次为具有镇静作用的抗抑郁剂以及抗组胺药等。药物治疗存在一定程度上的药物依赖、反弹性失眠、记忆力下降等副作用[8]。因此，失眠的防治领域依然存在诸多亟待解决的问题。

失眠根据发病特点及临床特征，归属中医学“不寐”范畴，病机总属阴阳失交，阳不入阴。多因情志失调、饮食不节、劳逸失度等，导致心肝火旺、阴虚火扰、痰热内蕴、心脾两虚或胃气失和，阳盛阴衰、阳不入阴而夜不得寐。柴胡加龙骨牡蛎汤出自张仲景《伤寒杂病论》第107条：“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之。”方由小柴胡汤去甘草，加龙骨、牡蛎、桂枝、茯苓、大黄、铅丹而成，具有和解少阳，通阳泄热，重镇安神之效，是经典的少阳病方、情志病方及和解安神方。以下围绕柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠的研究概况进行综述。

2. 临床研究

2.1. 柴胡加龙骨牡蛎汤治疗原发性失眠

任永霞[9]应用舒乐安定联合柴胡加龙骨牡蛎汤加味治疗失眠患者，30天后，观察组SPIEGEL睡眠量表评分降低，愈显率(治愈 + 显效)显著高于对照组(80.0%比30.0%)。王玲姝等[10]对比柴胡加龙骨牡蛎汤和甜梦胶囊治疗原发性失眠患者，4周后，观察组PSQI总分、HAMA评分显著降低，总有效率更高(80.00%比66.67%)。王嘉麟等[11]对比柴胡加龙骨牡蛎汤加减方和哌唑坦治疗失眠患者，2周后，观察组PSQI总分及中医证候总分降低，总有效率高于对照组(90.20%比81.63%)。辛海等[12]对比柴胡加龙骨牡蛎汤和艾司唑仑治疗失眠患者，2周后，观察组患者睡眠时间延长、临床症状改善，PSQI总分显著下降，且在睡眠质量、睡眠障碍及日间功能障碍评分改善方面更佳，总有效率更高(88.15%比59.40%)。芮铁群[13]对比柴胡加龙骨牡蛎汤加减方和谷维素片治疗失眠患者，2周后，观察组PSQI总分、中医证候积分总分及“入睡困难”“多梦易醒”等症状改善，总有效率显著高于对照组(78.13%比38.23%)。洪飞等[14]应用阿普唑仑联合柴胡龙骨牡蛎汤治疗失眠患者，4周后，治疗组PSQI总分及中医症状积分显著降低，同时血清炎症因子IL-6、TNF-α水平降低，血清5-HT、GABA水平升高，DA水平降低，观察组睡眠效率值(IUSEV)更高(93.8%比87.5%)。孙涛等[15]应用艾司唑仑联合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠患者，2周后，观察组睡眠时间延长，PSQI评分及生活质量评分改善显著，总有效率更高(97.50%比77.50%)。

2.2. 柴胡加龙骨牡蛎汤治疗焦虑、抑郁相关失眠

陈丽等[16]在帕罗西汀基础上联合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗焦虑性失眠患者，6周后，观察组PSQI评分、HAMA评分显著降低，总有效率高于对照组(82.5%比75.0%)。岳慈等[17]在劳拉西泮基础上联合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗焦虑性失眠症患者，30天后，观察组PSQI评分、HAMA评分显著降低，总有效率高于对照组(90.2%比70.7%)。李艳等[18]在舍曲林基础上联合柴胡龙骨牡蛎汤治疗躯体性焦虑症出现失眠症状患者，4周后，观察组PSQI评分、SAS评分及中医症状积分显著降低，总有效率更高(93.6%比67.4%)。焦秀清等[19]在右佐匹克隆片联合盐酸曲唑酮片基础上加用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠伴抑郁焦虑患者，4周后，两组在睡眠质量指数量表、失眠严重程度量表及抑郁焦虑相关评分均呈现明显下降趋势且观察组总有效率更高(91.43%比77.78%)。

2.3. 柴胡加龙骨牡蛎汤治疗围绝经期、更年期失眠

李英等[20]应用柴胡加龙骨牡蛎汤联合外治法和艾司唑仑治疗围绝经期失眠患者，21天后，观察组PSQI总分、SDS评分、SAS评分及中医症状积分显著降低，血清5-HT、DA水平升高，睡眠状况改善更佳。王静芳等[21]应用艾司唑仑联合柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗围绝经期失眠患者，8周后，观察组PSQI评分、Kuppennan评分、HAMD评分及HAMA评分均呈现显著改善，该组患者血清促黄体生成素和卵泡刺激素浓度明显降低，而雌二醇水平则得到有效提升，总有效率更高(93.7%比73.3%)。肖宏琴等[22]对比柴胡加龙骨牡蛎汤加减和右佐匹克隆联合盐酸帕罗西汀片治疗围绝经期失眠患者，4周后，两组睡眠质量与情绪状态均改善，治疗组PSQI总分、HAMA评分、HAMD评分、ESS评分、中医证候积分及GQOL-74评分改善幅度均优于对照组，总有效率更高(86.1%比73.2%)。沈晓英等[23]对比柴胡加龙骨牡蛎汤加减和艾司唑仑治疗更年期睡眠障碍患者，14天后，观察组PSQI评分显著降低且睡眠质量改善幅度及临床症状缓解效果均优于对照组，总有效率更高(91.67%比75.41%)。潘雪等[24]在艾司唑仑基础上联合柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗更年期失眠患者，6周后，观察组PSQI总分、中医证候积分显著降低，同时血清皮质醇、卵泡刺激素、P物质水平降低，总有效率更佳(90.77%比69.23%)。姜洮洮等[25]对比柴胡龙骨牡蛎汤联合认知行为疗法(CBT)和阿普唑仑治疗更年期失眠患者，2周后，观察组总有效率为96.67%，与阿普唑仑对照组93.33%相当，但观察组在PSQI评分和中医证候评分方面改善更佳。袁江芳等[26]对比加减柴胡加龙骨牡蛎汤和谷维素治疗更年期失眠患者，30天后，观察组PSQI评分显著降低，睡眠质量改善幅度及中医证候缓解效果更优，治疗总有效率更高(97.50%比70.00%)。

2.4. 柴胡加龙骨牡蛎汤治疗糖尿病相关失眠

刘婉文等[27]对比柴胡加龙骨牡蛎汤和艾司唑仑治疗消渴伴不寐患者，15天后，观察组在降低血糖水平、PSQI评分和中医证候积分方面均优于对照组，总有效率更高(92.86%比73.68%)。黄婷[28]应用在基础治疗的基础上加用柴胡加龙骨牡蛎汤干预消渴伴不寐患者，8周后，观察组中医证候总积分、PSQI评分及糖代谢指标(FPG、2hPG、HbA1c)显著降低，同时观察组胰岛功能改善(空腹胰岛素分泌增加，HOMA-IR显著下降)、神经递质水平提高(血清GABA、5-HT浓度显著升高)，观察组中医证候总有效率和临床总有效率显著优于对照组(93.5%比42.9%、90.3%比39.3%)。

2.5. 柴胡加龙骨牡蛎汤治疗卒中后失眠

付晓波[29]对比柴胡加龙骨牡蛎汤和艾司唑仑治疗脑卒中后失眠患者，3周后，观察组焦虑和抑郁评分、睡眠质量评分均低于对照组，睡眠质量改善幅度及临床症状缓解效果更佳。李雪等[30]对比柴胡加龙骨牡蛎汤和阿普唑仑治疗脑卒中后失眠患者，21天后，观察组PSQI总分、SAS评分及SDS评分改善优于对照组。丁艳怡[31]在右佐匹克隆片基础上加用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗缺血性脑卒中后失眠患者，4周后，观察组PSQI总分、中医证候总分及NIHSS评分改善更佳，临床总有效率及中医证候有效率显著高于对照组(93.33%比76.67%，90%比63.33%)。孙海洋等[32]在佐匹克隆片基础上加用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗缺血性脑卒中后失眠患者，21天后，治疗组PSQI总分、AIS评分及中医证候积分显著改善，治疗组睡眠质量及神经功能改善效果显著优于对照组。

综上，柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠的疗效在多组随机对照研究中显示显著优势。Meta分析提示，其单独或联合西药(如苯二氮䓬类)治疗原发性失眠时，观察组总有效率(80.0%~97.5%)显著高于对照组(30.0%~81.63%)，PSQI评分降幅更显著(均P < 0.05)。针对焦虑抑郁相关失眠，联合抗抑郁/焦虑药物可进一步提升有效率(82.5%~93.6% vs. 67.4%~77.78%)，HAMA/HAMD评分改善具有统计学差异。在围绝经期、糖尿病及卒中后失眠亚组中，观察组PSQI评分、中医证候积分及糖代谢/神经功能指标改善均优于对照组(P < 0.05)。

3. 药理研究

现代药理学研究证实，柴胡加龙骨牡蛎汤通过其多种活性成分、多个作用靶点及信号通路的协同机制，能够调节中枢神经递质平衡、减轻炎症反应、改善免疫功能并发挥神经保护效应等，从而实现对睡眠障碍的改善作用[33]。

3.1. 神经递质与受体调控

柴胡加龙骨牡蛎汤可缩短睡眠潜伏期、延长睡眠持续时间，并提高血清5-HT、NE水平及相关单胺类神经递质含量[34]。柴胡加龙骨牡蛎汤可作用于中缝核中5-羟色胺能神经元，增强神经元的兴奋性，促进5-HT的合成和释放[35]。此外，还可通过抑制MEK/ERK通路过度激活，降低脑内单胺氧化酶活性，减少5-HT降解，提升血清中５-HT及其代谢产物5-HIAA含量，恢复睡眠-觉醒周期[36] [37]。此外，通过调控5-HT水平可间接促进褪黑素的合成与释放，从而有效缓解睡眠障碍[38]。柴胡加龙骨牡蛎汤可通过多靶点作用机制，双向调节中枢及外周多巴胺平衡以降低循环多巴胺水平，并协同调控γ-GABA与GLU动态平衡，抑制突触间异常电信号传导，最终实现睡眠节律的正常化[39] [40]。

3.2. 抗炎与免疫调节

柴胡加龙骨牡蛎汤通过正向调控促炎性Th1型细胞因子表达与负向调节抗炎性Th2型细胞因子分泌的协同作用，实现Th1/Th2免疫轴稳态重构，为炎症相关性睡眠障碍提供免疫微环境调控策略[41]。NF-κB是调控炎症反应的关键核转录因子，柴胡加龙骨牡蛎汤通过抑制NF-κB的激活，直接减少下游炎症因子(IL-1β、TNF-α、IL-6)的产生及表达[42]。COX-2是炎症反应的关键酶，柴胡加龙骨牡蛎汤还可通过抑制COX-2/PGE2通路，减少促炎因子TNF-α的释放，减轻炎症反应[43]。

3.3. 抗氧化应激与神经保护

柴胡加龙骨牡蛎汤可降低H₂O₂损伤PC12细胞的乳酸脱氢酶(LDH)释放和丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性，并通过增强核因子E2相关因子2 (Nrf2)的核蛋白表达水平，激活Nrf2-Keap1抗氧化信号通路，从而上调抗氧化防御系统功能，抑制脂质过氧化反应和细胞膜损伤，保护神经元细胞[44]。柴胡加龙骨牡蛎汤可通过抑制NF-κB信号通路的激活，降低炎症因子的表达，从而减少海马区神经元凋亡，起到保护神经的作用，其作用机制与调控神经炎症和细胞凋亡相关[45]。柴胡有效成分柴胡皂苷可调控NF-κB和STAT3信号通路，抑制氧化应激，增强细胞抗氧化能力，在抗炎、抗肿瘤、保肝、抗氧化、抗抑郁及抗癫痫等方面应用广泛[46]。茯苓具有利尿、抗炎、保肝、镇静及免疫调节等药理作用，其有效成分茯苓多糖和三萜类成分可通过清除自由基、抑制脂质过氧化等机制有效减轻氧化应激损伤[47]。

3.4. 激素调节

柴胡加龙骨牡蛎汤可显著抑制下丘脑–垂体–肾上腺轴亢进，降低应激激素ACTH和皮质酮水平，缓解焦虑性失眠[48] [49]。该方活性组分可经ERβ/BDNF/TrkB/5-HT2A信号转导途径调控，实现下丘脑–垂体–卵巢轴功能与神经–免疫–内分泌系统的多维度调节，改善雌激素水平波动，增加子宫系数，从而恢复昼夜节律、延长睡眠时间、缓解围绝经期失眠及相关焦虑抑郁样行为[50] [51]。

4. 小结

现有研究表明，柴胡加龙骨牡蛎汤结合中药复方配伍及西药治疗失眠疗效显著，可有效缓解患者入睡困难及睡眠维持障碍等临床表现，调节中枢神经递质平衡，抑制炎症因子表达，增强抗氧化能力，安全性较高，临床值得推广。当前研究仍存在局限性，例如临床研究的范围有限，临床观察的样本量小，缺少大样本、多中心、双盲设计的随机对照试验(RCT)，可能导致错误风险增加，高估疗效，且置信区间宽泛，降低结果精确性；部分疗效指标(如睡眠深度、昼夜节律)难以客观量化，易引入系统性偏倚与随机误差，削弱研究内部效度；部分研究未考虑个体化治疗，忽视中医辨证论治原则及配伍规律，未系统阐明配伍药物相互作用机制，缺乏标准化用药方案，易导致疗效评价失真；实验研究虽从神经递质、炎症通路、氧化应激等多靶点探讨柴胡加龙骨牡蛎汤抗失眠机制，但关键作用靶点尚未明确，且多数结论基于动物模型，缺乏临床验证。未来研究需以“机制阐明–疗效验证–方案优化–安全可控”为主线，融合传统辨证思维与现代技术手段，构建从基础到临床、从个体到群体的证据链，开展多中心大样本RCT试验，并整合现代组学技术解析柴胡加龙骨牡蛎汤的药效物质基础及其作用机制，采用系统生物学方法构建药物多组分协同作用网络，重点探讨其对中枢神经系统特定区域的调控规律，推动柴胡加龙骨牡蛎汤成为中西医共同认可的失眠治疗方案。