子宫内膜癌血清标志物的研究进展

Research Progress on Serum Biomarkers of Endometrial Cancer

摘要: 子宫内膜癌(Endometrial cancer, EC)是发生于子宫内膜的上皮恶性肿瘤，又称子宫体癌，是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一。随着人口平均寿命的增加以及生活方式的改变，EC的发病率呈持续上升且呈年轻化趋势。因此，EC的早期筛查及治疗对改善患者预后和提高患者生存率具有重要价值。诊断EC的“金标准”为子宫内膜活体组织病理学检查，然而此方法具有侵入性、创伤性等缺点，致使其在临床筛查中受限，因此寻求一种高特异性和高敏感性的无创性生物学指标来诊断早期EC显得至关重要。本文将对EC的血清肿瘤标志物、当前研究现状、发展趋势及预后评估等问题进行综述。

Abstract: Endometrial cancer (EC) is an epithelial malignant tumor that occurs in the endometrium, also known as uterine body cancer. It is one of the three common malignant tumors in the female reproductive tract. With the increase of the average life span of the population and the change of life style, the incidence rate of EC continues to rise and tends to be younger. Therefore, early screening and treatment of EC are of great value in improving patient prognosis and increasing patient survival rate. The “gold standard” for diagnosing EC is endometrial biopsy, but this method has disadvantages such as invasiveness and trauma, which limits its clinical screening. Therefore, it is crucial to seek a highly specific and sensitive non-invasive biological indicator to diagnose early EC. This article will review the serum tumor markers, current research status, development trends, and prognostic evaluation of EC.

1. 引言

子宫内膜癌(Endometrial Cancer, EC)，是中国女性生殖系统第二大恶性肿瘤，其发病率占女性生殖系统恶性肿瘤的20%~30% [1]。近年来由于国民生活水平的提升，受到高热量高糖高脂肪饮食以及运动量减少的影响，我国EC的发病率与死亡率也在逐年上升[2]。大于80%的患者在疾病早期得到诊断，预后很好(I期5年生存率 > 95%)，可以获得长期生存[3]。但EC早期无明显的临床症状，大部分患者确诊EC时已进入中晚期，所以早期明确诊断疾病对于EC的治疗具有举足轻重的意义[4]。对于EC治疗预后以及疗效的评价也是临床面临的一大问题，在临床工作中，因诊断性刮宫术灵敏性及特异性高，常常将其作为诊断EC的金标准，但诊刮术也有其弊端。传统的刮宫术为盲视野操作，容易出现未取到病变部位子宫内膜，或取样过少导致二次刮宫等情况，而可视刮宫虽然可以在直视下留取病灶，但有时会因为彭宫压力过高导致肿瘤细胞的播散，增加腹腔感染的风险，具有一定的危险性。与此同时刮宫均为有创操作，对于患者来说接受程度低，心理压力大。而核磁检查昂贵，很少作为治疗后病情变化的追踪检查。血清肿瘤标志物作为无创、经济且在疾病早期就可检出，且对于EC的疗效及预后有评估意义的辅助诊断方式近年来逐步进入人们的视线。从传统的糖抗原到新型标志物，EC血清肿瘤标志物的研究不断发展，现将近年来EC的肿瘤标志物发展综述如下。

2. 子宫内膜癌传统标志物

2.1. 糖抗原

糖类抗原是临床最常用的肿瘤标志物之一。其中糖类抗原125 (Cancer Antigen 125, CA125)，糖类抗原199 (Cancer Antigen 199, CA199)常作为妇科肿瘤敏感特异性指标，用于妇科恶性肿瘤的早期诊断、临床分期及预后治疗[5]。CA125是高分子糖链抗原，作为筛查EC、卵巢癌等常用血清标志物。常在生殖系统间皮细胞及内皮细胞中存在，当妇科恶性肿瘤发生时，基底细胞被破坏，CA125大量释放，进入血液[6]。CA125通常与恶性肿瘤相关，有时炎性刺激，放射损伤以及子宫内膜良性肿瘤会使其升高，故一般不作为独立诊断指标。有研究表示CA125联合中性粒细胞与淋巴细胞的比值(Neutrophil to Lymphocyte ratio, NLR)、血小板与淋巴细胞的比值(Platelet to Lymphocyte Ratio, PLR)、全身免疫炎症指数(Systemic Immune-Inflammation Index, SII)，对于预测高分期及高病理分级的EC，包括TNM病理分期Ⅱ、Ⅲ期、FIGO分级2、3级的EC患者具有高敏感性[7]。张巧云等研究指出，CA125诊断子宫内膜癌的AUC为0.752，灵敏度为83.5%，特异性为55.4%；CA199诊断子宫内膜癌的AUC为0.683，灵敏度为55.7%，特异性为78.4 [8]。综上所述，不推荐单独使用糖抗原作为EC的诊断。

2.2. 人附睾蛋白4

人附睾蛋白4 (HE4)是乳清酸性4-二硫化中心蛋白的一种，常在卵巢癌、EC等多种恶性生殖肿瘤中表达，常用于女性生殖系统恶性肿瘤的疗效评估和预后预测。宋世恒[9]等研究表明，EC患者血清HE4与淋巴结转移有一定关系，HE4升高提示患者预后不良，且HE4与CA125、CA199三项指标联合检测时对EC复发率的预测成功率较高[10] [11]。

3. 子宫内膜癌蛋白学血液标志物

3.1. 基质金属蛋白

基质金属蛋白质酶-12 (MMP-12)可以降解细胞外基质的组成成分，主要表达于EC癌细胞的胞浆中，与肿瘤的浸润和转移相关。有研究表明MMP-12的强阳性率升高提示着高病理分期以及肌层浸润程度增加，也可以作为EC早期判断的指标之一[12]。但MMP-12在口腔鳞状细胞癌、肥胖型支气管炎中也可升高，但特异不佳，需联合超声影像等影像学检查进行诊断[13]。

3.2. 人类软骨糖蛋白

人类软骨糖蛋白39 (YKL-39)是一种癌细胞分泌的哺乳动物18糖基水解酶。郑建华等研究表明YKL-39在中EC中阳性表达率为59.57%，其阳性表达率与EC组织学分级程度相关，对于EC的早期诊断有重要临床意义。但其纳入研究的总例数较少且仅讨论EC早期诊断的阳性率并未进行有关于疾病分期及预后的调查研究，讨论结果较为局限。至今为止YKL-39更常用于关节炎性疾病的诊治，对EC 的发生发展的具体机制有待研究[14]。

3.3. 甲胎蛋白

甲胎蛋白(AFP)是临床上常用来诊断肝癌的血清学肿瘤标志物[15]。薛琪等研究表明在EC中的阳性表达率为73.3%，AFP与CA125和癌胚抗原联合检测，可作为早期EC诊断的血清学标志物之一，但AFP与EC的病理分期、浸润深度及远处转移等无统计学意义[16]。

3.4. 鳞状细胞癌抗原

鳞状细胞癌抗原(SCCAg)是一种组织抗原，能够有效评估EC的发生发展及预后。SCCAg的水平与EC的严重程度呈正相关，与分化程度呈负相关，当SCCAg与NGAL及CA724联合检测时，敏感度、特异度及AUC均明显高于单一SCCAg指标[17]。当SCCAg与HE4联合检测时，对于EC的淋巴结转移有预测意义[18]。SCCAg与VEFG、sFlt1联合检测时对于EC的诊断敏感度、特异度较高，可作为估计预后的指标[19]。

3.5. 跨膜蛋白2

跨膜蛋白2 (TMEFF2)内含有表皮样生长因子和卵泡抑素结构域，在小胶质细胞、肌成纤维细胞、结肠黏膜细胞等组织细胞中均表达。韩洪超等人的研究表明在EC中TMEFF2的表达受到雌性激素的影响，从而影响子宫内膜细胞的生物学行为[20]。故TMEFF2对于I型雌激素依赖型EC的早期诊断及远处转移有临床意义[21]。

3.6. 人泛素关联蛋白(UBAP2)

赵秀芬等研究表明UBAP2与细胞的回收及代谢过程相关。EC中UBAP2的表达显著低于正常值[22]。肥胖是EC的高危因素之一，在肥胖人群中 UBAP2的表达影响EC的发展[23]。有研究表明UBAP2影响EC的发展进程，对EC的早期诊断、分期及远处转移等显著相关，同时UBAP2的低表达可作为EC预后不良的独立因素[24]。

4. 子宫内膜新型标志物

4.1. 微小RNA

微小RNA (MicroRNA, miRNA)是一类长度为20~25 nt的RNA分子，无蛋白编码功能，参与个体发育、衰老及肿瘤发生等生物学过程。miR-15b-5p、miR-17b-5p等在乳腺癌、胃癌多有表达，与肿瘤的预后相关。EC患者血清miR-15b-5p、miR-17b-5p水平升高，两者与EC患者的疾病分期、分化程度、浸润深度、淋巴结转移有关。血清miR-15b-5p、miR-17b-5p升高是影响EC患者生存预后的独立危险因素，用于辅助临床医生进行预后判断及指导治疗[25]。

4.2. 天冬氨酸肽酶A

天冬氨酸肽酶A (Aspartate Peptidase A, NapsinA)是一种丝氨酸蛋白酶，具有诱导蛋白前体成熟的功能，在多种癌症(甲状腺癌、肺癌、卵巢癌等)中广泛表达。NapsinA阳性表达患者3年生存率为66.15% (43/65)。等人的研究发现NapsinA阴性表达患者3年生存率分别为93.33%、10%。提示NapsinA阳性表达与EC的发生有关。死亡组EC组织NapsinA阳性表达率高于生存组。且EC组织NapsinA阳性表达患者3年生存率显著低于NapsinA阴性表达。提示EC者NapsinA阳性表达会导致患者生存率降低[26]。

4.3. 抑瘤素M

抑瘤素M (Oncostatin-M, OSM)作为白介素IL-6中的一种多功能细胞因子，其表达含量通常与EC组织中免疫细胞浸润相关，研究显示OSM表达于EC组织并且具有免疫调节作用，其数值与预后呈高度正相关。同时OSM有望成为EC的靶向治疗标点[27]。但其特异性不佳，在急性冠脉综合征等心血管疾病也可高度表达[28]。当感染结核分歧杆菌时因大量成骨细胞凋亡也会使OSM升高[29]。故当EC合并这两种疾病时要注意结合影像学进行鉴别诊断。

4.4. 干扰素基因刺激因子

干扰素基因刺激因子(Stimulator of Interferon Genes, STING)是内质网中的跨膜蛋白，能够识别病原体和自身细胞质来源DNA的关键适配器。在EC患者的血清中STING显著下降，并且STING蛋白表达越高，EC的病理分级越低，肿瘤越小，因此STING可以作为判断EC发生发展程度以及预后的指标[30]。依托咪酯(Eto)可以激活cGAS-STING信号通路，从而抑制癌细胞增值，因此STING也可作为治疗效果判断的指标之一[31]。

4.5. 胶原蛋白17α链

胶原蛋白17α链(COL17A1)是一种构成半桥粒结构的跨膜蛋白，能够调节细胞稳态老化和组织修复。王莹等研究表明COL17A1与EC的组织学分期、FIGO分期以及TNM分期呈正相关，COL17A1高表达的患者预后明显较差[32]。但其并不能作为诊断EC的独立诊断因素，差异性较低，在乳腺癌、胰腺癌中均可见其高表达[33]。

5. 小结

早期诊断和筛查是改善EC预后的关键因素。在现存的医疗体系下，筛查疑似EC患者并将其转诊于高级别医院治疗时，EC的早期诊断是提高患者生存率的关键。目前，诊断EC的金标准方法是病理活检，然而，因其为有创检查故不能作为首选的常规检查和筛查方式，因此实验室检查显得尤为重要。血清学生物标志物可以作为早期、无创的体外诊断工具，最大限度地减少筛查的漏洞导致患者错过早期治疗的黄金时间，改善患者的预后和生活质量。血清标志物如CA125和HE4已广泛应用于EC的早期筛查。随着研究的进一步深入，新型的标志物如miRNA、NapsinA、OSM、STING等对于EC的发展程度以及预后具有一定的辅助诊断价值，但其作为单一检测指标特异性较低，而联合检测对于EC诊断的阳性率仍待研究。随着研究的进一步深入，研究者发现对于EC肿瘤标志物的研究朝向靶向治疗靶点的方向发展，可能为治疗EC开辟出一条崭新的道路。

NOTES

^*通讯作者。