血清神经肽Y联合神经丝轻链蛋白对脑梗死患者认知功能障碍的预测价值

The Predictive Value of Serum Neuropeptide Y Combined with Neurofilament Light Chain Protein for Cognitive Dysfunction in Patients with Cerebral Infarction

摘要: 目的：评价血清神经肽Y (neuropeptide Y, NPY)联合神经丝轻链蛋白(neurofilament light chain protein, NfL)对脑梗死患者认知功能障碍的预测价值。方法：回顾性总结2021年3月至2024年3月我院诊断脑梗死患者145例为研究对象，根据指南推荐进行恰当的临床治疗，出院后常规随访6个月。根据期间是否发生认知障碍，分为认知障碍组44例和无认知障碍组101例。采用ELISA法检测患者入院血清NPY和NfL水平，同时记录患者一般临床资料、临床治疗和血生化。结果：单因素比较发现，两组年龄、收缩压、舒张压、糖尿病病程、梗死体积、入院NIHSS评分、血清NPY、NfL、总胆固醇(TC)和同型半胱氨酸(Hcy)水平存在显著差异(P < 0.05)。多因素Logistic回归显示，NIHSS评分(OR = 1.412, 95%CI = 1.205~1.653, P < 0.001)、NPY (OR = 1.029, 95%CI: 1.008~1.051, P < 0.001)和NfL (OR = 1.036, 95%CI: 1.012~1.061, P < 0.001)是认知障碍的危险因素。受试者工作特征曲线显示，NPY联合NfL诊断认知障碍的AUC为0.836，显著高于单一指标(P < 0.05)。结论：脑梗死患者血清NPY和NfL水平升高往往提示认知功能障碍的发生风险较高，可作为辅助临床诊断认知功能障碍的新型生物标志物。

Abstract: Objective: To evaluate the predictive value of serum neuropeptide Y (NPY) combined with neurofilament light chain protein (NfL) for cognitive impairment in patients with cerebral infarction. Methods: A retrospective summary was conducted on 145 patients diagnosed with cerebral infarction into our hospital from March 2021 to March 2024. According to the guidelines, appropriate clinical treatments were recommended, then routine follow-up was conducted for 6 months after discharge. During hospitalization and follow-up, they were divided into cognitive impairment group (n = 44) and non-cognitive impairment group (n = 101) using Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA). ELISA method was used to detect serum NPY and NfL levels at admission, and patients’ general clinical data, clinical treatments, and blood biochemistry were recorded. Results: Univariate comparison revealed significant differences in age, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, duration of diabetes, infarct volume, national institutes of health stroke scale (NIHSS) score at admission, serum NPY, NfL, total cholesterol (TC), and homocysteine (Hcy) levels between the two groups (P < 0.05). Multivariate logistic regression showed that NIHSS score (OR = 1.412, 95%CI: 1.205~1.653, P < 0.001), NPY (OR = 1.029, 95%CI: 1.008~1.051, P < 0.001) and NfL (OR = 1.036, 95%CI: 1.012~1.061, P < 0.001) were the risk factors for cognitive impairment in patients with cerebral infarction. Receiver operating characteristic (ROC) curve showed that area under curve (AUC) of NPY combined with NfL for diagnosing cognitive impairment in patients with cerebral infarction was 0.836, which was significantly higher than single indicator (P < 0.05). Conclusion: Elevated serum NPY and NfL levels in patients with cerebral infarction often indicate higher risk of cognitive impairment, which can serve as novel biomarkers for assisting clinical diagnosis of cognitive impairment.

1. 引言

脑梗死是造成成年人永久性残疾的主要原因之一，其中高达50%患者遗留不同程度的认知功能障碍，严重影响了患者的生活质量[1]。研究发现[2]，神经肽Y (neuropeptide Y, NPY)是一种广泛存在于神经系统的神经肽，参与了食欲、能量代谢、情绪、记忆、睡眠等多种生理过程的调控，也被称为“大脑的关键调节者”。神经元是构成中枢和周围神经系统的细胞单位，其结构和功能的完整性对大脑的正常运转至关重要。神经元的骨架结构主要由三种神经丝蛋白组成，包括重链、中链和轻链。其中，神经丝轻链蛋白(neurofilament light chain protein, NfL)是神经元细胞骨架中最主要的组成成分之一[3]。NFL作为细胞骨架的支撑性蛋白，不仅参与维持神经元的结构和形态，还在神经元的生长、伸展和支架形成中发挥关键的作用[4]。此外，NFL还可以调节神经元内部的物质运输，促进神经递质和营养因子的有效输送，确保神经元的正常代谢活动[5]。因此，NFL可作为神经元健康状况的重要“生物标志物”，其表达水平和分布状态的变化往往反映了神经系统的病理变化[6]。基于此，本研究重点评价血清NPY联合NfL对脑梗死患者发生认知功能障碍的预测价值。

2. 对象与方法

2.1. 一般资料

回顾性总结2021年3月至2024年3月我院诊断脑梗死患者145例为研究对象，其中男性91例，女性54例，平均年龄(65.9 ± 5.2)岁。纳入标准：① 年龄大于18岁；② 符合脑梗死的诊断标准，根据指南[7]推荐进行综合临床治疗，患者均康复出院；③ 认知功能评价结果可信；④ 临床和随访资料完整。排除标准：① 出血性脑梗死以及大面积脑梗死、创伤性脑损伤、脑肿瘤；② 阿尔茨海默病，严重精神性疾病，如抑郁症；③ 中途放弃治疗；④ 严重基础疾病。本研究获得医院伦理委员会批准。

2.2. 分组

145例患者根据住院当天的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分进行分组，即认知障碍组，共44例，患者MoCA评分小于26分；无认知障碍组，共101例，患者MoCA评分大于或等于26分。2组患者在性别比、体质量指数、受教育时间、既往病史、发病时间、治疗方案等无显著性差异(P > 0.05) (见表1)。

2.3. 临床治疗方法

145例患者入院后完善相关检查，根据指南[7]推荐进行恰当的临床治疗，包括保守、静脉溶栓和动脉取栓，保守治疗涵盖控制血糖和血压、降低颅内压、抗凝和抗血小板、降血脂、营养脑神经、促醒等。出院后仍根据医嘱坚持用药治疗。

2.4. 生化指标

记录145例患者治疗前的血生化指标，主要包括空腹血糖、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)、C反应蛋白(CRP)、血尿酸、血肌酐、NPY和NfL等。

2.5. 量表评分

记录145例患者入院美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS评分)及MoCA评分指标，其中NIHSS评分根据意识、语言、视力、运动、感觉、协调性、肢体偏瘫、肢体功能、肢体感觉、肢体协调性和病变程度等11个指标进行评分，评分范围为0~42分，分数越高，神经受损越严重。MoCA评分是一种用于评估认知功能的工具，包括了注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目，评分范围为0~30分，分数越低，认知功能受损越严重。

2.6. 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件对计量资料以均数 ± 标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料以[例(%)]表示，比较用χ²检验。采用Pearson直线分析评估NPY和NfL与NIHSS评分相关程度。多因素Logistic回归分析筛选危险因素，采用逐步后退法；ROC计算AUC，获取最佳临界值、敏感度和特异度，AUC比较采用Z检验。取双侧检验水准α = 0.05。

3. 结果

3.1. 两组临床资料指标的比较

认知障碍组年龄、收缩压、舒张压、糖尿病病程、梗死体积明显大于无认知障碍组(P < 0.05)，其余临床资料组间比较无统计学差异(P > 0.05)，见表1。

Table 1. Comparison of clinical data between the two groups

表1. 两组临床资料指标比较

项目	无认知障碍组(n = 101)	认知障碍组(n = 44)	t/χ^2值	P值
男/女	62/39	29/15	0.268	0.605
年龄(岁)	64.2 ± 4.5	68.9 ± 4.3	−4.859	<0.001
体质量指数(kg/m^2)	24.5 ± 1.6	24.7 ± 1.8	−0.235	0.759
受教育时间(年)	10.5 ± 3.6	10.3 ± 3.2	0.659	0.425
高血压[例(%)]	42 (41.6)	15 (34.1)	0.721	0.396
收缩压(mmHg)	135.34 ± 12.40	141.42 ± 12.79	2.777	0.006
舒张压(mmHg)	82.43 ± 8.62	86.62 ± 9.10	2.646	0.009
糖尿病[例(%)]	34 (33.7)	10 (22.7)	1.734	0.188
糖尿病病程(年)	5.23 ± 1.40	6.12 ± 1.52	−3.428	0.001
发病时间(h)	6.9 ± 2.3	7.5 ± 2.4	−1.032	0.326
治疗方案[例(%)]			0.688	0.709
保守	40 (39.6)	15 (34.1)
静脉溶栓	43 (42.6)	22 (50.0)
动脉取栓	18 (17.8)	7 (15.9)
梗死部位			1.234	0.257
前循环梗死	14 (13.9)	4 (9.1)
后循环梗死	52 (51.5)	28 (63.6)
腔隙性脑梗死	24 (23.8)	8 (18.2)
分水岭性脑梗死	11 (10.9)	4 (9.1)
梗死体积(cm^3)	12.59 ± 3.12	14.63 ± 3.58	2.882	0.005

3.2. 两组血生化指标的比较

Table 2. Comparison of blood biochemical indexes and scale scores between the two groups

表2. 两组血生化指标和量表评分的比较

项目	无认知障碍组(n = 101)	认知障碍组(n = 44)	t/χ^2值	P值
NPY (μg/L)	186.4 ± 34.5	225.6 ± 42.3	−5.234	<0.001
NfL (ng/L)	54.6 ± 15.3	75.6 ± 20.3	−7.023	<0.001
空腹血糖(mmol/L)	7.9 ± 1.4	8.2 ± 1.5	−0.865	0.424
TC (mmol/L)	5.1 ± 1.2	5.8 ± 1.3	−3.688	<0.001
LDL (mmol/L)	3.6 ± 0.6	3.5 ± 0.5	0.902	0.314
Hcy (μmol/L)	13.1 ± 3.2	16.5 ± 3.4	−4.023	<0.001
CRP (mg/L)	9.3 ± 2.4	9.5 ± 2.6	−1.056	0.245
血尿酸(mmol/L)	332.3 ± 50.2	324.6 ± 45.9	1.425	0.169
血肌酐(μmol/L)	85.6 ± 11.2	89.6 ± 12.3	−0.859	0.422
NIHSS评分	7.6 ± 2.3	10.7 ± 2.6	−8.992	<0.001
MoCA评分	28.6 ± 1.8	23.5 ± 1.4	7.923	<0.001

认知障碍组入院NIHSS评分、血清NPY、NfL、TC和Hcy水平均明显高于无认知障碍组(P < 0.05)，其余生化指标组间比较无统计学差异(P > 0.05)，见表2。

3.3. 与脑梗死患者NIHSS评分的相关分析

采用Pearson相关分析，结果显示脑梗死患者血清NPY、NfL水平与NIHSS评分呈正相关(P < 0.05) (见表3)。

Table 3. Correlation analysis of serum NPY, NfL levels and NIHSS score in patients with cerebral infarction

表3. 脑梗死患者血清NPY、NfL水平与NIHSS评分的相关性分析

项目	NIHSS评分
	r值	P值
血清NPY	0.789	<0.001
血清NfL	0.726	<0.001

3.4. 认知障碍的危险因素分析

多因素Logistic回归显示，在调整血压(收缩压、舒张压)、糖尿病病程、梗死体积/部位等变量后，NIHSS评分、NPY和NfL增加仍是认知障碍的危险因素(P < 0.05)，而与年龄、TC和Hcy无关，见表4。

Table 4. Risk factors analysis of cognitive impairment

表4. 认知障碍的危险因素分析

因素	β	Wald	P值	OR值	95%CI
收缩压	0.032	1.256	0.262	1.033	0.992~1.076
舒张压	0.045	2.347	0.126	1.046	0.998~1.097
糖尿病病程	0.123	3.372	0.059	1.131	1.002~1.274
梗死体积	0.156	3.824	0.053	1.169	1.015~1.346
梗死部位	−0.234	1.895	0.168	0.791	0.523~1.196
年龄	0.058	0.876	0.350	1.060	0.982~1.144
NIHSS评分	0.345	12.567	<0.001	1.412	1.205~1.653
NPY	0.028	8.765	<0.001	1.029	1.008~1.051
NfL	0.035	10.234	<0.001	1.036	1.012~1.061
TC	0.112	1.567	0.211	1.119	0.976~1.278
Hcy	0.087	2.015	0.156	1.091	0.968~1.227

3.5. NPY和NfL诊断认知功能障碍的ROC分析

ROC曲线显示，NPY、NfL与NIHSS评分的AUC值比较，差异无统计学意义(Z = 0.526, P = 0.342)。而血清NPY联合NfL的AUC值显著高于单一指标以及NIHSS评分(Z值 = 3.569、4.035、4.121，P < 0.05)，见表5。

Table 5. ROC analysis of NPY, NfL and NIHSS in the diagnosis of cognitive impairment

表5. NPY、NfL及NIHSS诊断认知功能障碍的ROC分析

指标	AUC	95%CI	P值	最佳临界值	敏感度	特异度
NPY	0.771	0.687~0.854	<0.001	201.3 μg/L	0.68	0.62
NfL	0.751	0.657~0.846	<0.001	63.5 ng/L	0.73	0.74
联合诊断	0.836	0.761~0.911	<0.001	-	0.84	0.79
NIHSS评分	0.794	0.623~0.868	<0.001	8分	0.75	0.69

4. 讨论

大脑皮质和基底节系统与高级认知功能相关，脑梗死可能造成这些功能区域的损伤，导致相应的认知功能障碍[8]。全面评估脑梗死患者的认知功能状况，对于制定个体化的干预方案至关重要。研究证实，脑梗死导致认知功能障碍是一个复杂的过程，涉及神经生物学、免疫炎症反应、神经递质调节以及并发症等多个层面[9] [10]。目前临床上常用的评估方法主要包括[11] [12]：神经心理测验(如MoCA、简易精神状态检查等)、功能成像检查(包括MRI、正电子发射断层扫描等)、生物标记物检测(如血清白蛋白、降钙素原、CRP等)以及电生理检查(如脑电图、事件相关电位等)。然而临床实践显示上述这些评估方法特异度和敏感度较差，不能准确评估脑梗死患者发生认知功能障碍的可能性，因此探寻适宜的临床指标准确、简便地对认知功能障碍进行评估尤为重要。

越来越多的证据表明[13]，NPY在中枢神经系统疾病中扮演着关键角色，与脑梗死和认知功能障碍之间存在着密切的联系。首先，在缺血性脑梗死发生的急性期，NPY水平会急剧升高，可能是大脑作为一种自我保护机制试图通过调节神经递质的释放、改善局部血流灌注等方式应对缺血性损伤。但是，过度NPY释放也可能导致神经细胞的兴奋毒性，加重缺血性损伤，恶化脑梗死的预后[14]。其次，在缺血性脑梗死的恢复期，NPY水平变化也与预后相关。NPY水平的恢复程度与神经功能恢复程度呈正相关，表明NPY可能参与了缺血性脑损伤的修复过程，促进神经元的存活和功能恢复[15]。此外，NPY还可能通过调节血管功能影响脑梗死的发生与进展。NPY可引起血管舒张，改善局部血流灌注。NPY也参与了血管重塑和新生血管的形成，有利于受损区域的血管修复和功能恢复[16]。同样，NPY在认知功能障碍中也扮演着关键角色。多项研究发现[14] [17]-[19]，在阿尔茨海默病等认知功能障碍患者体内NPY表达水平显著异常，可能是导致记忆力、学习能力等认知功能障碍的重要原因之一。其次，NPY可通过多种机制参与调控海马等与认知功能密切相关的脑区神经递质的平衡，从而影响神经元的兴奋性、可塑性[20] [21]。NPY还可能通过调节神经炎症反应，影响认知障碍的发生发展[22]。

本研究显示，脑梗死后6个月认知功能的患病率为30.3% (44/145)，与既往研究相一致[1]。认知障碍组年龄、收缩压、舒张压、糖尿病病程、梗死体积、入院NIHSS评分、血清NPY、NfL、TC和Hcy水平明显增加。在以入院NIHSS评分反映脑梗死患者的病情，通过Peason直线分析显示，血清NPY和NfL水平均与NIHSS评分存在较强的相关性，由于NIHSS评分是反映脑梗死患者病情严重程度的指标，因此血清NPY和NfL水平能较好反映脑梗死患者病情，这与既往研究结果也是一致的[17]。进一步应用多因素Logistic回归证实，NIHSS评分以及血清NPY和NfL水平均是脑梗死患者认知功能障碍的危险因素。通过ROC曲线分析显示，血清NPY和NfL联合检测对脑梗死患者认知功能障碍发生的敏感度以及特异度均较高，且优于单个指标以及NIHSS评分。综上所述，脑梗死患者血清NPY和NfL水平升高往往提示认知功能障碍的发生风险较高，可作为辅助临床诊断认知功能障碍的新型生物标志物。

基金项目

自治区重点实验室新疆神经系统疾病研究重点实验室开放课题(编号：XJDX1711-2235)。