五子衍宗汤方药解析及其在糖尿病肾病中的应用研究进展

Research Progress on the Analysis of Wuzi Yanzong Decoction Prescription Drugs and Their Application in Diabetic Kidney Disease

摘要: 五子衍宗汤是中医用于补肾益精的经典方剂，该方药性温和，其组方的化学成分具有抗氧化、抗炎、调节代谢等多靶点作用。糖尿病肾病(DKD)是糖尿病常见的微血管并发症，其病理改变可涉及全肾。近年来研究发现，五子衍宗汤在改善肾功能及调节代谢紊乱方面有较好疗效且安全性良好。本文系统梳理五子衍宗汤的方药解析、药理机制，并结合DKD的病理特征，探讨其在DKD治疗中的潜在价值，旨在为五子衍宗汤的现代化应用及DKD的中西医协同治疗提供理论依据与实践参考。

Abstract: Wuzi Yanzong Decoction is a classic formula in Traditional Chinese Medicine used for tonifying the kidneys and enriching essence. The formula has a mild nature, with its chemical components exhibiting multiple targets such as antioxidant, anti-inflammatory, and metabolic regulation effects. Diabetic Kidney Disease (DKD) is a common microvascular complication of diabetes, involving the entire kidney. Recent studies have found that Wuzi Yanzong Decoction has good therapeutic effects and safety in improving renal function and regulating metabolic disorders. This article systematically analyzes the pharmacological mechanisms of Wuzi Yanzong Decoction, combining its potential value in treating DKD with the pathological characteristics of DKD. It aims to provide theoretical basis and practical references for the modern application of Wuzi Yanzong Decoction and the integrated traditional Chinese and Western medicine treatment of DKD.

1. 引言

五子衍宗汤首见于唐代道教典籍《悬解录》所载守仙五子丸，明代张时彻在《摄生众妙方》中对该方进行了系统辑录。其组方包含枸杞子、菟丝子、五味子、覆盆子、车前子五味本草，遵循“君臣佐使”配伍原则，君药枸杞子与菟丝子滋肾填精、调和阴阳；覆盆子、五味子为臣药主司精微；佐以车前子通利水道。《摄生众妙方》记载此方具有“添精补髓，疏利肾气”之功。糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease, DKD)是糖尿病慢性并发症之一，现代医学主要以控制血糖、血压及抗炎治疗为主要干预手段，但仍对部分患者疗效不佳。五子衍宗汤通过多靶点调控，在疾病防治中展现出独特优势，近年来在DKD治疗中的应用逐渐受到关注。

2. 五子衍宗汤的方药解析

2.1. 组方配伍与中医理论

五子衍宗汤全方遵循“君臣佐使”的配伍原则，其中枸杞子味甘、性平，归肝、肾经，生用或酒制后能滋补肝肾、益精明目；菟丝子味辛、甘，性平，归肾、肝、脾经，可温补肾阳、益精髓，与枸杞子协同实现“阴阳双补”。覆盆子味甘、酸，性微温，归肝、肾二经，其酸收之性可增强肾气收敛；五味子酸甘温，《汤液本草》言其“入手太阴，足少阴”，醋蒸或蜜制后兼具收敛固涩与益气生津之功，既能固精止遗，又可宁心安神，改善肾虚所致心神不宁，两者共为臣药，协同作用。车前子为佐使药，其性甘寒，归肾、肝、肺经，其性寒渗利的特点平衡全方温补之性，防止滋腻碍胃，体现“补中有泻”的组方智慧，确保补肾不滞邪、利水不伤正。

2.2. 化学成分与药理作用

枸杞子中富含枸杞多糖、黄酮苷类、类胡萝卜素及生物碱等[1]。研究发现，枸杞多糖能够显著降低糖尿病模型小鼠的糖化血红蛋白水平，并改善胰岛β细胞功能[2]。其可能通过激活Nrf-2/HO-1通路增强抗氧化酶活性[3]。类胡萝卜素为脂溶性抗氧化剂，甜菜碱等生物碱类具有促进脂肪代谢、调节渗透压等功效[4] [5]。菟丝子主要含黄酮苷、多糖及生物碱等化学成分[6] [7]。菟丝子中的槲皮素可以抑制炎性因子释放，改善急性肾损伤模型的肾功能指标[8]。在DKD模型中，可以减少近端小管糖脂重吸收，同时稳定离子泵的活性[9]。五味子具有保护神经、降低血糖、抗炎、抗氧化等作用[10]。五味子丙素可通过上调Nrf2、mTOR信号蛋白表达，减少肾组织活性氧积累[11]。五味子醇甲可调控凋亡通路和NF-κB通路的蛋白表达，调节氧化因子与炎症因子水平[12]。覆盆子具有抗氧化、降血糖血脂和抗炎等显著药理作用，可通过抑制PI3K/AKT通路磷酸化，延缓肾纤维化进程[13]-[16]。覆盆子酮能够调控circRNA表达，逆转高糖诱导的HK-2细胞凋亡[17]。覆盆子原花青素能够改善糖尿病大鼠模型的血糖水平，其可能与抗氧化作用有关[18]。车前子在改善糖脂代谢、抗炎、利尿和抗氧化等多个方面展现出了潜在的药用价值，其活性成分能够阻断TGF-β/Smad信号传导来保护肾脏[19]-[21]。实验研究显示车前子能显著改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的糖脂代谢紊乱[22]。盐炙车前子可抑制肾小管上皮–间充质细胞转化，抑制MAPK信号通路，进而对肾纤维化起到改善作用，降低DKD模型IL-1β水平，恢复肾小球滤过率功能[23] [24]。

3. DKD的现代医学研究进展

3.1. DKD的发病机制

DKD的发病机制十分复杂，高糖环境下晚期糖基化末端终产物(AGEs)-RAGE轴异常活化，激活MAPK/NF-κB信号通路，进而触发级联反应，促使TNF-α、IL-6活性上调，同时增加血管内皮生长因子的表达[25]。这些促炎因子的释放会进一步刺激肾小球系膜细胞增殖，以及细胞外基质沉积，最终致使肾小球基底膜增厚[26]。临床研究证实[27]，AGEs可作为进行性肾功能下降相关的潜在生物标志物。

在DKD的进展中，肾小管间质炎症是核心驱动因素，核受体PPARα作为肾小管上皮的关键调控因子，能够通过调控NF-κB等关键炎症信号通路，缓解肾小管间质纤维化进程[28]。脂肪因子FABP4在维持胰岛素敏感性方面具有重要生物学意义[29]。DKD患者血清中FABP4水平异常升高，研究显示抑制FABP4蛋白表达可显著缓解高糖环境诱导的肾小管上皮细胞损伤[30]。趋化因子MIP-1β则通过下调TNF-α和IL-6等促炎因子的表达水平，有效延缓肾小球硬化及纤维化进程[31]。

高血糖状态下，线粒体的功能常受到抑制，而受损或功能失调的线粒体会产生过量的超氧化物，从而产生氧化还原失衡状态。研究显示[32]，电子传递链活性异常升高会引发活性氧(ROS)的过量生成。过量产生的ROS不仅直接损伤线粒体结构和内质网功能，更通过形成自损伤循环加速肾功能恶化。ROS的过量生成可通过破坏肾实质细胞的膜结构完整性、诱导蛋白变性和引发DNA损伤等多重机制最终导致肾小球–肾小管系统功能架构的崩解[33]。Nrf2的表达水平在高糖刺激下呈现特征性下调，因此，可作为DKD治疗的重要靶点[34]。

DKD具有多基因参与特征，遗传易感性通过改变肾脏对微环境刺激的应答阈值，在疾病发生中起着基础性调控作用。表观遗传学研究表明DNA甲基化与组蛋白修饰共同驱动肾纤维化进程[35]。而亚甲基四氢叶酸还原酶的C677T多态性显著影响疾病易感性，且存在家系聚集特征[36] [37]。

3.2. DKD的治疗现状

3.2.1. 现代医学治疗进展

DKD的临床管理包含代谢指标调控与生活方式调整两大方面。在代谢控制层面，强化血糖管理可有效延缓疾病进展。钠–葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂能够抑制近端肾小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排出[38]。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物可以通过降低肾小球通透性来延缓肾功能恶化，在慢性肾脏病患者中可使终末期肾病风险降低[39]。他汀类药物在降低心血管事件风险的同时，表现出独特的肾脏保护作用。研究显示[40]，阿托伐他汀联合缬沙坦的强化治疗方案能显著改善早期DKD患者肾功能指标。

非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)为DKD治疗提供了更优安全性[41]。2022年肾脏病国际指南组织首次推荐将非甾体MRA非奈利酮用于糖尿病合并CKD的治疗。在DKD患者治疗中，非奈利酮组肾脏结局的风险显著降低[42]。针对氧化应激的干预策略中，米诺环素通过稳定肾脏中的Nrf2蛋白增强抗氧化酶活性。而Nrf2激活剂CDDO-Me虽在早期临床试验中显示出改善肾功能的潜力，但因心血管不良事件而受限[43]。终末期DKD肾病时就需要透析治疗[44]。

3.2.2. 中医药在DKD中的应用

中医药在DKD多靶点调控中具有独特优势，地黄多糖经Wnt/β-catenin通路激活改善2型糖尿病模型骨代谢异常，同步上调肝糖原合成酶活性[45]。黄葵胶囊通过增强抗氧化防御，使早期DKD患者尿蛋白/肌酐比值降低[46]。海昆肾喜胶囊联合缬沙坦治疗可下调TGF-β1、MMP-2和肾功能指标水平[47]。马秀琴等[48]应用补阳还五汤合升降散治疗DKD Ⅲ期、Ⅳ期的患者，经过12周的治疗后患者的血糖水平、肾脏功能、中医症候评分及患者生活质量都得到一定改善。

中医外治法对于DKD的治疗也起到积极作用。郑树然等[49]在治疗DKD3期患者时，发现糖肾方联合针灸治疗能改善患者糖脂代谢情况。穴位贴敷(太溪穴、气海、环跳)联合龙杞汤加减对早中期DKD患者的肾功能指标与临床症状改善明显[50]。左莹莹等[51]通过三子固本汤联合艾灸治疗肝肾阴虚型DKD疗效良好，可减轻患者临床症状，抑制机体脂代谢紊乱和炎症状态，促进肾脏功能恢复，其肾脏功能改善率与安全性指标均优于常规西药治疗方案。王艺洁等[52]开展的非透析期联合治疗方案研究表明，消渴安肾汤配合中药灌肠能有效调节血肌酐、尿素氮等指标。

4. 五子衍宗丸在糖尿病肾病中的应用研究进展

临床研究显示[53]，五子衍宗汤联合桃红四物汤治疗肝肾阴虚兼血瘀证DKD，可降低患者蛋白尿、改善肾功能及改善肾血流量，其机制涉及下调MCP-1､TNF-α，炎症因子表达。徐恬[54]针对肾虚型早期DKD的研究进一步揭示，五子衍宗汤联合基础西药治疗可有效减少尿微量白蛋白排泄，其机制可能与IL-6等炎症因子的表达水平下调密切相关。梁苹茂教授基于“肾为先天之本”的中医理论体系，在临床上以五子衍宗丸加减治疗DKD，通过调节肾阴肾阳平衡，在临床实践中取得显著疗效[55]。

5. 结语

作为中医经典名方，五子衍宗汤以补肾益精、固本培元为立方要旨，其组方严谨，君臣佐使各司其职。现代医学研究显示，五子衍宗汤在DKD治疗中具有显著的临床应用价值，其作用机制主要包括抗氧化应激、调节免疫功能以及改善肾脏微循环等，能够有效降低血糖水平、调节血脂代谢、减轻蛋白尿症状，从而延缓DKD的病情进展。因此，五子衍宗汤可作为有效治疗DKD的用药，在临床上推广应用。然而，目前关于五子衍宗汤在DKD中的研究仍有许多不足之处，首先，现有的临床应用研究多为小样本、单中心的观察性研究，还需进一步开展大样本、随机、双盲的临床试验研究方法。其次，临床研究多用五子衍宗汤原方，而中医治疗疾病的基本原则是辨证论治，应基于不同患者的症状表现、体质及病情阶段等因素进行灵活化裁，以期取得更好的疗效。考虑到DKD的复杂性，未来的研究亟待利用现代科学技术手段，深入探究五子衍宗汤的药理作用机制，尤其是其在DKD中的多靶点作用，优化临床试验设计，探索其药物相互作用和剂量优化，进一步验证其在DKD治疗中的安全性和有效性，为DKD的综合治疗提供更坚实的科学依据。

NOTES

^*通讯作者。