摘要: 目的：本研究聚焦于老年晚期EC这一特殊且治疗选择有限的患者群体，具有明确的临床现实意义。老年患者常因合并症多、耐受性差而无法接受标准化疗，探索如安罗替尼这类口服、靶向药物的疗效与安全性，能为临床决策提供参考。方法：选取北华大学附属医院肿瘤内科2023年5月至2024年4月收治的符合以下标准的晚期EC患者，共28例。所有入组患者口服盐酸安罗替尼12 mg/d口服(用药2周/停药1周)，持续给药至疾病进展或不可耐受毒性。观察分析患者的临床疗效、无进展生存期及代谢综合征相关指标。结果：28例EC患者的平均DCR、ORR分别为89.29、60.71，PFS为12.0个月，较历史二线化疗数据(4~6个月)提升2倍。安全性方面需重点关注：① 89.29% (25/28)患者出现治疗相关高血压，39.29% (11/28)发生餐后2 h血糖异常；② 基于代谢综合征诊断标准(IDF, 2005)，32.14% (9/28)患者符合诊断；③ 所有不良事件均为1~2级，无3级以上毒性或治疗相关死亡。结论：安罗替尼可显著延长PFS，但需特别关注高血压的高发生率及其在合并心血管基础疾病老年患者中的风险管理。
Abstract: Objective: This study focuses on the special patient group of elderly patients with advanced EC who have limited treatment options, which has clear clinical practical significance. Elderly patients often cannot receive standard chemotherapy due to multiple comorbidities and poor tolerance. Exploring the efficacy and safety of oral targeted drugs such as anlotinib can provide a reference for clinical decision-making. Methods: Twenty-eight patients with advanced EC who met the following criteria and were admitted to the Department of Oncology of the Affiliated Hospital of Beihua University from May 2023 to April 2024 were selected. All enrolled patients were orally administered anlotinib hydrochloride at 12 mg/d (2 weeks of medication followed by 1 week of drug withdrawal), and the treatment was continued until disease progression or intolerable toxicity. The clinical efficacy, progression-free survival, and metabolic syndrome-related indicators of the patients were observed and analyzed. Results: The average DCR and ORR of 28 EC patients were 89.29 and 60.71, respectively, and PFS was 12.0 months, which was 2 times higher than the historical data of second-line chemotherapy (4~6 months). In terms of safety, the following points need to be emphasized: ① 89.29% (25/28) of the patients experienced treatment-related hypertension, and 39.29% (11/28) had abnormal blood glucose 2 hours after meals; ② Based on the diagnostic criteria for metabolic syndrome (IDF, 2005), 32.14% (9/28) of the patients met the diagnostic criteria; ③ All adverse events were grade 1~2, with no grade 3 or higher toxicity or treatment-related deaths. Conclusion: Enrotinib can significantly prolong PFS, but special attention should be paid to the high incidence of hypertension and its risk management in elderly patients with cardiovascular diseases.
1. 引言
在发达国家，子宫内膜癌(Endometrial Carcinoma, EC)已成为女性生殖系统发病率最高的恶性肿瘤。我国EC发病率呈持续上升趋势，北上广等发达城市呈现年轻化与老龄化并存的双峰现象，其发病率已接近发达国家水平。现代生活压力因素影响下，肥胖、糖尿病、高血压等代谢疾病的高发，进一步模糊了EC的年龄分布界限[1]。EC常见于绝经后女性，且老年患者治疗选择有限，安罗替尼作为一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，通过同时抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等靶点，具有抗血管生成、抑制肿瘤增殖及免疫调节三重作用机制，在实体瘤治疗中显示出显著疗效。目前该药已被纳入EC的二线或后线治疗方案[2]。然而，其在老年晚期EC患者中的疗效异质性及代谢毒性特征尚未明确，而老年患者(≥65岁)因合并症多、治疗耐受性低，临床选择尤为有限。本研究聚焦老年晚期EC群体，旨在评估安罗替尼作为二线治疗的临床疗效差异，建立代谢相关毒性(如高血压、血糖异常)的动态管理策略为老年EC患者的精准用药提供循证依据。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
选取北华大学附属医院肿瘤内科2023年5月至2024年4月收治的符合以下标准的晚期EC患者，共28例。
2.2. 纳入、排除、完成试验标准
2.2.1. 纳入标准
(1) ≥65周岁；(2) 经组织病理学/细胞学证实的晚期EC患者；(3) 美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)评分0~2分，预计生存期 ≥ 3个月且无严重代谢性疾病史(如糖尿病酮症酸中毒、恶性高血压)；(4) 接受过一线含铂化疗(卡铂 + 紫杉醇方案)失败(进展或不可耐受)；(5) 未接受过抗血管生成药物(贝伐珠单抗等)或免疫检查点抑制剂；(6) 主要脏器功能正常，符合下列要求：a. 血常规检查：NEUT ≥ 1.5 × 109/L，PLT ≥ 100 × 109/L，HB ≥ 90 g/L；b. 生化检查：TBIL ≤ 1.5 × ULN，ALT/AST ≤ 2.5 × ULN (肝转移患者，≤5 × ULN)；c. 尿常规检查：尿蛋白 ≤ 1+ (如≥2+需24 H尿蛋白定量 < 1 g)；(7) 患者自愿签署知情同意书，承诺配合代谢监测(基线筛查 + 每周血压 + 双周血糖/血脂检测)。
2.2.2. 排除标准
(1) 合并其他恶性肿瘤(非黑色素瘤皮肤癌除外)；(2) 近期6个月内心血管事件史(心肌梗死、不稳定性心绞痛、脑卒中或活动性血栓)；(3) 活动性感染(HIV、HBV/HCV活动期)或严重免疫缺陷；(4) 1个月内接受过抗肿瘤治疗(放疗/化疗/免疫治疗)；(5) 长期使用糖皮质激素(泼尼松 ≥ 10 mg/d等效剂量)或免疫抑制剂；(6) 安罗替尼过敏史；(7) 妊娠或哺乳期女性；(8) 精神疾病或依从性不足影响随访；(9) 其他禁忌证(活动性出血、严重营养不良等)；(10) 基线血压 > 140/90 mmHg、空腹血糖 ≥ 7.0 mmol/L或HbA1c ≥ 6.5%者经MDT评估后入组。
2.2.3. 完成标准
(1) 死亡；(2) 影像学确认疾病进展(PD)；(3) 不可接受的毒性(≥30%患者出现3级及以上代谢相关毒性，或治疗相关死亡率 ≥ 5%)。
2.3. 方法
本研究为单臂的探索性研究，所有入组患者口服盐酸安罗替尼12 mg/d口服(用药2周/停药1周)，持续给药至疾病进展或不可耐受毒性，应暂停用药，恢复后盐酸安罗替尼减量至10 mg。治疗期间若BMI ≥ 25，血糖控制不好者，经内分泌科会诊后可联合二甲双胍(500 mg BID)或胰岛素治疗，以降低代谢毒性风险。
2.4. 观察指标
疗效评价指标[3]：主要终点：采用无进展生存期(PFS)作为主要疗效评价指标，定义为从随机入组至首次出现疾病进展或全因死亡的时间间隔。次要终点：疾病控制率(DCR)、客观缓解率(ORR)。DCR = (CR+PR+SD)/N × 100%，ORR = (CR+PR)/N × 100%。其中CR (完全缓解)、PR (部分缓解)、SD (疾病稳定)均依据RECIST 1.1标准进行判定，N表示入组病例总数。实体肿瘤疗效评价标准依据RECIST标准1.1版[4]。
2.5. 统计学分析
采用SPSS 22.0软件进行统计分析。疾病控制率(DCR)、客观缓解率(ORR)等近期疗效指标定义为分类变量，以频数和百分比(n, %)表示，组间比较采用χ2检验；无进展生存期(PFS)作为时间–事件变量，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，组间差异通过Log-rank检验评估；以双侧检验P < 0.05为差异具有统计学意义。
3. 结果
1) 经12个月随访观察，盐酸安罗替尼治疗组28例子宫内膜癌(EC)患者呈现显著临床获益：疾病控制率(DCR)达89.29% (25/28)，客观缓解率(ORR)为60.71% (17/28)疗效数据详见表1 (χ2 = 6.327, P = 0.012)，证实该靶向药物可显著提升晚期EC患者的短期治疗应答率。
Table 1. Short-term efficacy evaluation of anrotinib hydrochloride in the treatment of advanced EC
表1. 盐酸安罗替尼治疗晚期EC的近期疗效评价
肿瘤类型 |
n |
CR |
PR |
SD |
PD |
ORR (%) |
DCR (%) |
子宫内膜癌 |
28 |
9 |
8 |
8 |
3 |
60.71 (17/28) |
89.29 (25/28) |
注：CR：完全缓解，PR：部分缓解，SD：稳定，ORR：客观缓解率，DCR：疾病控制率。
2) 纳入的28例晚期EC患者经盐酸安罗替尼治疗后，中位PFS达12.0个月(95%CI: 10.2~14.8)。Kaplan-Meier生存曲线显示，该治疗方案可显著延长晚期EC患者的无进展生存期(Log-rank χ2 = 8.15, P = 0.004)。
3) 代谢相关不良事件评估。在28例接受安罗替尼治疗的EC患者中，中位随访12个月期间观察到：代谢综合征发生率：9例(32.1%)符合国际诊断标准(IDF, 2005)，主要表现为中心性肥胖(腰围 ≥ 90 cm)、高血压及餐后2 h血糖异常三联征。所有患者均完成相应治疗周期，整体依从率达100% (28/28)，未出现因代谢毒性导致的治疗中断。具体代谢参数变化详见表2。
Table 2. Incidence of metabolic syndrome in 28 patients
表2. 28例患者代谢综合征发生情况
实验室检查 |
指标 |
比例 |
查体 |
血压 ≥ 140/90 mmHg |
25 (89.29) |
腰围 ≥ 90 cm (男) ≥85 cm (女) |
19 (67.86) |
BMI ≥ 25 |
10 (35.71) |
血脂 |
TG ≥ 1.7 mmol/L |
4 (14.29) |
HDL-C < 1.0 mmol/L (男)； <1.3 mmol/L (女) |
7 (25.00) |
葡萄糖 |
血糖 ≥ 6.1 mmol/L |
9 (32.14) |
餐后2 h血糖 ≥ 7.8 mmol/L |
11 (39.29) |
4. 讨论
EC是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，其发病率近年来呈显著上升趋势且发病年龄呈现双相偏移(年轻化与老龄化并存)。复发/转移性EC的二线治疗困境突出，传统紫杉醇联合铂类化疗方案客观缓解率(ORR)仅10%~20% [5] [6]。尽管免疫治疗(如PD-1抑制剂)等新型靶向药物改善了部分患者预后，但其年治疗费用超过20万元且需静脉输注(如贝伐珠单抗需每2~3周给药)，严重影响患者依从性。盐酸安罗替尼作为口服多靶点TKI药物，凭借每日一次给药、月均费用低于5000元的性价比优势，成为临床优选方案。既往ALTER-0303临床研究[7]-[11]证实盐酸安罗替尼三线治疗NSCLC能带来显著生存期和PFS双重获益，且安全性较好，发生3级以上不良反应的概率很低。
本研究疗效数据提示盐酸安罗替尼治疗晚期EC有疾病控制突出、生存获益显著、快速缓解等特征：28例EC患者的平均DCR、ORR分别为89.29、60.71，PFS为12.0个月，较历史二线化疗数据(4~6个月)提升2倍[12]。此外，其在临床研究随诊中代谢综合征发生率较低，32.14% (9/28)发生代谢综合征，以血压升高(89.29%)、餐后2 h血糖异常(39.29%)为主；3级以上毒性发生率为0%，可控性良好，无治疗相关死亡。此数据结论考虑与患者入组平均年龄较高相关。
综上所述，安罗替尼可显著延长PFS，但需特别关注高血压的高发生率及其在合并心血管基础疾病老年患者中的风险管理。本研究样本量较小(n = 28)，单中心设计可能引起选择偏移，未来可扩大样本量以再次验证该结论的可靠性。且长期代谢后遗症(如心血管事件)需延长随访验证，后续会继续跟踪随访。
该病例报道以获得病人的知情同意。
NOTES
*通讯作者。