马凡综合征晶状体脱位的手术治疗策略

Surgical Treatment Strategies for Ectopia Lentis in Marfan Syndrome

摘要: 马凡综合征是一种罕见的体染色体显性遗传疾病，由位于15号染色体上的纤维蛋白原-1基因突变所引起，造成全身结缔组织结构破坏，进一步引发身体多处器官和系统病变。依据2010年重新修订的马凡综合征的诊断标准，特别强调主动脉根部扩张与晶状体脱位的重要性。晶状体悬韧带纤维结构缺陷造成的晶状体脱位，被认为是马凡综合征主要临床特征，对马凡综合征的鉴别诊断具有高度的敏感性与特异性。约60%的病人有此病变，且大多数病人在青少年时期被诊断出来。一旦发生晶状体脱位，若未能在早期详细检查与适当治疗，将造成屈光不正、儿童弱视、白内障、继发性青光眼、葡萄膜炎甚至视网膜脱离等风险。轻度晶状体半脱位可采取保守疗法屈光矫正与弱视治疗，当晶状体严重脱位或保守疗法无法达到良好矫正视力时，则需考虑进行手术治疗。由于悬韧带无力与囊袋异常造成晶状体不稳定、玻璃体紊乱和内皮细胞损伤，使得晶状体脱位手术变得具有挑战性。因此，发展出许多不同的手术方式以完善克服各种挑战。本篇综述将简要概述马凡综合征晶状体脱位的各种手术治疗策略。

Abstract: Marfan syndrome is a rare autosomal dominant hereditary disorder that results from mutations in the fibrillin-1 (FBN1) gene located on chromosome 15, which causes systematic connective tissue disruption and further induces multiple organs and systems dysfunction. According to the revised diagnostic criteria for Marfan syndrome in 2010, which especially emphasizes the importance of aortic root dilatation and ectopia lentis. Ciliary zonular fibrillin defect causes ectopia lentis which has been considered a cardinal clinical feature of Marfan syndrome and differentiated Marfan Syndrome with more sensitivity and specificity. About 60% of Marfan syndrome patients will develop this lesion, with the majority of patients being diagnosed during adolescence. If left undetected or inadequately managed, ectopia lentis may lead to some risks, including refractive error, amblyopia in children, cataract, secondary glaucoma, uveitis, and even retinal detachment. Mild subluxated lens can be managed conservatively through refractive correction and amblyopia therapy. However, in cases of significant lens dislocation or inability to achieve satisfactory visual outcomes after conservative treatments, surgical intervention is warranted. Because ciliary zonular weakness and capsular bag loss induces lens instability, vitreous disturbance, and endothelial cell damage, the surgical intervention for ectopia lentis is considered a challenge. As a result, many surgical techniques have been developed and refined to overcome these challenges. This article provides a brief overview of various surgical strategies employed in the management of ectopia lentis with Marfan syndrome.

1. 介绍

马凡综合征(Marfan syndrome)是一种影响结缔组织的遗传性疾病，于1896年以法国儿科医生Antoine-Bernard Marfan的名字所命名，是一种罕见复杂的体染色体显性遗传疾病[1]。盛行率约为每10,000至20,000人中就有1人患病，且无地域、种族或性别偏好[2]。90%~95%的马凡综合征是因位于15号染色体上的纤维蛋白原-1 (fibrillin-1, FBN-1)基因突变所造成[3]。纤维蛋白原-1是一种350 κDa大型糖蛋白，由纤维母细胞产生和分泌，是构成细胞外基质微纤维的主要成分，维持弹性纤维的长期稳定性，为结缔组织提供支持[4]。一旦发生变异时，将影响全身结缔组织结构弹性，造成多个器官和系统病变，包括眼睛、心血管系统、骨骼肌肉系统，甚至可能影响肺部、皮肤与中枢神经系统等[5]。

晶状体脱位(ectopia lentis)最早由奥地利眼科医生Stellwag于1856年所描述，指晶状体先天性脱位，他发现这些病人悬韧带无力造成晶状体曲率改变，最终引发晶状体近视和散光。直到1923年Ormond和Williams才将晶状体脱位与马凡综合征联系起来[6]。报告显示，患有蜘蛛指症(马凡综合征的早期术语之一)病人也同时患有多种眼部问题，其中包括虹膜缺失症和晶状体脱位[7]。目前国际上关于马凡综合征的诊断标准是依据2010年重新修订的根特疾病分类学(Revised Ghent nosology) [8]。修订后的标准强调主动脉根部扩张、晶状体脱位的重要性[9]。因此晶状体脱位被认为是马凡综合征主要的临床特征，对马凡综合征的鉴别诊断具有高度的敏感性与特异性[10]。马凡综合征约60%的病人有此病变，大多数病人在青少年时期可被诊断出来[11]。在马凡综合征所有症状中，晶状体脱位通常是最常见且最容易被观察到的[12]。莫梅尼等人2017年研究报告指出12.5%马凡综合征儿童在3岁前出现晶状体脱位，45%的儿童在4至5岁时出现晶状体脱位[13]。马凡综合征的眼部病变除了晶状体脱位外，还包括屈光不正、弱视、视网膜病变、白内障和青光眼等[10]。已知含有纤维蛋白原-1的微纤维在正常眼睛中普遍存在，纤维蛋白原-1的含量因眼睛结构不同而有差异。纤维蛋白原-1主要存在于悬韧带中，其从睫状体延伸到晶状体的赤道区域，将晶状体置于眼睛中央，藉由收缩力从睫状肌传递至晶状体以进行调节。一旦纤维蛋白原-1基因突变，悬韧带中缺少纤维蛋白原-1，悬韧带结构发生缺陷，将导致晶状体脱位[14]。临床上晶状体脱位从无症状的轻度半脱位，到将晶状体赤道置于瞳孔轴上导致单眼复视的严重半脱位或完全脱位。晶状体脱位通常向颞上方脱位，但晶状体若向前脱位进入瞳孔或前房可能会导致瞳孔阻滞，进而发展为急性青光眼或慢性闭角型青光眼；若向后脱位则可能会导致视网膜上的玻璃体牵拉，导致慢性玻璃体炎和脉络膜视网膜发炎等并发症[15]。

2. 保守治疗

晶状体脱位治疗一开始是采取保守疗法屈光矫正与弱视治疗。晶状体半脱位会引发视物模糊、视力波动和不规则散光，眼镜或隐形眼镜等光学措施是矫正视力的第一步。在轻度半脱位情况下，病人仍可透过晶状体看东西，应矫正晶状体散光。但严重半脱位时，无法透过晶状体获得清晰视野，则应配戴无晶体眼镜。但马凡综合征晶状体脱位以眼镜治疗是具有挑战性的[10]。因为配戴无晶体眼镜虽然是最安全但也是最不符合生理的光学矫正方法，常造成像差不等和视觉扭曲。而且无晶体眼镜较重、外观笨拙、存在棱镜畸变以及视野受限等问题，幼儿不太适合佩戴无晶状体眼镜[16]。隐形眼镜可透过消除无晶体眼镜片产生的光学缺陷来提供更好的视觉质量，但是隐形眼镜本身会增加角膜感染的风险，并可能产生隐形眼镜不耐受。

虽然大多数与配戴隐形眼镜相关的并发症，包括角膜上皮损伤、巨乳头性结膜炎、浅层角膜新生血管、泪膜稳定性异常、角膜缺氧或水肿等都是自限性的。但是开始配戴隐形眼镜之前仍应仔细权衡潜在的风险和益处，并且需要正确指导患者适当的隐形眼镜卫生和配戴时间表[17]。虽然晶状体脱位之病人初期可配戴框架眼镜或隐形眼镜矫正，但最终这两种方法由于马凡综合征疾病本身的进展，大多数病人最后仍需手术干预[18]。

3. 手术指征

晶状体脱位的手术指征，包括保守屈光矫正与弱视治疗仍无法达到功能性视力与存在儿童弱视的风险、晶状体向后脱位到玻璃体腔、晶状体前脱位伴有或不伴有继发性青光眼、即将发生晶状体完全脱位、晶状体脱位诱发葡萄膜炎和白内障等[10]。无晶体眼的治疗应根据病人的个别需求来决定，当初次人工晶体植入是更好的选择时，都要检视和讨论人工晶体植入之必要性[19]。眼轴长度通常被认为是屈光状态的主要决定因素之一[20]。眼轴长度增加是马凡综合征的眼部次要诊断标准之一。研究表明，手术治疗在眼球发育早期(3~6岁)对抑制眼轴长度伸长有明显效果，但当患者年龄大于7岁时能造成之影响较小。所以对于符合手术标准的先天性晶状体脱位之幼儿病人应尽早手术，以促进眼轴长度的正常发展[21]。

4. 手术治疗策略

早期由于马凡综合征之手术治疗术中与术后并发症高，视力恢复无法达到预期效果，所以过去手术并不是一种流行的选择。但近年来由于显微手术器械与手术技术的进步，晶状体脱位的手术治疗，逐渐成为改善视觉功能的有效方法[10]。一旦决定晶状体脱位的正确干预措施时，制定关于诊断、手术时机、手术方式和视力训练的全面计划非常重要。如无法达到最佳视觉矫正，则可能需要手术介入。一旦考虑手术，必须完成彻底眼科检查，透过检查前房深度和角度，可以更好了解半脱位的程度与方向，在未散瞳和散瞳情况下检查晶状体，有助于了解悬韧带功能障碍程度和位置。同时也必须进行眼底检查，尤其是马凡综合征病人，因为较容易发生视网膜裂孔[16]。一般而言，年龄较大的儿童或成人可在一次手术中完成人工晶体植入，但年龄较小的儿童须考量眼轴长度、晶状体直径和囊袋大小等因素，需先进行晶状体摘除术，等过一段时间后，再进行二期人工晶体植入[22]。马凡综合征晶状体脱位手术仍存在一些挑战性。首先，悬韧带纤维比正常情况松散与弱化，导致晶状体囊袋功能不全与晶状体不稳定，中央撕囊时可能会出现困难。其次，在严重半脱位的情况下，人工晶体的选择与植入也相对困难。第三，马凡综合征患者的晶状体囊袋有时比正常眼睛的囊袋小，因此标准的cionni张力环对于这种囊袋可能相对太大，植入时会增加囊袋破裂的风险[10]。

自21世纪初，飞秒激光辅助白内障手术成为传统白内障手术的替代方案。特别是在一些少见且复杂的白内障手术，例如马凡综合征晶状体脱位。由于这些病人悬韧带无力、相对不稳定，常造成手术中出现前囊袋撕裂、人工晶体偏心与前玻璃体脱垂的风险，使手术难度增加且耗时[23]。飞秒激光的优势在于无需依赖悬韧带支撑下，即可进行客制化精准的囊袋切开术、软化并使晶状体核碎裂，进而减少晶状体偏心和倾斜、降低悬韧带应力以及减少内皮细胞丢失等治疗效果[24]。虽然飞秒激光辅助白内障手术在某些复杂白内障情况下已是一种有效的手术工具，但目前临床研究中尚未被证实能够带来术后更好的视觉效果[25]。

马凡综合征晶状体摘除与人工晶体植入的手术方法各不相同，最佳术式仍没有定论，与医生个人临床经验或患者的个别病征不同而异[26]。当初次摘除晶状体后，若是轻度半脱位，即小于180˚的悬韧带松弛，可使用张力环进行囊袋内人工晶体植入术[27]。但大于180˚的悬韧带松弛之严重半脱位或在没有足够囊袋支撑的情况下，无法进行囊袋内人工晶体植入时，需先经角膜缘入路(limbal-approach)或玻璃体平坦部入路(pars-plana approach)进行脱位之晶状体和玻璃体切除，同次或下次手术时，进行前房开环型人工晶体植入、前房虹膜爪固定人工晶体植入或经巩膜缝合后房型人工晶体植入等术式[28]。

4.1. 囊袋内人工晶体植入

晶状体脱位的处理方式会根据术前和术中的结果而有所不同，晶状体半脱位程度起着重要作用。如果晶状体轻度半脱位，可使用晶状体内晶状体抽吸、囊内白内障摘除或超声波乳化抽吸等方式和张力环的支撑下进行囊袋内后房型人工晶体植入[29]。而撕囊术是晶状体半脱位手术治疗中超声波乳化术中最关键的步骤之一，完整且适当的连续环形撕囊是先决条件，对于安全有效的白内障手术至关重要[30]。马凡综合征晶状体脱位病人，由于悬韧带抵抗力减弱或不完全散瞳，使得前部连续环形撕囊变得复杂，可能导致相对较小且偏心的撕囊[31]。此外，幼儿和年轻人的囊袋较有弹性，也使得撕囊术更加困难。飞秒激光撕囊术是飞秒激光辅助白内障手术的最大亮点。它在悬韧带不稳定等复杂病例中具有独特的优势[32]。而撕囊术之前囊切口应以脱位晶状体为中心，而非以瞳孔为中心，以确保前囊开口的中立位置，切口直径也不宜过大。虹膜拉钩可用于在悬韧带严重无力的情况下稳定囊袋，使其成为降低因囊袋不稳定而导致并发症风险的绝佳工具。

如果发生完全或广泛视轴明显受损或人工晶体植入受阻，则囊袋将会被移除。然而，如果脱位晶状体之悬韧带纤维严重薄弱，使用巩膜固定张力环是稳定囊袋的另一种可能性，然后进行小切口超声波乳化，并为囊袋内后房型人工晶体植入提供稳定性[22]。最早张力环是由Withschel和Legler于1993年推出的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)眼内植入装置，但不能有效矫正囊袋偏心问题[33]。于是1998年Cionni和Osher推出改良版张力环(Cionni-capsule tension ring)，在传统的开环张力环的基础上，有一个向前的固定孔眼，从而可以将改良的张力环与人工晶体，在不破坏囊袋之情况下，将囊袋复合体缝合固定在巩膜上，并得到囊袋居中的效果[34]。改良张力环除具有保持囊袋形状，有效平衡悬韧带纤维张力，并降低囊带收缩和人工晶体偏心或脱位的风险[35]。改良的张力环也可有效维持广泛性悬韧带缺陷的囊袋扩张[36]。当与虹膜拉钩一起使用时，这种扩张的囊袋有助于维持玻璃体背部。张力环可将囊袋提升到虹膜上，有效地将前房与玻璃体隔离。玻璃体和前房之间形成的密封空间有助于防止超声波乳化过程中进一步的房水问题和玻璃体脱垂[37]。近年许多研究指出经巩膜固定改良版张力环中植入后房型人工晶体，有利于保持囊袋的长期稳定性和定位人工晶体在生理位置，以获得最佳的视觉功能[38]。另外，特别是幼儿和年轻病人，使用张力环可透过保留后囊膜来减少眼后节段扰动的优点而受到关注[37]。张力环的发明可能是晶状体脱位手术的最大进步，术后预后明显较好，减少并发症和再次手术的机会[39]。

4.2. 房角支持前房型人工晶体植入

前房型人工晶体采用灵活的开环模式制成。马凡综合征病人之前房型人工晶体位于前房深处，缺乏稳定性，会导致过度运动，从而引起角膜内皮失代偿、前粘连和青光眼[10]。研究指出前房型人工晶体植入，虽然是简单有效的技术，但令人担忧的风险包括虹膜炎、色素分散、斜视、视网膜脱离、继发性青光眼和角膜内皮细胞损失等[22]。

4.3. 虹膜爪固定人工晶体植入(Artisan-人工晶体植入)

在没有囊袋支持的情况下，临床上有许多人工晶体可以使用。例如房角支持的前房型人工晶体、巩膜固定之后房型人工晶体和瞳孔后虹膜爪人工晶体等。而虹膜爪人工晶体植入具有术后视力效果良好、并发症较少与放置方便等优点，对无晶体眼矫正是适合的选择[29]。虹膜爪固定人工晶体可以植入在前房或瞳孔后，是治疗无晶体眼的有效方法之一[26]。为避免续发性青光眼与长期角膜内皮损伤的风险，所以不适用使用房角支持的前房型人工晶体。尽管前房型虹膜爪人工晶体植入物与一些并发症例如虹膜炎、人工晶体开裂和内皮细胞受损有关，但大量研究表明，长期虽会出现一些角膜内皮细胞损失，但人工晶体和角膜内皮之间仍保持安全距离。虹膜爪人工晶体固定在虹膜边缘的中间，远离前房角，不易损伤房角结构[29]。近来有一篇关于比较使用虹膜固定和巩膜固定人工晶体治疗幼儿晶状体脱位的文献，综述纳入17项研究，比较以下数据：最佳矫正视力、角膜内皮细胞密度、术后并发症、人工晶体稳定性和眼压。虹膜固定和巩膜固定人工晶体表现出相当的晶状体稳定性，提供良好的视觉康复，并表现出同等的安全性。在治疗儿童脱位晶状体方面，虹膜固定与巩膜固定人工晶体之间无明显优势。选择植入哪种人工晶体取决于外科医生的偏好[40]。

4.4. 巩膜固定后房型人工晶体植入

1986年Malbran等人首先描述的经巩膜睫状沟固定后房型人工晶体技术，可对马凡综合征晶状体脱位病人进行治疗，目前已开发出多种经巩膜固定后房型人工晶体的技术[28]。在某些严重晶状体脱位情况下，晶状体囊袋和悬韧带纤维中的原纤维异常且不稳定时，当无法进行囊袋内人工晶体植入，人工晶体的巩膜固定是一种可行且广泛的替代方案[41]。与前房型人工晶体、虹膜缝合人工晶体和虹膜爪人工晶体这些技术相比，人工晶体的巩膜固定允许将晶状体放置在虹膜后方的生理解剖位置，理论上降低了复发性虹膜炎或角膜内皮失代偿的风险[42]。巩膜固定后房型人工晶体可避免前房型人工晶体的角膜并发症，且视觉功能恢复良好。自20世纪80年代首次发表缝合巩膜内固定术以来，植入巩膜固定人工晶体的手术技术已经经历了各种修改[17]。已经描述了多种巩膜固定方法，包括缝合固定和无缝线固定方法，伴有或不伴有玻璃体切除术等，巩膜人工晶体固定术似乎越来越受欢迎。

目前人工晶体体外巩膜固定的概念最初由Lewis描述，他在直针上使用10-0聚丙烯缝线。缝线穿过龈沟空间，并使用28号插管将其向外180˚外移。插管和针插入均在直接可视化下进行，与盲目的经内部穿刺相比，可提高精度和安全性[43]。但有报导使用10-0聚丙烯会导致缝线断裂。由于对缝线断裂的担忧，利用7-0 Gore-Tex的技术最近越来越受欢迎。尽管初步研究表明Gore-Tex缝合IOL可能是10-0聚丙烯的更安全替代品，但缺乏对这些方法进行真实比较的长期数据[42]。

更大、更耐用的缝合线的缺点之一是线结侵蚀，理论上是一个更令人担忧的问题。线结侵蚀可为细菌进入和随后发生的眼内炎提供病灶[44]。目前已经发展了各种缝线嵌入技术，包括使用巩膜瓣和巩膜袋[45]。也开发了一种涉及多次巩膜内缝合的「Z形缝合」技术，该技术依赖于至少五个相邻巩膜内通道的稳定性，从而无需缝合结。

自从Gabor和Pavlidis描述了使用24号插管固定标准3件式人工晶体来形成外部巩膜切开术和邻近巩膜隧道以来，人工晶体的无缝线巩膜固定越来越受欢迎[46]。人工晶体的触觉部被外化并嵌入巩膜隧道中，其中一部分暴露在结膜下方。凸缘触觉技术最初由Yamane等人描述。初始报告中对100名患者进行了早期随访，没有人工晶体脱位的证据[47]。人工晶体触觉部外置后，使用低温烧灼熔化触觉部的尖端形成凸缘，可防止触觉部滑入巩膜隧道而造成人工晶体脱位。凸缘触觉技术提供了稳定的人工晶体固定[42]。

晶状体摘除术合并巩膜固定后房型人工晶体植入术是治疗先天性晶状体半脱位的安全有效的治疗选择[37]。然而，晶状体摘除术合并初次巩膜固定后房型人工晶体植入手术的最佳时机尚未得到医界广泛共识。许多眼科医师认为先天性晶状体半脱位病人进行白内障摘除手术的最小年龄约为2至3岁[48]。文献回顾同样建议巩膜固定后房型人工晶体植入应在3岁以后再进行[49]。

5. 结论

晶状体脱位是马凡综合征最常见的眼部临床病征，早期识别与适当治疗对于马凡综合征晶状体脱位病人至关重要[9]。由于悬韧带纤维解剖和结构改变，手术矫正治疗被视为一种挑战[50]。但近年来手术器械与技术的进步，晶状体脱位的手术治疗已成为有效改善视力的做法。长久以来，眼科医师为了达到最佳的术后视觉效果与减少并发症，已设计并实施多种不同的手术方式，但由于病人手术时年龄差异、晶状体脱位严重程度、有无合并症与不同人工晶体型式等，使得最佳方法与手术时机仍有争议。同时由于大多数研究手术病例数较少，且各种研究结果与追踪时间较短，因此未来需要更大样本人群与更长期追踪结果的临床研究，来评估各种手术治疗的有效性与安全性。