外周联合中枢rTMS促进脑卒中后上肢运动功能康复及研究进展

Peripheral Combined Central rTMS Promotes Upper Limb Motor Function Rehabilitation after Stroke and Research Progress

摘要: 重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一种无痛、无创的非侵袭性神经电生理技术，近年来主要应用于脑卒中患者认知和运动功能障碍康复、精神病、脊髓损伤等疾病的治疗以及意识障碍患者的促醒治疗，且改善脑卒中患者上肢运动功能的效果已被证实，但目前临床上对外周联合中枢的重复经颅磁刺激研究机制进展还未有定论，严重影响了外周联合中枢的重复经颅磁刺激技术的进一步探索、研究和推广。本文通过综述外周联合中枢的重复经颅磁刺激在脑卒中运动功能康复治疗中的研究进展，并探索外周重复经颅磁刺联合中枢重复经颅磁刺促进脑卒中患者上肢运动功能的恢复的可能机制，以期为脑卒中患者上肢运动功能障碍康复治疗和研究中提供新型的治疗策略和理论依据。

Abstract: Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a painless, non-invasive and non-invasive neurophysiological technique, which has been mainly used in the rehabilitation of cognitive and motor dysfunction in stroke patients, the treatment of psychiatric diseases, spinal cord injuries and other diseases, as well as the awakening of patients with disorders of consciousness in recent years. In recent years, it has been mainly applied to the treatment of cognitive and motor dysfunction in stroke patients, psychiatric disorders, spinal cord injury and other diseases, as well as to the awakening of patients with consciousness disorder, and the effect of improving the motor function of upper limbs in stroke patients has been confirmed. However, the progress of the research mechanism of the repetitive transcranial magnetic stimulation of the peripheral joint center has not yet been determined, which has seriously affected the further exploration, research and promotion of the repetitive transcranial magnetic stimulation of the peripheral joint center. In this paper, we review the research progress of peripheral and central repetitive transcranial magnetic stimulation in the rehabilitation of stroke motor function, and explore the possible mechanism of peripheral repetitive transcranial magnetic stimulation combined with central repetitive transcranial magnetic stimulation to promote the restoration of upper limb motor function in patients with stroke, with the aim of providing a new type of therapeutic strategy and theoretical basis for the rehabilitation of upper limb motor dysfunction in stroke patients and in the research.

1. 脑卒中在国内流行现状及趋势

中国卒中学会发布的流行病学调查数据表明，我国现有卒中患者1494万人，每年新发卒中330万人，每年因卒中死亡154万人，卒中存活者中约有80%左右留有不同程度的残疾，其中约有75%丧失劳动能力，40%是严重残疾，生活完全不能自理，给个人健康、家庭、社会发展都带来了巨大的负担。在全球范围内，脑卒中是五大死亡原因之一。虽然大多数报道是在老年人群中，但近年来有大多数的年轻人被诊断为中风，糖尿病、高血压等患病率的增加以及物质使用障碍(SUDs)的增加可归因于年轻人卒中诊断的增加[1]。

2. 脑卒中引起国内外研究者关注原因

脑卒中是导致人类死亡和残疾的主要原因之一，严重威胁着人类生命与健康。且由于国内人口老龄化、风险因素(如高血压、糖尿病、高胆固醇血症)的高流行率和管理不足，使脑卒中的发病率与死亡率逐渐上升，我国脑卒中发病人群中年龄 < 70岁的患者比例持续增加，且逐步呈年轻化趋势[2]。而随着现代医学和重症监护技术的发展，脑卒中现阶段的救治率显著的提高，但患者治疗后，容易出现上肢云动功能受损的情况，严重影响了患者的生活质量。因此，对脑卒中后上肢运动功能障碍的康复引起了国内外研究者的极大关注。

3. rTMS的概述

经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是一种无痛安全的新型技术，可以产生强脉冲、电流流过线圈，并将其变成一个强大的脉冲磁场，通过作用于人体皮肤表面对颅骨形成刺激，之后传递至神经系统，进而影响脑部的新陈代谢，达到治疗疾病和改善症状的目的[3]。磁刺激根据作用部位不同可分为：经颅磁刺激和外周磁刺激，当线圈以重复脉冲磁刺激方式作用于头部特定区域或外周神经和肌肉时称为中枢重复经颅磁刺激或外周重复经颅磁刺激。

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是对TMS技术的进一步优化，通过脉冲磁场的有规律连续重复的刺激使同一时间段内多数的神经元细胞感受到兴奋性，从而形成积累效应作用于中枢神经系统，进而调节皮质兴奋性、发挥区域性重建的效应和长时程效应，重复经颅磁刺激是近年来发展的一种无创神经调控技术，已在治疗慢性疼痛、抑郁症、帕金森病、脑卒中等疾病方面显示出巨大的潜在价值[4]-[6]。重复经颅磁刺激具有比刺激持续时间更长的调节作用，从而调节神经可塑性。其作用原理是通过刺激线圈产生短暂、强大的脉冲磁场无衰减地穿越头皮和颅骨，在大脑皮层功能区的神经组织产生环形感应电流，从而改变皮层神经细胞的膜电位，影响脑内代谢和神经电活动及神经细胞兴奋性变化。

目前针对脑卒中患者上肢运动功能障碍的治疗有多种方法。常规治疗方法包括物理治疗，作业治疗，针灸、药物治疗等常用方法。虽然常规治疗对脑卒中患者上肢运动功能障碍的恢复有效果，但恢复时程长，且训练过程乏味，患者配合度一般。随着科学技术的发展近年来除了常规康复治疗方法以外，经颅电刺激、经颅磁刺激治疗技术逐渐应用到脑卒中后上肢功能障碍的康复过程。然而重复经颅磁刺激对脑卒中患者上肢运动功能障碍的早期恢复具有显著作用[7]。

4. 脑卒中导致上肢运动功能障碍的主要机制

4.1. 解剖结构

手部的功能依赖于大脑的运动皮层和运动通路，以及与之相关的脑干局灶和下丘脑核团。大脑运动皮层位于脑的裂回区，通过运动通路与脊髓的运动神经元连接，从而控制手部的运动和力量。

4.2. 功能区域

额叶皮质，特别是运动区的中央前回和额叶眶下回，被认为是控制手功能的主要区域。这些区域与背外侧纹状体丘脑通路(类似皮质锥体束)相连，通过脑干下行通路(比如脑桥皮质脊髓束)与脊髓的运动神经元连接。

4.3. 病理生理

脑卒中造成脑组织缺血缺氧，导致神经细胞的损伤和死亡。损伤程度取决于缺血时间、缺血区域和神经细胞类型等因素。在脑卒中后的病理过程中，大量神经细胞会发生坏死和凋亡，导致神经功能丧失。对于上肢功能障碍来说，主要是大脑运动皮层和运动通路的累及。

4.4. 功能性改变

脑卒中发生后，脑组织会出现水肿和炎症反应，导致脑内压力增高。这些改变会直接影响神经元的正常功能。此外，损伤的神经元在康复过程中也会发生功能性改变，如突触可塑性的增强和重组等。这些改变可能导致神经元之间的信号传导异常，从而影响到上肢的正常功能。

5. rTMS通过促进脑卒中患者上肢运动功能障碍的作用机制

重复经颅磁刺激(Repeated Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)是目前脑卒中后运动功能障碍研究中常用的康复治疗手段。国内外研究表明，重复经颅磁刺激对脑卒中患者上肢运动功能障碍恢复具有显著的临床疗效[8]，自1992年美国率先推出了第一台重复经颅磁刺激仪器以来，被证实rTMS为重复进行成串的规律性TMS脉冲刺激[9]。既往研究表明rTMS能够调节大脑皮质兴奋性[10] [11]，改善皮质代谢及脑血流[12] [13]，通过促进神经突触影响多种神经递质的传递及基因表达水平等[14] [15]，促进脑卒中后上肢运动功能的恢复。rTMS还可以通过改变负责疼觉识别、调节大脑功能区活动来达到镇痛的作用[16]，从而减轻脑卒中后偏瘫肩痛患者的疼痛。目前已报道的重复经颅磁刺激调控神经可塑性、改善脑卒中患者运动功能的可能机制有：

5.1. rTMS调节皮质代谢及脑血流量

已有研究证实rTMS可能对皮质局部代谢水平及脑血流有调节作用[17]，可以调整目标脑区和相互作用脑区的血流量和神经元的兴奋性，改善局部脑代谢[18]。

rTMS能够提高脑卒中患者对葡萄糖摄取，改善脑代谢水平，进而促进卒中后运动功能恢复，改善神经功能[19]，钱立峰等[20]研究发现用低频1 Hz的rTMS刺激脑卒中患者M1区4周后，其颅内相应血管的血流速度均有明显增加，脑部供血得到改善，低频rTMS能够有效提高脑卒中患者的脑血流速度，对病灶区脑细胞的功能恢复具有一定的促进作用，从而进一步改善脑卒中患者上肢运动功能。

5.2. rTMS具有神经可塑性

rTMS具有重塑神经功能、修复受损神经元的作用，能够影响局部及远隔皮层功能，调节神经递质水平，进而重建皮层区域性功能；且rTMS能够减轻神经细胞损伤程度，促进新传导通路形成，提高乙酰胆碱水平，进而改善上肢运动功能，达到康复目的[21] [22]。神经可塑性是运动功能再学习的重要过程，神经可塑性表现为对突触长时程增强(long-term potentiation, LTP)和长时程抑制(long-term depression, LTD)。大多数学者认为低频(low frequency rTMS, LF-rTMS)频率为≤1 Hz，高频(high frequency rTMS, HF-rTMS)频率为>1 Hz。高频刺激具有增强半球兴奋性的作用，产生LTP效应；低频具有抑制性效果，引发LTD。rTMS调节神经递质浓度促进神经可塑性，研究表明，低频和高频的刺激分别增加抑制性神经递质γ-氨基丁酸和促进性神经递质谷氨酸的浓度，联合刺激可显著降低初级运动皮质(primary motor cortex, M1区)的抑制性神经递质γ-氨基丁酸水平[23]。rTMS可在一定程度上修复脑卒中后损伤的神经功能，减轻神经功能损伤程度，改善脑卒中后上肢运动功能障碍，从而进一步提高脑卒中患者日常生活质量[24]。

5.3. rTMS调节脑内神经营养因子的表达

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic Factor, BDNP)是人大脑中含量最丰富的神经营养因子，具有显著的神经保护功能[25]，脑源性神经营养因子、神经元特异性烯醇化酶等) [26]，高频刺激诱发BDNF的表达来增强LTP效应，低频刺激时表达的BDNF诱导LTD现象。BDNF参与运动神经元和脊髓传入纤维之间的突触发生，较高含量的BDNF有引起突触增强、调节轴突形态的作用，高频rTMS可增加BDNF和钙依赖信号通路，促进LTP效应[27]。高频rTMS可以修复损伤的神经元，并进一步诱导神经纤维再生，有利于增加皮质及其投射纤维数量，使健侧与患侧所支配的皮质区域网络兴奋性均得到改善，高频rTMS比低频rTMS更有效改善脑卒中患者脑循环和代谢，且有利于上调BDNF表达水平，能够控制NSE分泌和释放，进而影响脑部代谢水平，帮助患者神经功能恢复[28]。

5.4. rTMS改善大脑兴奋性

正常大脑两侧半球的兴奋性均处于一定范围，相互抑制且保持平衡状态。当一侧大脑半球受损时，平衡状态遭到破坏，即患侧半球兴奋性降低，同时受到健侧半球的抑制作用，进一步降低调节功能，使支配的肢体产生功能障碍。

rTMS可在大脑皮质层的特定区域作用，产生的磁场可无衰减地穿透颅骨和大脑皮层，并在大脑深部形成感应电流，进而影响大脑内的生物电活动[29] rTMS具有频率和时间模式可调节性的优点，对大脑皮层的刺激效应取决于刺激参数，高频(5~20 Hz)刺激被认为能够诱导神经突触长时程增强从而促进大脑皮层的兴奋性[8] [30]，而低频经颅磁刺激则相反，通过诱导神经突触长时程抑制降低大脑皮层的兴奋性。其中，rTMS对远侧脑网络的调节在神经生理学研究中得到过证实，该研究报道了对脑卒中患者的初级运动皮层经颅磁刺激诱导了M1区兴奋性的调节变化[25] [31] [32]，大脑半球M1区被认为是执行运动系统中最关键的部位，特别适用于选择性地激活与熟练的上肢运动行为[33]。脑卒中上肢运动功能障碍的刺激靶点往往选择在大脑初级运动皮质M1区。低频率rTMS治疗会使脑卒中患者健侧半球皮质兴奋性产生一定的抑制效应，在恢复期间通过减轻患侧的抑制作用达到对患侧半球的抑制效果，从而改善双侧大脑的兴奋性，加速患侧半球受损神经元及神经网络向良性改变，帮助该区域的皮质功能修复，进而发挥治疗效果[34]。高频率rTMS治疗后对受损的神经细胞具有一定的修复效果，通过兴奋健侧半球加速其发生重组，以健侧带动患侧，帮助受损区皮质功能重建，提高康复疗效[35]。

6. 外周重复经颅磁刺激促进脑卒中患者运动功能障碍作用机制

外周重复经颅磁刺激(repetitive peripheral magnetic stimulation, rPMS)：是磁刺激线圈以重复脉冲磁刺激作用于外周神经和肌肉，属于一种远隔神经肌肉刺激技术，rPMS作为一种康复治疗手段，其非侵入性、无痛的实施方式，使得在应用的安全性方面具有较好的保障。现今正运用于临床疾病治疗，具有双向的神经激活作用，其疗效也在临床研究中得到了证实[36]。

6.1. rPMS改善上肢运动功能的影响

关于rPMS所产生的生理效应及其作用机制的研究已有多个报道，总体来讲主要集中在刺激所诱导的皮质、脊髓和外周神经以及局部组织等三个层面的变化。Struppler等[37]应用H2O15-PET (positron emission tomography)测量卒中患者在接受rPMS干预前后局部脑血流量(regional cerebral blood flow)的变化，发现偏瘫侧前臂的rPMS能明显增加运动任务中卒中侧大脑顶叶后上部、运动前区的激活程度，同时伴随着偏瘫侧上肢运动学指标的改善和痉挛程度的降低。rPMS对脑卒中患者上肢和手痉挛以及运动功能有即刻影响作用[38]，Struppler等[37]通过PET观察到，患者rPMS后执行运动任务时，与干预前相比较，初级感觉运动皮质激活程度与rPMS前相同，同时对侧顶叶皮质和扣带回相邻部分辅助运动区显著激活，双侧新纹状体和小脑激活明显减少。rPMS导致肌张力降低，可能通过对中枢神经系统本体感受性输入的诱导而产生，rPMS在生理上与主动运动产生的输入相似，进而激活神经网络的重组[39]。这也与贾杰教授提出的“中枢–外周–中枢”闭环康复理念相符[40]。

6.2. rPMS对脊髓和周围神经的影响

rPMS没有明显的高频低频的区别，目前常用研究多为10 Hz、15 Hz、25 Hz。rPMS通过诱导本体感觉的输入，对神经疾病引起的肢体运动功能障碍及大脑皮层具有积极的调节作用[41]。低于25 Hz的rPMS可重塑大脑皮质和周围神经，而对脊髓无影响[41]，Zschorlich [42]等研究发现，高达75 Hz的rPMS可能降低脊髓的兴奋性[43]，10 Hz、15 Hz、25 Hz的rPMS用于缓解痉挛[44] [45]、提高肢体感觉运动功能[46] [47]、促进周围神经损伤的修复[48]，并且使损伤周围神经的感觉传导趋于正常化。低频rPMS能够缓解周围神经损伤引起的疼痛。有研究显示[49]，20 min针对手部的rPMS刺激后，刺激侧手部皮肤温度显著高于未接受磁刺激治疗侧手部皮温。这表明rPMS刺激使局部血流量增加。原因可能是由于磁刺激使局部血流中产生微电流，从而影响血液中的离子含量及流动性，并最终影响植物神经系统和周围循环的结果。

7. rTMS和rPMS分组分析

在进行rTMS治疗中刺激患侧大脑半球M1区[50]。在进行rPMS治疗时刺激部位为患侧上肢Erb氏点(臂丛神经最表浅处)，低频rPMS对大脑皮质有积极的调节和促进运动功能障碍修复，进一步降低痉挛有助于进行康复锻炼及患侧上肢运动功能恢复，高频rTMS能够提高大脑神经兴奋性还能增加局部血流量、调控神经递质释放、修复损伤的神经元等，低频rTMS降低大脑皮层的兴奋性，改善脑部血供及代谢、上调BDNF表达水平等不显著，高频rPMS只有降低脊髓的兴奋性作用。见表1。

Table 1. Comparison of different study parameters and results of rTMS and rPMS

表1. rTMS和rPMS不同研究参数及结果对比

刺激组	rTMS		rPMS
高低 频组	低频组(<5 Hz)	高频组(≥5 Hz)	低频组(<25 Hz)	高频组(>75 Hz)
结果	降低大脑皮层的兴奋性，改善脑部血供及代谢、上调BDNF表达水平等不显著。	促进大脑皮层的兴奋性、有效改善脑部血供及代谢、有利于上调BDNF表达水平。	促进周围神经修复、对肢体运动功能障碍及大脑皮层具有积极的调节作用。	降低脊髓的兴奋性。

注：rPMS：外周重复经颅磁刺激；rTMS：重复经颅磁刺激。

在进行rTMS治疗中刺激患侧大脑半球M1区[50]。在进行rPMS治疗时刺激部位为患侧上肢Erb氏点(臂丛神经最表浅处)，低频rPMS对大脑皮质有积极的调节和促进运动功能障碍修复，进一步降低痉挛有助于进行康复锻炼及患侧上肢运动功能恢复，高频rTMS能够提高大脑神经兴奋性还能增加局部血流量、调控神经递质释放、修复损伤的神经元等，低频rTMS降低大脑皮层的兴奋性，改善脑部血供及代谢、上调BDNF表达水平等不显著，高频rPMS只有降低脊髓的兴奋性作用。

rPMS常与中枢重复经颅磁刺激联合使用，形成了外周联合中枢重复经颅磁刺激[51]。在外周联合中枢重复经颅磁刺激治疗时，选择低频rPMS和高频rTMS联合使用不仅能够提高中枢神经兴奋性还能增加局部血流量、调控神经递质释放、修复损伤的神经元、而且对大脑皮质有积极的调节和促进运动功能障碍修复、降低痉挛等，还有研究表明高频rTMS重建运动网络连通性相比低频rTMS显著增加[52]。

8. 外周联合中枢重复经颅磁刺激方案

目前未有明确报道关于使用外周联合中枢rTMS治疗方案以及时序性，大部分研究使用中枢rTMS促进脑卒中后患侧上肢运动功能时选择高频rTMS、刺激部位为患侧大脑半球M1区、刺激时间1.5 s，刺激间歇5 s，刺激强度80% RMT，总时长17.15 min，1次/d，5次/周，共2周。低频rPMS治疗，rPMS刺激部位：患侧上肢Erb点，刺激参数：中枢刺激同中枢组，外周刺激刺激强度为150% RMT [10]，1次/d，5次/周，共2周[53]。

9. 总结

目前外周与中枢的磁联合刺激均未报道类似常规磁刺激特殊的不良反应，故rPMS及其联合rTMS应用在安全性上与常规磁刺激并无显著不同[54]。rPMS直接激活运动环路以及外周神经肌肉，弥补中枢磁刺激的不足，此外可以有效激活自下而上通过本体感觉和浅感觉激活大脑皮层，促进目标性运动学习，继而有效激活运动皮层，低频rPMS联合高频rTMS可以改善患者运动功能及活动能力，缩短MEP潜伏期和中枢运动传导时间(central motor conduction time, CMCT)且对脑卒中后运动功能障碍的疗效更佳[55]-[60]。外周联合中枢重复经颅磁刺激是通过激活外周感觉运动传导(rPMS)，和运动传导(rTMS)，从而达到一个闭环治疗效应。

外周联合中枢磁刺激对经典的rTMS技术实现了取长补短。此外，对脑卒中患者具有较好的耐受性和配合性，为脑卒中患者运动功能障碍康复治疗中提供了极大潜能。

总之，许多研究表明，经颅磁刺激技术具有提高意识水平和认知运动功能的治疗潜力，它可能通过促进神经重塑及提高脑网络的活动水平及脑血流变化等加速脑卒中后上肢运动功能障碍的恢复。

基金项目

内蒙古自治区自然科学基金项目(2020, MSO8049)；内蒙古自治区卫生健康委2022年度医疗卫生科技计划项目(202201254)。

NOTES

^*通讯作者。