中药通过调控PINK1/Parkin信号通路干预缺血性脑卒中作用机制的研究进展

Research Progress on the Mechanism of Traditional Chinese Medicine in Intervening Ischemic Stroke by Regulating the PINK1/Parkin Signaling Pathway

摘要: 缺血性脑卒中是卒中的主要发病类型，由脑动脉阻塞引发神经损伤，目前静脉溶栓是最主要的治疗方案，但受限于4.5小时时间窗及出血风险。中药凭借多靶点调控优势，尤其通过干预PINK1/Parkin信号通路展现神经保护潜力。本文旨在综述中药调控该通路的作用机制与进展，系统整合基础研究证据表明PINK1/Parkin通路通过清除受损线粒体、抑制ROS积累及细胞凋亡发挥保护作用。银杏内酯B、人参皂苷Rg1、牡荆素、苦杏仁苷、藁本内酯及四氢姜黄素等中药单体，可靶向增强该通路功能，改善线粒体动力学、减轻氧化应激与神经炎症，协同抑制神经元死亡。中药通过多成分协同调控PINK1/Parkin通路，为缺血性脑卒中提供安全高效的中西医结合治疗新策略。

Abstract: Ischemic stroke, the predominant subtype of stroke, is caused by cerebral artery occlusion leading to neural injury. Currently, intravenous thrombolysis remains the primary treatment, though its application is limited by the narrow 4.5-hour therapeutic window and the risk of hemorrhage. Traditional Chinese medicine (TCM), with its multi-target regulatory advantages, demonstrates neuroprotective potential—particularly through intervention in the PINK1/Parkin signaling pathway. This review aims to summarize the mechanisms and recent advances in TCM-mediated regulation of this pathway. Systematic integration of basic research evidence indicates that the PINK1/Parkin pathway exerts protective effects by clearing damaged mitochondria, inhibiting ROS accumulation, and suppressing cell apoptosis. Several TCM active compounds—such as ginkgolide B, ginsenoside Rg1, vitexin, amygdalin, ligustilide, and tetrahydrocurcumin—have been shown to enhance the function of this pathway, improve mitochondrial dynamics, alleviate oxidative stress and neuroinflammation, and synergistically inhibit neuronal death. By multi-component synergistic modulation of the PINK1/Parkin pathway, TCM offers a safe and efficient integrated treatment strategy for ischemic stroke.

1. 引言

脑卒中是全球范围内致残和致死的主要疾病之一，根据发病机制的不同，分为缺血性脑卒和出血性脑卒两类。流行病学数据显示，缺血性脑卒中占所有卒中病例的75%~85% [1]。其病理生理学基础是脑血栓形成或栓塞导致的动脉阻塞，进而引发受累血管供血区域的脑组织缺血性坏死及相应的神经功能缺损，表现为偏瘫，失语，运动障碍等[2]。

静脉溶栓治疗是目前缺血性脑卒中急性期最有效的药物治疗手段，该方法是通过溶解血栓，恢复血流灌注，以挽救缺血半暗带的存活脑组织。然而，该疗法具有严格的时间依赖，并且受限于治疗时间窗，通常为发病后4.5小时内。并且存在出血转化等潜在风险[3]。

在此背景下，探索更安全、有效的治疗策略成为当前卒中研究的重要方向。中药因其多靶点、多通路的调控特点[4]，在缺血性脑卒中的干预中展现出独特优势[5]。研究表明，中药可通过调控PINK1/Parkin信号通路发挥神经保护作用[6]。近年来研究进展显著，该通路在调节线粒体自噬、减轻氧化应激及抑制神经元凋亡等方面具有关键作用。中西医结合治疗可发挥高效、安全、差异化的优势，为缺血性脑卒中提供新的诊疗思路。本文围绕中药通过调控PINK1/Parkin信号通路干预缺血性脑卒中的作用机制与研究进展进行阐述，旨在为临床实践和科学研究提供理论参考。

2. PINK1/Parkin介导的线粒体自噬

PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1)和Parkin (E3泛素连接酶)是调控线粒体自噬的核心分子，主要功能是清除受损或功能失调的线粒体，维持细胞稳态[7]。在正常的生理状态下，PINK1蛋白通过线粒体膜转运系统进入线粒体基质后，会被快速分解，从而维持极低的稳态水平。当线粒体受损时，PINK1无法正常定位于线粒体内膜，堆积在线粒体表面，并通过自磷酸化激活。活化后的PINK1通过唤醒下游的Parkin蛋白，使E3泛素连接酶活性中心暴露。Parkin进而催化泛素链在受损线粒体标记，形成特异信号。这些标签，可被自噬受体蛋白(如OPTN、NDP52等)特异性识别。自噬受体通过其LC3相互作用区域与ATG8家族蛋白结合，进而募集自噬体膜组分。随着自噬体膜的不断延伸，最终形成完整的自噬体结构。将受损线粒体完整包裹，成熟的自噬体通过融合形成自噬溶酶体，在酸性环境和多种水解酶的作用下，受损细胞器被彻底降解[8]。这一精密调控的反应过程，保证了细胞能够及时清除故障的线粒体，维持细胞内环境的稳态。

3. PINK1/Parkin通路在缺血性脑卒中病理机制中的作用

3.1. 线粒体自噬的调控

在缺血性脑卒中中，PINK1/Parkin介导的线粒体自噬通路对神经起到保护作用，但其作用具有双重性[9]。当脑缺血发生时，受损线粒体发出信号，PINK1蛋白在线粒体表面聚焦，激活Parkin的E3泛素连接酶活性。Parkin通过泛素化MFN1/2、VDAC等线粒体膜蛋白，吸引OPTN/NDP52等自噬受体，进而与LC3结合启动自噬体形成，从而去清除故障线粒体[8]。这一过程能有效减少ROS产生、抑制细胞凋亡和炎症反应，对神经元具有保护作用。然而在病理状态下，ATP耗竭可能抑制Parkin的功能，PINK1/Parkin基因多态性或表达异常也会削弱其保护效果[10]。目前研究发现，通过小分子激活剂增强PINK1稳定性、使用USP30抑制剂提高Parkin活性[8]，或靶向调控TBK1-OPTN/NDP52通路，都可能成为治疗缺血性脑卒中的新策略。

3.2. 抑制细胞凋亡与坏死性凋亡

神经元细胞凋亡与缺血性脑卒中的疾病过程息息相关。研究发现，脑缺血后存在进行性的神经细胞凋亡。PINK1/Parkin通路在治疗缺血性脑卒中时，它阻止了线粒体释放促凋亡因子和减少活性氧积累。同时，通过阻断RIPK1-RIPK3-MLKL通路的激活，抑制坏死性凋亡的发生。这一过程依赖于PINK1/Parkin的协同作用，以及自噬受体和抗凋亡蛋白的参与，共同维持细胞存活并减轻脑缺血损伤。

4. 中药干预PINK1/Parkin信号通路干预缺血性脑卒中

中风病，又名脑卒中，是以猝然昏仆、不省人事，或伴半身不遂、口眼㖞斜、言语謇涩为主症的疾病。该病最早见于《黄帝内经》，在《灵枢·九宫八风》及《丹溪心法·中风》等典籍中均有系统论述。古籍记载的“偏枯”“偏风”“薄厥”“大厥”等病名，实为中风的不同临床表现。《内经》既提出“风邪致病”说(《素问·风论》：“风之伤人也……或为偏枯”)，又首创“气血上逆”理论(《素问·生气通天论》：“大怒则形气绝，而血菀于上，使人薄厥”)，揭示其病机存在外风与内伤双重因素[11]。

现代医学在古代医书基础上推陈出新，提出“风火相夹、痰瘀互结、本虚标实”的核心病机，秉承“汗下同治、祛风通里”的治疗原则，将致病因素归纳为风、火、痰、瘀、虚五端[12]。现代研究证实，中药治疗中风病具有多靶点，不良反应小等优势，如通过激PINK1/Parkin信号通路促进线粒体自噬，清除受损线粒体。从而减轻缺血后神经细胞损伤；同时还可抑制氧化应激与细胞凋亡，改善脑微循环及能量代谢。此外，中药的多成分体系，如黄酮类、皂苷类等能协同作用，通过抗炎、抑制血栓形成等途径发挥脑保护作用，体现了中医整体调节的特色。

4.1. 萜类及其衍生物

银杏内酯B是从银杏科植物银杏的根和干燥叶中提取的一种二萜类内酯类化合物。具有抗血小板聚集，神经保护，抗氧化与抗炎，改善心脑血管等作用[13]。GB通过激活AMPK (AMP-activated protein kinase)促进PINK1的稳定表达，并增强其在线粒体外膜的定位。PINK1作为线粒体质量调控的关键激酶，通过磷酸化Parkin和泛素，启动受损线粒体的自噬清除(线粒体自噬)，从而减少线粒体功能障碍导致的氧化应激和神经元凋亡。GB还能上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，进一步抑制凋亡途径[14]。刘佳等研究表明GB通过抑制p38MAPK信号通路减轻炎症反应(如降低TNF-α、IL-1β等炎性因子)，间接保护线粒体功能。研究推测，PINK1/Parkin通路的激活可能与GB的抗炎作用协同，共同促进神经功能恢复[13]。综上，GB通过AMPK/PINK1/Parkin通路增强线粒体自噬、减少氧化损伤和凋亡，同时调控炎症反应，为缺血性脑卒中提供了多靶点治疗策略。

人参皂苷是从五加科植物根茎叶中提取的一种四环三萜皂苷类化合物。具有神经系统保护，心血管保护，免疫调节，抗氧化和抗衰老等作用[15]。人参皂苷Rg1通过调节线粒体自噬和线粒体生物生成，显著改善缺血性脑卒中引起的神经元损伤。研究表明，Rg1能够抑制氧糖剥夺(OGD)诱导的细胞凋亡，减少活性氧(ROS)的过量产生，并恢复线粒体膜电位(MTP)，从而保护线粒体功能。此外，Rg1上调线粒体生物生成相关转录因子(如PGC-1α、NRF-1和TFAM-1)的表达，并激活自噬相关蛋白(如LC3B-II和Beclin-1)，促进受损线粒体的清除[16]。这些作用共同减轻了缺血性脑损伤中的能量代谢障碍和氧化应激，为开发新型神经保护剂提供了潜在靶点[17]。

4.2. 黄酮类

牡荆素是从蔷薇科植物山楂的叶片中提取的一种黄酮碳苷类化合物。具有神经保护，心血管保护，抗氧化抗炎等作用。通过激活SIRT1/PINK1/Parkin通路增强线粒体自噬，清除受损线粒体，减少ROS积累，改善线粒体功能[18]，从而减轻神经元损伤和凋亡[19]。

4.3. 苷类

苦杏仁苷是从蔷薇科植物种子中提取的一种氰苷类化合物。具有抗炎镇痛，增强免疫，抗纤维化等作用。通过激活PINK1/Parkin通路，达到促进线粒体自噬，抑制NLRP3介导的细胞焦亡，减轻炎症损伤[20]。

4.4. 苯酞类

藁本内酯是从伞形科植物当归，川芎中提取的一种苯酞类化合物。具有保护神经，保护心血管，抗炎，抗氧化的作用[21]。通过激活PINK1/Parkin通路，促进线粒体自噬，清除受损的线粒体，达到改善神经元损伤和线粒体的功能[22]。

4.5. 酚类

四氢姜黄素是从姜科植物姜黄的根茎中提取的一种二芳基庚烷类酚酸化合物。具有抗炎抗氧化，神经保护作用[23]。四氢姜黄素(THC)通过调控PINK1/Parkin通路减轻脑卒中后的线粒体损伤。在缺血再灌注(I/R)损伤中，THC能够减少线粒体氧化应激，抑制ROS过度积累，从而稳定线粒体膜电位，防止线粒体通透性转换孔(MPT)的异常开放。此外，THC通过下调促分裂蛋白(如Drp1)和上调融合蛋白(如Mfn2)，改善线粒体动力学失衡，减少病理性线粒体分裂。同时，THC可能通过增强 PINK1/Parkin介导的线粒体自噬(mitophagy)，促进受损线粒体的清除，维持神经元能量代谢稳态。共同保护血脑屏障，减轻脑水肿，起到改善神经功能恢复的作用[24]。

综上所述，多种中药单体可以干预PINK1/Parkin通路对缺血性脑卒中产生干预作用(见表1)。其中萜类化合物研究最多，银杏内酯B，人参皂苷等通过激活PINK1/Parkin通路，促进线粒体自噬，增强线粒体的质量，减少缺血后对神经造成损害，抑制缺血性脑卒中疾病的进展。但PINK1/Parkin通路作用机制十分复杂，涉及诸多信号靶点，这是当前研究的难点，因此深入研究PINK1/Parkin信号通路，挖掘不同通路，不同中药单体干预缺血性脑卒中疾病势在必行。

Table 1. Research on active components of traditional chinese medicine in intervening ischemic stroke via the PINK1/Parkin signaling pathway

表1. 中药有效成分基于PINK1/Parkin信号通路干预缺血性脑卒中的研究

分类	有效成分	实验模型	应用药物及剂量	产生的病理作用机制	参考文章
萜类	人参皂苷Rg1	大鼠大脑中动脉闭塞/ 再灌注(MCAO/R)模型； 大鼠小胶质细胞氧糖剥夺/ 再灌注(OGD/R)模型	体内：10、20、 40 mg/kg人参皂苷Rg1；体外：5、10、20 μM人参皂苷Rg1	通过激活PINK1/Parkin 通路促进线粒体自噬， 减少ROS生成，抑制NLRP3炎症小体激活， 从而减轻细胞凋亡和 炎症反应	[16]
		人神经母细胞瘤 SK-N-SH细胞氧糖剥夺(OGD)模型	体外：6.25、12.5、25 μM人参皂苷Rg1	通过调节线粒体自噬改善线粒体功能障碍，减少ROS产生，抑制细胞凋亡	[17]
	银杏内酯B (Ginkgolide B)	大鼠短暂性大脑中动脉闭塞(t-MCAO)模型；SH-SY5Y细胞氧糖剥夺/复氧(OGD/R)模型	银杏内酯B (4 mg/kg， 腹腔注射，每日 两次，连续三天)	通过激活AMPK上调PINK1表达，减少线粒体损伤和神经元凋亡，从而改善缺血性卒中后的神经功能缺损	[14]
苷类	苦杏仁苷	大鼠大脑中动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)模型；神经元 细胞氧糖剥夺/再灌注(OGD/R)模型	体内：0.064 g·kg^−^1和 0.128 g·kg^−^1补阳还五汤苷类；体外： 2.36 μg·mL^−^1和 4.72 μg·mL^−^1	通过激活PINK1/Parkin 通路促进线粒体自噬， 抑制NLRP3介导的细胞 焦亡，减轻炎症损伤	[20]
苯酞类	藁本内酯 (Ligustilide, LIG)	大鼠大脑中动脉闭塞 再灌注(MCAO/R) 模型；HT-22细胞氧糖剥夺/复氧(OGD/R)模型	藁本内酯(10 mg/kg和 20 mg/kg，腹腔 注射，连续三天)	通过激活PINK1/Parkin 通路促进线粒体自噬， 清除受损线粒体，改善 神经元损伤和线粒体功能	[22]
酚类	四氢姜黄素(Tetrahydrocurcumin, THC)	L-NAME诱导的高血压大鼠模型；Cd^2+或铁过载小鼠 模型；CaSki异种移植 宫颈癌裸鼠模型	THC (100~500 mg/kg， 口服或腹腔注射)	通过抗氧化、抗炎、促进NO生物利用度、抑制 线粒体功能障碍和血管 重塑，改善血管功能并 减少缺血性损伤	[24]

5. 结语与展望

缺血性脑卒中是脑卒中的一种，近年来随着老龄化加剧，该病的发病率逐渐增高[25] [26]。该病具有高发病率，高致残率和高死亡率的特点，给社会和家庭带来了沉重负担。目前，早期通过静脉溶栓等方式恢复缺血脑组织血流灌注是首选治疗方法，但溶栓有严格的时间窗限制。且在再灌注过程中，随着炎症细胞的浸润和炎症因子的释放，会加重缺血半暗带脑组织损伤[27]。PINK1/Parkin通路作为线粒体质量控制的核心机制[8]，可以维持线粒体功能，延长半暗带神经元存活时间，抑制炎症级联反应，阻断NLRP3炎症小体激活[27]，减少IL-1β、TNF-α等促炎因子释放；减轻氧化应激，激活Nrf2/HO-1通路增强抗氧化能力[28]，同时清除ROS生成源；调控细胞死亡，抑制凋亡和坏死性凋亡[29]；促进神经修复，通过PGC-1α增强线粒体生物合成，并抑制胶质瘢痕形成。

综上，中药如银杏内酯[13]，人参皂苷等通过调控PINK1/Parkin信号通路干预缺血性脑卒中，具有显著神经保护，减轻炎症反应的作用，其作用机制激活线粒体自噬，清除受损线粒体，改善神经元损伤和线粒体功能，从而发挥脑保护作用。

NOTES

^*通讯作者。