GnRHa联合rhGH改善中枢性性早熟女童身高的研究进展

Research Progress on GnRHa Combined with rhGH in Improving Height of Girls with Central Precocious Puberty

摘要: 中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)是一种常见的儿童内分泌疾病，女孩发病率显著多于男孩。目前，促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogues, GnRHa)仍是治疗CCP的首选用药，但其受多种因素影响可能对改善CPP女童的身高获益低于预期。GnRHa联合重组人生长激素(recombinant human growth hormone, rhGH)治疗是增加身高获益的备选方案。本文进一步分析近年来关于联合用药的研究，以期指导临床用药，帮助CPP女童实现更理想的身高获益。

Abstract: Central precocious puberty (CPP) is a common endocrine disorder in children, with a significantly higher incidence in girls than in boys. Currently, gonadotropin-releasing hormone analogues (GnRHa) remain the first-line drug for the treatment of CPP; however, affected by a variety of factors, their effectiveness in improving the height of girls with CPP may be lower than expected. The combined treatment of GnRHa with recombinant human growth hormone (rhGH) is an alternative option to enhance height benefits. This article further analyzes recent studies on this combined medication regimen, aiming to provide guidance for clinical drug use and help girls with CPP achieve more optimal height outcomes.

1. 引言

CCP是指下丘脑–垂体–性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)提前激活的一类儿科疾病，促性腺激素释放激素(gonadotropin‐releasing hormone, GnRH)及性激素增加促使儿童出现第二性征、内外生殖器发育，女童表现为7.5岁前乳房发育或10.0岁前月经初潮，同时骨骺加速成熟造成年终身高(final adult height, FAH)受损。目前，我国儿童超重及肥胖率不断增加导致性早熟的发病率随之逐渐增高，北京一项大样本横断面研究报道女童和男童性早熟发病率分别为5.93%、0.87%，而性早熟患儿中CPP占据绝大部分，且CPP女童明显多于男童，男女比例约为1:10~20 [1]-[4]。

治疗CPP的首选用药是GnRHa，但GnRHa对改善CPP女童的身高获益不一定都有帮助。近30年来有研究应用GnRHa联合rhGH促进CPP女童的身高追赶，并取得了一定成果，但2022国内专家共识指出不推荐常规联合用药，强调权衡利弊再决定是否联合rhGH且定期监测生长发育是必要的[1]。本文对近年来GnRHa联合rhGH改善CPP女童身高的研究进展进行综述，以期为CPP女童的治疗提供个性化方案。

2. GnRHa治疗CPP的指征及现状

CPP治疗的主要目标是改善患儿的FAH，国内专家共识及美国专家建议出现以下情况可考虑GnRHa治疗：(1) 根据骨龄预测成年身高(predicted adult height, PAH)严重受损，已达到矮小症的诊断标准[低于P3或低于−2 SDS (同性别、同年龄的人群)]；(2) 出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟超过线性生长速度，并可能影响FAH；(3) 出现与CPP直接相关的心理行为问题[1] [5] [6]。此外，若CPP女童的PAH不受损，且没有相关心理问题也无需治疗，但定期复查是必要的，出现骨骺加速成熟及PAH受损时可考虑治疗。自1980年中期GnRHa被应用于治疗CPP以来，常年的用药经验和临床研究表明，GnRHa对改善CPP女童的身高具有相对确切的疗效。Mate分析发现CPP女童应用GnRHa后，FAH及身高获益(FAH-PAH前)均优于未治疗组[7]，但研究者也有不同观点，研究发现CPP女童开始应用GnRHa治疗时，<6岁的身高获益最显著、6~8岁的个体差异化大、>8岁的没有明显改善，甚至可能会低于遗传靶身高[8] [9]。这是因为影响GnRHa疗效的因素众多，主要与年龄、骨龄及骨龄进展、生长速率(growth velocity, GV)、身高受损程度、遗传靶身高等因素相关，疗效因人而异。因此部分CPP女童应用GnRHa治疗的疗效不佳时，联合rhGH逐渐成为了备选方案。

3. GnRHa与rhGH作用机制

GnRHa与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，一过性使促性腺激素释放增多(点火效应)，随后受体发生下降调节，抑制HPGA轴，降低促性腺激素及雌激素浓度、从而抑制性发育、延缓骨骺成熟、延长生长时间以改善FAH [10]。rhGH可直接作用于骨骺端生长板上的软骨细胞前体，促进骨细胞分化，同时间接经过GH-IGF-1轴对骨骼生长起到调控作用[11]，其与内源性生长激素(growth hormone, GH)有相似的作用，在机体分泌GH时仍能提高胰岛素样生长因子-1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1)水平以促进生长。GnRHa能延长生长时间，rhGH能提高GV，理论上两者联合能促进CPP女童身高增长。

4. 两种方案身高获益的结局

PAH是以骨龄来预测FAH的方法，多数研究以此作为结局指标，身高获益以治疗前后的PAH差值来表示。长达三年的研究表明联合组的预测身高获益较单用GnRHa组显著，提示联合治疗对身高获益有积极意义[12]。荟萃分析也发现联合用药组患儿的预测身高获益优于单用GnRHa组，差异有统计学意义(P < 0.01) [13]。GnRHa治疗期间骨骺加速成熟是暂停的，停止治疗后又快速恢复，这对PAH的评估十分重要[14]，现有研究中以PAH为结局指标时，其FAH是否符合PAH不得而知，因此国内外普遍认为PAH并不完全准确。

FAH是身高获益的金标准，身高获益以FAH及治疗前PAH差值来表示，也有部分研究以近成年终身高(near final adult height, NFAH) (骨龄 ≥ 15岁或每年身高增长速率 < 1 cm)作为结局指标。综合目前研究来看联合用药较单用GnRHa疗效更佳的结论相对确切。荟萃分析发现对FAH的总体长期疗效(身高获益 ≥ 5 cm的个体百分比)而言，顺序为GnRHa + rhGH > GnRHa > 未治疗，不过并不是所有患儿都实现了满意的身高获益[15]。另一项荟萃分析发现联合治疗组的FAH超过遗传靶身高(Tht)的比例更高[16]。目前随访至FAH的数据较少，且受多种因素影响，个体差异化大，截至目前报告身高获益在2.0~10.0 cm不等，亦有韩国报道两种方案的FAH相比无明显差异[17]。

5. GnRHa联合rhGH治疗

近年来，GnRHa联合rhGH治疗在不同类型的CPP女童进行了相关临床研究。

5.1. GV下降时应用联合治疗可增加身高获益

GnRHa治疗时出现GV下降的现象较为普遍[18]，部分患儿可能出现GV过度下降(<4 cm/年)而影响FAH。其原因可能与“点火效应”后续规律使用GnRHa使垂体细胞产生耐受机制，抑制促性腺激素分泌，性激素水平下降导致GH和IGF-1的水平降低，从而使GV逐渐下降[5]。此外，GnRHa会破坏正常的生长板，加速生长板的钙化可能也是生长减缓的原因[19]。研究表明单用GnRHa治疗时第2年、第3年的GV相比于第1年明显降低(P < 0.05) [12]。一项长达六年随访研究观察到单用GnRHa治疗时GV和生长速率标准差(GV SDS)在第1年处于正常范围内，第2年之后58%的CPP患儿出现GV下降到低于−1 SDS，32%的患儿GV从未下降到−1 SDS以下[20]。总之，rhGH可改善单用GnRHa治疗期间GH和IGF-1水平的降低，弥补GnRHa限制骨生长的不足以保证GV [21]，但具体机制尚不明确。

临床上常常将GnRHa治疗期间GV过度下降作为联合rhGH的适应症。对于GV下降时联合rhGH的时机有学者建议GnRHa治疗期间出现GV < 4 cm/年，可考虑联合rhGH治疗[22]。研究显示，在GnRHa治疗后生长迟缓(连续3个月GV < 0.4~0.5 cm/月或GV < 5 cm/年)的女孩中联合治疗组的身高获益(FAH-PAH前)优于单用GnRHa组[(10.69 ± 5.73 cm) (7.42 ± 5.76 cm) (P < 0.05)]，表明CPP女童在出现GV下降时，联合用药身高获益明显优于单用GnRHa (P < 0.05) [23]。在GnRHa治疗后GV < −1 SDS的患儿中联用rhGH时，其身高获益(FAH-PAH前)同样优于单用GnRHa组和未治疗组，未治疗组仅达Tht，联合治疗组的遗传身高获益(FAH-Tht)优于单用GnRHa组[(4.0 ± 0.5) cm和(2.00 ± 0.27) cm，P < 0.001] [15]，表明CPP女童出现GV下降时就基于遗传身高而言，联合用药对身高获益更有优势。根据现有临床证据，为避免FAH受损，应用GnRHa治疗期间当GV < 5 cm/年时可考虑联合rhGH治疗。

5.2. 骨龄偏大时应用联合治疗可增加身高获益

当CPP女童的骨龄提前年龄1岁或1岁以上且以骨龄预测成年身高受损时可考虑应用GnRHa治疗。根据我国的儿童、青少年身高体重标准化曲线，女童的骨龄在12.5岁后生长明显减慢，剩余的生长潜能大约只有6~8 cm [24]，同时CPP女童月经初潮后雌激素大量分泌，骨骺快速成熟可能影响FAH，所以对于这类儿童在联合治疗时骨龄进展速率是评价疗效的关键指标。

一项CPP患儿的随机对照研究中，单用GnRHa组(骨龄为11.65 ± 1.37岁)和GnRHa联合rhGH组(骨龄11.68 ± 1.42岁)治疗1年后骨龄分别为11.78 ± 1.40岁和11.72 ± 1.36岁(P < 0.05)，PAH分别为153.49 ± 4.18 cm和158.21 ± 4.16 cm (P < 0.05)，表明GnRHa治疗能有效延缓骨龄进展速率，联合rhGH可能实现更多身高获益[19]。此前有学者建议骨龄 > 11.5岁的CPP女孩，如已月经来潮时可直接选择联合治疗[25]。一项将三组骨龄(11.73 ± 0.44)岁的初潮后CPP女童均随访至NFAH的研究发现未治疗组、GnRHa组、GnRHa联合rhGH组超过遗传身高的比例分别为27.37%、40.91%、75%，超过遗传身高4 cm以上的比例分别为4.55%、18.18%、53.13%，对身高获益的总体效果(≥遗传身高4 cm的个体百分比)而言，顺序为GnRHa + rhGH > GnRHa > 未治疗，此外应用GnRHa治疗一年余后的两组前后骨龄几乎无变化，骨龄进展速率缓慢使得两组有足够的生长空间，同时再联合rhGH提高GV，最终联合治疗组超过遗传身高的比例及身高获益更多[26]。另有研究发现骨龄 ≥ 10岁但<12岁的CCP女童，联合治疗效果略优于GnRHa单用组[NFAH分别为(157 ± 6 cm和157 ± 4 cm)]，差异无统计学意义[27]。根据现有临床证据，对于骨龄接近12.5岁尤其是初潮后的CPP女童可以考虑GnRHa联合rhGH治疗，部分骨龄接近12.5岁的患儿若GV无过度下降且当前PAH无严重受损也可暂时不联合rhGH治疗，但定期监测是必要的。

5.3. PAH严重受损时应用联合治疗可增加身高获益

以骨龄计算PAH < P3的CPP女童应用单用GnRHa治疗时身高获益十分有限，2015国内专家共识建议此类患儿考虑联合治疗[5]。在PAH < P3的患儿中进行超过3年的联合治疗显示，其身高获益(FAH-PAH前)较单用GnRHa显著(9.22 ± 6.03 cm和4.72 ± 5.01cm，P < 0.001)，表明对于PAH < P3的CPP女童联合用药可实现更多身高获益[28]。比利时的多中心回顾性研究将PAH < −2.5 SDS的CPP女孩应用GnRHa联合rhGH治疗4年，其身高获益(FAH-PAH前)显著优于单用GnRHa [12.0 ± 2.6 cm和4.2 ± 3.6 cm (P < 0.001)]，表明明联合用药对PAH严重受损的CPP女童疗效显著[29]。临床上PAH < P3的患儿往往遗传靶身高较低，联合用药时一方面GnRHa能延长生长时间，另一方面rhGH能提高GV以患儿追赶身高，韩国的研究发现对于遗传靶身高较低的CPP患儿联合rhGH治疗能显著增加其身高获益[30]。因此，临床建议治疗时PAH < P3或−2 SDS的CPP女童可考虑联合rhGH治疗。

综上，为了改善CPP女童的身高获益，在以下情况时可考虑联合治疗，(1) GnRHa治疗期间出现GV < 5 cm/年，(2) 骨龄接近12.5岁，(3) PAH严重受损已达到矮小症诊断标准。

6. 联合治疗时期间需关注的问题

GnRHa治疗期间重点关注的是骨密度及生殖功能，现有研究表明骨密度Z评分在治疗期间会下降，停药后骨密度会恢复，月经不规则及排卵功能异常也可在停药后恢复正常，截至目前尚未发现远期不良反应[14] [31]。rhGH治疗期间可出现甲功异常、糖耐量异常等，停药后均可恢复。联合用药期间两药的不良反应均可能出现，同时注射部位可能出现局部疼痛、红肿、瘙痒及硬结等，但这些对患儿的总体疗效并无严重影响。此外，儿童体内脂肪组织增多可影响性激素代谢[32]，体质量控制通过合理均衡饮食、积极运动和充足睡眠的生活方式干预，减少体内脂肪堆积从而降低雌激素浓度以延缓骨骼成熟，可帮助提高联合用药的疗效。研究发现CPP女童在GnRHa联合rhGH治疗的基础上实施体质量管理1年后，试验组的PAH、GV及BMI均优于对照组(P > 0.05) [33]。

CPP女童应用GnRHa联合rhGH治疗期间需每3月定期复查，(1) 身高获益相关指标：骨龄的身高标准差、PAH、GV、每6个月复查左手X线片；(2) 生长发育相关指标：BMI、GH、IGF-1、IGFBP-3、性激素、甲状腺功能、卵巢及子宫超声；(3) 安全性相关指标：血常规、骨代谢相关指标、糖脂代谢、肝肾功等[22] [34]。

7. 对当前CPP女童身高获益的思考

临床上，大多数CPP女童通过GnRHa治疗可以改善FAH，对于疗效不佳的患儿应用GnRHa联合rhGH治疗可增加其身高获益，但身高获益受多种因素影响，生长速率、骨龄及骨龄进展、身高受损程度、遗传靶身高均会影响身高获益[15]。尽管目前国内外共识均不推荐将联合用药作为常规治疗，但多项研究支持联合用药在GV过度下降、骨龄偏大时及PAH严重受损时可作为备选方案，以帮助CPP女童实现更多身高获益。

不过现有的临床证据不足以对身高获益做出明确结论，尚不支持指南撰写，主要问题是随访至FAH的数据十分有限，一方面缺乏大样本量、长期的临床对照研究，且目前多数研究为回顾性，存在一定选择偏倚，另一方面不同研究的选择对象不同，结果有差异，上述因素均会影响联合治疗的疗效，且部分研究结果显示联合用药无显著疗效。最后，在联合用药时需要强调，治疗前应对患儿进行充分评估，治疗过程中定期监测各项指标及药物不良反应以调整或终止治疗，一切治疗均需考虑到患儿及家属的主观意愿，尽可能地发挥患儿的最大生长潜能以改善身高。

8. 结语

综上，及时的治疗对改善CPP女童的身高获益十分重要，对于部分单用GnRHa疗效欠佳的患儿可考虑联合rhGH，但用药应个体化且需密切监测。未来期待对有过联合用药史的CPP女童继续随访至FAH，同时开展更多大样本、多中心的随机对照研究明确GnRHa联合rhGH治疗的有效性。

NOTES

^*通讯作者。