免疫调节与伏立康唑疗法治疗过敏性支气管肺曲霉菌病的效果研究

Study on the Effect of Immune Regulation and Voriconazole Therapy in the Treatment of Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis

摘要: 目的：探讨免疫调节与伏立康唑疗法治疗过敏性支气管肺曲霉菌病的效果研究。方法：选取2018年1月~2025年3月在某院就诊的过敏性支气管肺曲霉菌病患者86例，随机分组，即对照组、观察组，均43例。对照组使用伏立康唑治疗，观察组使用免疫调节治疗。统计对照组和观察组临床疗效、实验室指标、安全性分析。结果：对照组、观察组两组间基线均衡可比，2组临床疗效总有效率比较，观察组治疗总有效率为97.67%，高于对照组的83.72%，差异具有统计学意义(χ² = 6.135, P < 0.05)，观察组病灶吸收总有效率为86.04%，高于对照组69.76%，差异具有统计学意义(χ² = 6.253, P < 0.05)。观察组、对照组与同组治疗前比较，治疗后两组白细胞计数和嗜酸性粒细胞计数明显降低(P < 0.05)，但治疗后组间指标比较差异无统计学意义(P > 0.05)，2组不良反应比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。结论：免疫疗法有效提高过敏性支气管肺曲霉菌病的治疗效果，减轻患者体内炎症反应，改善肺功能，有助于病灶吸收，促进病情的恢复。

Abstract: Objective: Exploring the efficacy of immune regulation and Voriconazole therapy in the treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Method: 86 patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis who visited a hospital from January 2018 to March 2025 were randomly divided into a control group and an observation group, with 43 patients in each group. The control group was treated with Voriconazole, while the observation group was treated with immunomodulatory therapy. Statistical analysis of clinical efficacy, laboratory indicators, and safety between the control group and observation group. Result: The baseline balance between the control group and the observation group is comparable. The total effective rate of clinical efficacy between the two groups is compared. The total effective rate of treatment in the observation group is 97.67%, which is higher than the 83.72% in the control group, and the difference is statistically significant (χ² = 6.135, P < 0.05). The total effective rate of lesion absorption in the observation group is 86.04%, which is higher than the 69.76% in the control group, and the difference is statistically significant (χ² = 6.253, P < 0.05). Compared with the same group before treatment, the observation group and control group showed a significant decrease in white blood cell count and eosinophil count after treatment (P < 0.05), but there was no statistically significant difference in indicators between the two groups after treatment (P > 0.05). There was no statistically significant difference in adverse reactions between the two groups (P > 0.05). Conclusion: Immunotherapy effectively improves the treatment effect of allergic bronchopulmonary aspergillosis, reduces the inflammatory response in patients, improves lung function, facilitates lesion absorption, and promotes disease recovery.

1. 引言

曲霉菌病原体广泛存在于土壤、水、食物和空气中，尤其存在于腐烂的植被中，曲霉孢子能够到达肺泡，而这些孢子通常会被免疫功能正常宿主的先天免疫系统迅速去除，但在免疫功能严重低下的个体(如血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植、实体器官移植或长期使用糖皮质激素的患者)中引起危及生命的侵袭性感染[1]。部分患者可能出现过敏性支气管肺曲霉病，表现为哮喘样症状，长期可致支气管扩张和肺纤维化，患者常伴随反复发热、消瘦、呼吸困难等症状，影响日常活动[2]。研究发现，肺部曲霉菌病在全球范围内呈上升趋势[3]，每年记录超过200,000例危及生命的感染，主要发生在免疫功能低下的宿主中[4] [5]。曲霉菌对多种抗真菌药物存在耐药性[6]，治疗选择有限，需长期用药(伊曲康唑、伏立康唑)，部分患者需手术治疗，患者长期抗真菌治疗、住院，给患者和家庭带来巨大的经济负担和疾病负担[7] [8]。

过敏性支气管肺曲霉菌病为反复发作的喘息、咳嗽和呼吸困难可导致支气管扩张、肺纤维化，最终引发不可逆的肺功能下降，长期炎症和免疫抑制治疗可能增加细菌或真菌继发感染的风险，加重病情，需长期抗真菌治疗(如伊曲康唑)和免疫调节，费用较高。目前的治疗方案主要依赖抗真菌药物[9]，然而长期使用易导致耐药性或不良反应，同时并不能完全清除病原体。过敏性支气管肺曲霉菌病靶向免疫调节的新兴疗法聚焦于利用免疫调节手段来增强宿主对曲霉的免疫应答，从而改善治疗效果。本研究旨在探究免疫调节的过敏性支气管肺曲霉菌病感染新兴疗法以降低肺部曲霉菌感染的发病率和提高治疗效果。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

选择2018年1月~2025年3月在我院呼吸科就诊的过敏性支气管肺曲霉菌病患者86例，随机分组，即对照组43例、观察组43例。纳入标准：1) 年龄 > 18周岁者；2) 确诊为过敏性支气管肺曲霉菌病，且符合2016年美国感染病学会《曲霉菌病诊断和管理实践指南》[10]诊断标准；3) 肺病症状明显，如咳嗽、胸闷、呼吸困难等；4) 一般资料完整。排除标准：(a) 存在其他严重感染；(b) 患有重度心脏病、肾脏疾病或其他严重器官功能损害的患者；(c) 存在过敏史或禁忌：对于可能使用的免疫调节药物，排除具有明显过敏史或者对这些药物有禁忌症的患者，并签署知情同意书。本研究试验设计经山东省第一康复医院医学伦理委员会审核并批准。

2.2. 资料收集

根据电子病历系统及问卷调查收集所有研究对象的临床资料，包括年龄、性别、吸烟、饮酒。慢性病及血清白蛋白水平。

2.3. 方法

采用随机对照研究设计，过敏性支气管肺曲霉菌病的患者随机分配到两个组别：观察组：给予TNF-x拮抗剂，剂量为每次静脉给药5 mg/kg，初始给药后第2周和第6周各给药1次，随后每8周1次，治疗疗程为6个月。对照组：伏立康唑口服，口服剂量为每日200~400 mg，持续治疗6个月，根据患者具体情况可适当调整。两组患者在治疗过程中接受定期的临床评估、药物耐受性评估以及不良事件监测，以确保治疗的安全性。

2.4. 观察指标

(1) 临床疗效：显效表示肺病症状明显改善，且影像学检查结果显示病灶缩小或减少。有效表示肺病症状有所改善，但未达到完全缓解或部分缓解的程度，或者影像学检查结果显示病灶无变化。无效表示肺病症状无明显改善，或者影像学检查结果显示病灶进一步扩大或未发生改变。总有效率 = (显效 + 有效)例数/总例数 × 100%。

(2) 实验室指标：采用全自动生化分析仪检测PaO₂、SPO₂、炎症因子等水平。

(3) 不良反应：记录和比较两组不良反应发生情况，包括恶心呕吐、肝功能损伤、视力障碍等。不良反应发生率 = (恶心、呕吐 + 肝功能损伤 + 视力障碍 + 低钾血症)例数/总例数 × 100%。

2.5. 统计学方法

采用SPSS 28.0统计分析软件进行数据处理和分析，计量资料以$\overline{x}\pm s$ 表示，组间比较采用t检验，计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ²或Fisher精确检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 基线资料比较

本研究共纳入86人，其中对照组43人，占比50.00%，观察组43人，占比50.00%。对照组和观察组在年龄、体温、脉搏、呼吸、血压(高压)、低压、动脉血PH值、动脉血氧分压、动脉血钾、动脉血乳酸、总血红蛋白、血糖、总蛋白、白蛋白、白球比、尿素、肌酐、尿酸、葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1、脂蛋白(a)、D-二聚体、超敏C反应蛋、降钙素、白介素6、NT-ProBNP、肌酸激酶、肌酸激酶同工、乳酸脱氢、婚姻、职业、性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病差异无统计学意义(P > 0.05)，两组间基线均衡可比。详见表1。

Table 1. Comparison of baseline conditions between two groups

表1. 两组基线情况比较

变量	总人数(n = 86)	对照组(n = 43)	观察组(n = 43)	t/χ^2	P
年龄，Mean ± SD	70.55 ± 10.07	68.47 ± 9.95	72.63 ± 9.86	t = −1.95	0.055
体温，Mean ± SD	36.78 ± 0.68	36.85 ± 0.82	36.71 ± 0.49	t = 0.97	0.335
脉搏，Mean ± SD	89.53 ± 14.66	91.63 ± 16.08	87.44 ± 12.93	t = 1.33	0.187
呼吸，Mean ± SD	20.38 ± 2.83	20.93 ± 3.69	19.84 ± 1.41	t = 1.82	0.073
血压(高压)，Mean ± SD	140.48 ± 21.14	137.98 ± 21.72	142.98 ± 20.49	t = −1.10	0.275
低压，Mean ± SD	82.45 ± 12.48	83.02 ± 13.10	81.88 ± 11.95	t = 0.42	0.675
PH值，Mean ± SD	7.41 ± 0.12	7.39 ± 0.07	7.41 ± 0.13	t = −0.39	0.702
氧分压，Mean ± SD	93.57 ± 29.76	85.97 ± 32.87	95.40 ± 29.39	t = −0.69	0.495
钾，Mean ± SD	3.73 ± 0.93	4.07 ± 0.81	3.65 ± 0.95	t = 0.98	0.333
乳酸，Mean ± SD	2.03 ± 2.73	1.30 ± 0.63	2.21 ± 3.02	t = −0.72	0.475
总血红蛋白，Mean ± SD	135.03 ± 17.54	126.83 ± 20.30	137.00 ± 16.67	t = −1.29	0.208
血糖，Mean ± SD	8.75 ± 6.31	12.27 ± 13.31	7.91 ± 3.01	t = 0.80	0.461
总蛋白，Mean ± SD	64.92 ± 7.98	66.27 ± 8.28	63.99 ± 7.73	t = 1.14	0.257
白蛋白，Mean ± SD	37.31 ± 5.53	36.30 ± 6.00	38.03 ± 5.14	t = −1.25	0.215
白球比，Mean ± SD	1.41 ± 0.36	1.31 ± 0.43	1.48 ± 0.30	t = −1.97	0.053
尿素，Mean ± SD	7.84 ± 5.76	8.55 ± 7.10	7.38 ± 4.75	t = 0.79	0.430
肌酐，Mean ± SD	71.43 ± 41.09	74.02 ± 40.32	69.78 ± 42.02	t = 0.40	0.691
尿酸，Mean ± SD	296.83 ± 144.53	315.79 ± 178.64	284.68 ± 118.70	t = 0.84	0.405
葡萄糖，Mean ± SD	7.65 ± 4.96	7.57 ± 5.90	7.71 ± 4.34	t = −0.11	0.911
甘油三酯，Mean ± SD	1.68 ± 0.87	1.81 ± 0.91	1.60 ± 0.85	t = 0.94	0.349
总胆固醇，Mean ± SD	4.81 ± 1.15	4.79 ± 1.29	4.83 ± 1.06	t = −0.13	0.893
高密度脂蛋白胆固醇，Mean ± SD	1.50 ± 0.54	1.42 ± 0.64	1.55 ± 0.47	t = −0.97	0.337
低密度脂蛋白胆固醇，Mean ± SD	2.69 ± 0.81	2.74 ± 1.00	2.66 ± 0.68	t = 0.37	0.709
载脂蛋白A1，Mean ± SD	4.98 ± 29.18	10.46 ± 45.95	1.28 ± 0.39	t = 1.22	0.227
脂蛋白(a)，Mean ± SD	234.43 ± 251.02	186.28 ± 151.59	265.66 ± 296.30	t = −1.21	0.231
D-二聚体，Mean ± SD	1.32 ± 2.68	1.18 ± 2.14	1.45 ± 3.16	t = −0.40	0.687
超敏C反应蛋，Mean ± SD	45.31 ± 56.72	54.75 ± 63.44	38.62 ± 51.46	t = 1.02	0.312
降钙素，Mean ± SD	0.29 ± 0.75	0.29 ± 0.87	0.30 ± 0.66	t = −0.04	0.969
白介素6，Mean ± SD	44.74 ± 68.59	48.26 ± 72.46	42.06 ± 66.67	t = 0.32	0.753
NT-ProBNP, Mean ± SD	881.03 ± 2228.54	1016.33 ± 2993.57	759.26 ± 1215.01	t = 0.50	0.619
肌酸激酶，Mean ± SD	83.40 ± 73.52	66.48 ± 57.56	94.26 ± 80.99	t = −1.49	0.142
肌酸激酶同工，Mean ± SD	13.40 ± 6.46	12.76 ± 5.04	13.83 ± 7.29	t = −0.65	0.518
乳酸脱氢，Mean ± SD	232.00 ± 106.67	262.40 ± 149.58	212.51 ± 61.11	t = 1.86	0.067
婚姻，n (%)				-	0.315
离异	1 (1.16)	0 (0.00)	1 (2.33)
丧偶	20 (23.26)	8 (18.60)	12 (27.91)
已婚	65 (75.58)	35 (81.40)	30 (69.77)
职业，n (%)				-	0.265
农民	77 (89.53)	40 (93.02)	37 (86.05)
退休人员	8 (9.30)	2 (4.65)	6 (13.95)
职员	1 (1.16)	1 (2.33)	0 (0.00)
性别，n (%)				χ^2 = 0.45	0.500
男性	55 (63.95)	29 (67.44)	26 (60.47)
女性	31 (36.05)	14 (32.56)	17 (39.53)
吸烟，n (%)				χ^2 = 0.49	0.486
否	59 (68.60)	31 (72.09)	28 (65.12)
是	27 (31.40)	12 (27.91)	15 (34.88)
饮酒，n (%)				χ^2 = 0.50	0.481
否	77 (89.53)	37 (86.05)	40 (93.02)
是	9 (10.47)	6 (13.95)	3 (6.98)
高血压，n (%)				χ^2 = 0.76	0.382
否	36 (41.86)	20 (46.51)	16 (37.21)
是	50 (58.14)	23 (53.49)	27 (62.79)
糖尿病，n (%)				χ^2 = 2.27	0.132
否	73 (84.88)	39 (90.70)	34 (79.07)
是	13 (15.12)	4 (9.30)	9 (20.93)

-：Fisher精确检验。

3.2. 临床疗效

观察组治疗总有效率为97.67% (42/43)，高于对照组的83.72% (36/43)，差异具有统计学意义(χ² = 6.135, P = 0.047 < 0.05)。详见表2。

Table 2. Comparison of clinical efficacy between two groups

表2. 两组临床疗效比较

组别	例数	显效	有效	无效	总有效率(%)
对照组	43	17	19	7	83.72%
观察组	43	25	17	1	97.67%
χ^2值	6.135
P	0.047

3.3. 炎症因子水平

观察组、对照组与同组治疗前比较，治疗后两组白细胞计数和嗜酸性粒细胞计数明显降低(P < 0.05)，但治疗后组间指标比较差异无统计学意义(P > 0.05)。详见表3。

Table 3. Comparison of inflammatory factor levels between two groups

表3. 两组炎症因子水平比较

组别	例数	白细胞计数(×10^9/L)		嗜酸性粒细胞计数(×10^9/L)
		治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
对照组	43	11.95 ± 1.19	6.72 ± 0.68^*	2.29 ± 0.24	0.32 ± 0.04^*
观察组	43	12.03 ± 1.24	6.61 ± 0.67^*	2.31 ± 0.25	0.31 ± 0.03^*
t值		0.305	0.755	0.378	1.311
P		0.761	0.452	0.706	0.193

^*：与治疗前相比P < 0.05。

3.4. 不良反应

观察组不良反应发生率为9.3% (4/43)，对照组不良反应发生率为13.95% (6/43)，两组差异无统计学意义(χ² = 1.099, P = 0.777 > 0.05)。详见表4。

Table 4. Comparison of adverse reactions between two groups

表4. 两组不良反应比较

组别	例数	无	恶心、呕吐	肝功能损伤	视力障碍	低钾血症	不良反应发生率
对照组	43	37	3	1	1	1	13.95%
观察组	43	39	1	1	1	1	9.3%
χ^2值	1.099
P	0.777

4. 讨论

肺曲霉菌病多发生于免疫功能受损患者，曲霉菌会以菌丝的方式定植于呼吸道中，是一种慢性感染性疾病[11] [12]。张蕾[13]通过观察肺曲霉菌病患者的肺部影像，发现曲霉菌在侵入肺部后，会导致肺部出现片状浸润影、空洞等影像学改变，存在肺功能损害。研究发现肺曲霉菌病治疗周期较长，且大多数患者预后不良，病死率较高[14] [15]。

目前伏立康唑是临床治疗肺曲霉菌病常用的药物之一，伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药物，进入人体后，主要使真菌中的细胞色素去甲基化酶活性受到抑制，进而抑制麦角甾醇的合成，使真菌细胞膜的完整性受到破坏来达到抗真菌作用[16]；陈炆颖[17]研究表明，采用伏立康唑治疗COPD伴肺曲霉菌病能够减轻患者机体炎症反应，具有较好的疗效。本研究结果表明，两组治疗后炎症因子白细胞计数和嗜酸性粒细胞计数水平显著降低，伏立康唑治疗过敏性支气管肺曲霉菌病具有良好的疗效，但是伏立康唑治疗过敏性支气管肺曲霉菌病具有一定的局限性，其药代动力学变异大，在不同个体间血药浓度差异显著；与多种常用药物(如免疫抑制剂)存在相互作用，且存在肝毒性、神经毒性和光敏性等副作用，抗真菌药物可以抑制真菌生长，但无法重建被破坏的免疫系统。

先天免疫和细胞免疫是对抗曲霉菌感染的核心[18]，本研究发现，观察组肺部病灶吸收总有效率、临床疗效均显著高于对照组。免疫疗法能够促进过敏性支气管肺曲霉菌病患者肺部病灶吸收，能够增强杀菌作用，减少菌株对肺部的刺激，改善患者的肺功能。免疫调节治疗通过增强机体免疫功能(提升中性粒细胞水平或调节Th1/Th2平衡)，可辅助抗真菌药物更有效地清除病原体；糖皮质激素可快速控制支气管炎症和哮喘症状。免疫调节剂可减少复发风险，尤其适用于长期免疫抑制状态的患者。部分患者通过免疫重建可逐步减少抗真菌药物剂量，降低肝毒性等副作用风险。免疫调节治疗可修复受损的免疫防御机制，对预防复发和慢性化具有积极作用[19]。

本研究具有一定的局限性，首先，临床过敏性支气管肺曲霉菌病的患者较少，本研究样本量较小，可能存在一定的选择偏倚，其次，免疫疗法的机制需要进一步分子生物学进行研究。未来的研究进一步优化个体化治疗方案，研究免疫调节剂与伏立康唑联合应用治疗的巨大潜力。

综上所述，免疫疗法有效提高过敏性支气管肺曲霉菌病的治疗效果，减轻患者体内炎症反应，改善肺功能，有助于病灶吸收，促进病情的恢复。

基金项目

山东省医药卫生科技项目(202403020450)。