蒙西医治疗多发性骨髓瘤周围神经病变研究进展

Research Progress on the Treatment of Peripheral Neuropathy in Multiple Myeloma with Mongolian and Western Medicine

摘要: 多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)属于血液系统恶性疾病，其特征为骨髓内浆细胞的异常克隆性增生。在血液系统肿瘤中，该病的发病率仅次于白血病，约占所有血液恶性肿瘤病例的10%。近年来随着化疗药物、新型靶向药物等被广泛应用于临床，MM治疗疗效有了显著的提高，但同时也增加了周围神经病变(peripheral neuropathy, PN)的发生率，不仅影响治疗效果，还对患者的生存质量造成严重损害。目前针对PN仍缺乏特异性治疗手段，临床主要采取预防和症状缓解策略，包括调整用药剂量、优化给药方案以及使用神经营养药物等支持性治疗。蒙医通过辨证施治和综合调理改善患者症状，提高生活质量。本文归纳、分析了蒙医对多发性骨髓瘤周围神经病变的认识，并对常用的蒙药方剂及五疗等作一综述，为今后满足患者需求提供有益的临床指导。

Abstract: Multiple myeloma (MM) is a malignant tumor characterized by clonal proliferation of plasma cells in the bone marrow. Among hematologic malignancies, this disease has the second-highest incidence rate after leukemia, accounting for approximately 10% of all hematologic malignancies. In recent years, with the extensive application of chemotherapy drugs and novel targeted drugs in clinical practice, the therapeutic efficacy of MM has significantly improved. However, this has also led to an increased incidence of peripheral neuropathy (PN), which seriously affects the therapeutic outcome and reduces the quality of life of patients. Currently, there are no effective treatment methods, and the focus is on prevention and symptomatic treatment. Western medicine mainly employs measures such as adjusting drug dosages, changing administration methods, and providing neurotrophic agents for symptomatic treatment. Mongolian medicine improves patient symptoms and enhances quality of life through syndrome differentiation and comprehensive conditioning. This article summarizes and analyzes the Mongolian medical understanding of peripheral neuropathy in multiple myeloma and provides a review of commonly used Mongolian medicinal formulas and five therapies, aiming to offer beneficial clinical guidance for meeting patient needs in the future.

1. 前言

多发性骨髓瘤周围神经病变(multiple myeloma peripheral neuropathy, MMPN)是一种由于多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)疾病本身导致或由于化疗药物的使用导致的出现以感觉神经、运动神经及自主神经障碍为主要表现的严重并发症[1]-[5]。作为新诊断多发性骨髓瘤治疗过程中常见的治疗不良反应之一的周围神经病变(peripheral neuropathy, PN)在MM一线治疗后的发生率高达75% [6]。PN的发生与MM患者的生活质量下降有高度的相关性[7] [8]，同时也是导致药物剂量减少甚至中断治疗的主要原因[9]。因此，如何减轻MMPN的症状、提高患者生活质量、延长患者寿命是目前的首要任务。近年有不少蒙西医结合治疗或蒙医药及蒙医五疗在治疗MMPN的过程中取得了不错的效果。本文系统梳理了蒙医学对多发性骨髓瘤周围神经病变的病因病机认识及诊疗方法，同时结合现代医学研究进展，对近年来国内外相关文献进行了系统归纳与综合分析，现综述如下。

2. 西医对MMPN的认识

2.1. MMPN发病机制

按照发生原因，MMPN分为骨髓瘤疾病本身相关PN及药物治疗相关PN。

2.1.1. 疾病本身相关PN

由MM疾病本身引起的PN发生率达1%~20% [10]虽然目前PN的发病机制尚未明确，但是除了肿瘤压迫神经根这一因素以外，其病理机制主要涉及以下几个方面：首先，异常淀粉样蛋白在神经组织的沉积可导致神经功能障碍；其次，由M蛋白(主要是原发IgM)与髓鞘相关糖蛋白结合引发的免疫介导性损伤；第三，施万细胞和轴突相互作用形成糖缀合物。此外，还包括多种细胞因子参与的神经毒性作用以及其他神经系统并发症的共同影响。这些因素可能单独或共同导致周围神经损伤的发生发展[11]。然而，其发病机制具有高度异质性，涉及不同的致病机制，包括节段性脱髓鞘、轴突变性及小纤维损伤[1] [12] [13]。

2.1.2. 药物治疗相关PN

当前临床观察发现，由化疗药物引发的周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity, CiPN)在血液肿瘤患者中的发生比例呈现持续上升态势。流行病学数据显示，此类药物相关性神经病变的发生率存在较大波动范围(12.1%~90.0%)，且近年来的临床统计表明其患病率仍保持上升趋势[14]，硼替佐米治疗相关周围神经病变(bortezomib-induced peripheral neuropathy, BiPN)在临床治疗中的发生率为40%~60% [10] [15]-[17]，相比之下，沙利度胺治疗后引起相关周围神经病变(thalidomide-induced peripheral neuropathy, TiPN)的发病率存在显著波动，从25%~75%不等[12]。在临床分型方面，BiPN主要表现为感觉神经损害，部分病例可发展为感觉–运动混合型神经病变。其特征性临床表现包括：四肢远端感知功能障碍(如感觉烧灼、麻木等异常症状)以及典型的神经病理性疼痛症状[18] [19]。BiPN的发生与给药的剂量、方式以及时间有关，通常是可逆的。其致病机理涉及到很多方面：首先，硼替佐米药物对背根神经节细胞质产生毒性效应，引起代谢性改变；其次，通过刺激内质网钙离子的释放去诱导细胞(由线粒体调节)凋亡；最后，有遗传因素以及抑制神经生长因子的转录等[20]。TiPN的发生常与用药的疗程相关，而与剂量无关[21]，其导致PN的发病机制目前仍不清楚，现有研究认为其与① 阻止新生血管生成；② 对背根神经节细胞产生的毒性效应；③ 抑制核因子κB的激活；④ 炎性因子的异常表达；⑤ 基因遗传等因素相关[22]。其他免疫调节剂及蛋白酶体抑制剂(来那度胺、伊沙佐米等药物)引起的PN发生率较低，并且大多数为2级以下病变，停药后一般可自行恢复[23] [24]。

2.2. MMPN临床症状

多发性骨髓瘤周围神经病变通常呈现典型的远端对称性分布模式，以感觉神经功能障碍为主要特征。临床表现方面，患者多出现四肢末端感觉烧灼、麻木等异常症状。症状通常较温和，但少数情况下可能发展为严重的功能障碍甚至致残[25]。BiPN初始症状主要表现为远端肢体的疼痛以及小纤维轴索损伤引起的感知功能障碍。随着BiPN的进展，可能会出现本体感觉丧失、肢体远端无力和深肌腱反射抑制[3]。TiPN症状包括对称性麻木、刺痛、烧灼感，伴有感觉过敏和感觉异常，呈手套或长袜样分布[26]。

硼替佐米和沙利度胺诱导的重度周围神经病变(BiPN/TiPN)可导致患者本体感觉减退和反射消失，出现步态紊乱和共济失调。运动神经损害在多发性骨髓瘤相关周围神经病变中相对少见，其典型症状包括肌肉抽搐、不自主震颤及肢体远端肌肉力量减退。当累及手足肌肉群时，患者常表现出精细动作功能障碍，譬如转动钥匙、写字、站立不稳。自主神经也会被影响，自主神经损害会使患者患直立性低血压、性功能紊乱、心动过缓和便秘等[18]。

2.3. MMPN的西医治疗与预防

针对多发性骨髓瘤(MM)本身引发的周围神经病变(PN)，控制原发疾病进展是治疗的关键所在。而对于药物诱发的PN，其严重程度往往与用药剂量呈正相关。当出现药物诱发的PN时，一方面可针对症状缓解治疗，另一方面则需要及时调整化疗药物的使用方案，包括减少剂量或延长给药间隔时间[27]。研究表明，BiPN所导致的神经功能损害是可逆的，当出现此类药物相关神经毒性时，可通过以下策略降低其发生率及减轻症状：调整优化药物剂量，调整用药间隔周期以及改良药物输注途径等。硼替佐米每周1次给药可使PN发生率显著下降，皮下注射比静脉注射更不容易发生BiPN [3] [28] [29]，除此之外，硼替佐米联合使用地塞米松能够减少严重的神经病变发生[30] [31]。多项临床研究数据表明，随着沙利度胺用药剂量的持续增加，其所致的周围神经毒性基本上不可逆，并且值得注意的是，这种神经功能损伤不仅与用药剂量呈正相关，甚至在停药后仍可能继续进展或持续存在[32]。所以当患者出现TiPN时应停止使用沙利度胺并更换其他药物。

在预防MMPN方面，尽可能早期使用神经保护剂来修复神经，减轻神经损害。如甲钴胺等B族维生素及α-硫辛酸等谷胱甘肽抗氧化剂，可单用或联合使用[33]。其中，甲钴胺具有促进神经递质和细胞膜成分的生物合成；促进核酸、脂质的代谢；加速受损神经细胞的修复再生等独特的神经修复作用机制。基于这些药理特性，其被应用于神经性疾病的治疗[34] [35]。还原型谷胱甘肽在体内可以帮助机体来防御各种种类的氧化反应，其能够有效减轻神经细胞的损伤程度，并且还可减轻过氧化物对机体造成的伤害[36]。多项临床研究证实，还原型谷胱甘肽在防治TiPN方面具有显著效果。其作用机制包括：保护周围神经，增强患者对化疗药物的耐受性，从而保证治疗方案的足量实施，最终提升临床治疗效果[37]。在神经性疼痛的药物治疗方面，指南推荐：一线用药方案：加巴喷丁，局部麻醉制剂(如5%利多卡因贴剂)和阿片类镇痛药(如盐酸阿道林)；二线用药方案：卡马西平，拉莫三嗪和阿米替林以及其他抗抑郁药[32] [38]。

3. 蒙医对MMPN的认识

3.1. 症状及发病机制

蒙医学对多发性骨髓瘤并无直接记载，根据本病的临床症状与特征，及一部分蒙医血液病临床医生在长期的临床诊治中总结经验，将其归大致属于蒙医学“粘毒血症”范畴。粘毒血症是致病四因素偏盛，偏衰和功能紊乱导致粘毒侵入血内，引起血、希拉热，粘侵入机体，从而伤及脏器及器官，脾胃，肝脏及骨和骨髓，使胃火失衡，消化不良，导致人体精华糟粕分解受阻，血体素滋生不良引起亏血所引起。常见全身骨骼酸痛，组织器官等出血，乏力，口唇、眼睑、指甲发白，头晕，眼花，耳鸣，心悸，食欲不振，恶心呕吐，呕血，便血或出现皮肤下紫癜，牙龈出血及鼻出血，累及大脑和脊髓可出现昏厥及休克等症状。蒙医治疗粘毒血症原则是调理胃火、改善精微分解、促进血体素生成，清除恶血，消粘、降血热之同时区别不同证 候随症施治。药物宜选用沉香三十五味散、蒙药通拉嘎-5、手参三味汤、乎日亚其汤等[39] [40]。

根据周围神经病变的临床症状，属于蒙医学的白脉病范畴。蒙医学认为人体是一个整体，各部分之间保持着紧密的联系，在病发以后局部的病变势必会影响到其他的部分和整体：而整体的病变又会对局部产生影响。化疗损伤机体体素及脏腑功能，造成三根失调，巴达干粘液进入精华之道，引起气血运行不畅，入侵白脉，导致四肢的白脉损伤，使脉窍不利，引起白脉病。蒙医治疗总则：调体素，通白脉，行气血为总则。药物：额日顿乌日勒，扎冲-13味，配合温泉(天然温泉、甘露五味汤药浴)等外治法[41]。

3.2. 蒙医治疗及蒙西医结合治疗

目前蒙医学领域针对MMPN的研究文献虽相对有限，但在PN病症的研究方面已积累了较为丰富的成果。值得关注的是，即便针对其他疾病继发的PN症状，蒙医在临床实践中亦展现出显著的诊疗优势。当前，蒙医治疗PN的方剂以额日顿乌日勒、扎冲-13味为主，同时常配合天然温泉疗法及甘露五味汤药浴等外治法协同施治。下文将重点阐述这些药物及疗法在改善周围神经病变方面的临床疗效。

通过设计对照实验《额尔敦乌日勒提取物对神经细胞的保护作用及其促进神经细胞突起生长作用的研究》，初拉[42]发现额尔敦乌日勒经成分分析鉴定出16种具有神经活性的化学物质，且实验证实其提取物能显著减轻神经细胞损伤，还可有效促进神经元突起的生长发育。研究结果表明，额尔敦乌日勒在神经保护与修复方面具有多重药理作用。在《蒙药额日敦乌日勒治疗糖尿病末梢神经炎的临床疗效评价》研究中，兴安[43]发现观察组患者的总体治疗有效率达到90.0%，对照组的86.7%，经统计学分析显示两组差异无统计学意义(P > 0.05)。研究结果表明额日敦乌日勒治疗周围神经病变具有确切的临床疗效和良好的安全性；且在改善神经系统症状方面表现突出，能显著缓解肢体感觉异常、睡眠障碍及情绪波动等临床症状。哈申高娃[44]发现对于接受长春新碱化疗或免疫抑制疗法后出现神经毒性的患者，使用额尔敦–乌日勒进行治疗可产生显著疗效。研究数据证实，额尔敦–乌日勒能有效缓解长春新碱引发的周围神经损害症状，在改善化疗相关神经病变方面展现出良好的治疗效果。龚翠琴[45]发现应用额尔敦–乌日勒治疗紫杉醇诱导的周围神经毒性患者，临床观察显示症状改善效果良好。于满柱、翟书鹏[46] [47]系统评估使用额尔敦–乌日勒后的周围神经损伤修复术后功能恢复状况，得出额尔敦–乌日勒能够有效促进术后神经功能康复，其治疗效果具有明确的临床价值结论。临床研究表明，如意珍宝丸对于神经细胞保护作用、改善患者肢体麻木、失眠、烦躁等症状等各种神经损伤均具有良好的药效，临床总有效率 > 88%，且治疗期间患者无明显不良反应，无药物毒副作用。斯琴格日乐[48]开展的对照试验《蒙西医结合治疗希和日希净病并发白脉病(糖尿病周围神经病变)的临床观察》显示：治疗组患者的总有效率达95.0%，显著高于对照组的81.7% (P < 0.05)。研究结果表明，将常规西医治疗与额日顿乌日勒、扎冲-13味等蒙药辨证施治相结合，并辅以蒙药浴疗法，可显著提升各类神经损伤性疾病的临床治愈率，治疗效果优于单一疗法。

青格勒图等研究者[49]在《内服蒙药结合针刺治疗糖尿病周围神经病变的临床观察》中发现治疗组患者的总有效率达98.25%，显著高于对照组的81.7% (P < 0.05)。得出结论：蒙医药联合蒙医针刺疗法在改善神经损伤方面具有显著临床价值。

4. 总结

蒙医在诊治MMPN仍面临若干关键问题亟待解决。目前蒙医对于MMPN的发病机制，辨证施治等方面尚未完全阐明，因此在临床上迫切需要规范化、系统化的诊疗指南，这是未来主要的研究方向。开展珍宝丸对硼替佐米诱导的神经细胞毒性模型的体外研究及设计一项小规模、探索性的前瞻性临床研究，观察蒙药作为辅助治疗在预防或减轻MMPN中的安全性与初步疗效等是目前规划进一步操作的研究主题。蒙医学凭借独特的药物理论与疗法，在MMPN的治疗实践中已显现出一定的临床效果。然而，受限于患者样本数量不足，系统性科研课题的开展面临较大挑战。因此为MMPM患者提供更全面、更有效的治疗方案，我们仍需不断探索、砥砺前行。

基金项目

2024年度公立医院科研联合基金科技项目“蒙药珍宝丸治疗多发性骨髓瘤化疗后周围神经病变的临床研究”(编号：2024GLLH0138)。

NOTES

^*通讯作者。