XAF1在女性生殖系统肿瘤中的研究进展

Research Progress of XAF1 in Female Reproductive System Tumors

摘要: 随着人口老龄化进展，癌症发病率逐年上升，其中妇科恶性肿瘤发病率仅次于乳腺癌，成为威胁女性身心健康的杀手之一。肿瘤的发生和致病机制十分复杂，细胞增殖与凋亡失衡是其最重要的机制之一。X连锁细胞凋亡抑制剂的结合伴侣(XAF1)已被证实在多种肿瘤中发挥着重要作用，本文汇总归纳XAF1在妇科恶性肿瘤中的现有研究及最新进展，旨在为妇科恶性肿瘤的潜在治疗及预防提供方向。

Abstract: With the progression of population aging, the incidence of cancer has been increasing annually. Among these, the incidence of gynecological malignancies ranks second only to breast cancer, posing a significant threat to women’s physical and mental health. The pathogenesis of tumors is highly complex, with an imbalance between cell proliferation and apoptosis being one of the most critical mechanisms. X-linked inhibitor of apoptosis-associated factor 1 (XAF1) has been demonstrated to play a pivotal role in various tumors. This review consolidates current research and recent advancements regarding XAF1 in gynecological malignancies, aiming to provide insights into potential therapeutic and preventive strategies for these cancers.

1. 引言

随着现代人口老龄化逐步进展，恶性肿瘤的发病率及致死率在全球范围内连续升高，逐步成为导致人类死亡的主要因素，而中国作为世界人口大国之一，面临着更严重的恶性肿瘤发病及死亡负担。有相关研究表明，2022年中国恶性肿瘤新发和死亡病例数可高达482.5万例及257.4万例，占据全球恶性肿瘤新发和死亡例数的24.2%和26.4% [1]，不仅使我国人口面临巨大的疾病负担，也为全球带来了巨大的经济负担。女性生殖系统恶性肿瘤，包括卵巢癌(Ovarian Cancer, OC)、宫颈癌(Cervical Cancer, CC)及子宫内膜癌(Endometrial Cancer, EC)，其2022年新发病例分别为32.4万、66.1万及42.0万例，死亡病例达20.7、34.8万和9.8万例，发病率及死亡率仅次于乳腺癌，严重威胁女性的身心健康[2]。相较于女性恶性肿瘤之首——乳腺癌，妇科肿瘤临床症状及体征往往相对隐匿，仅有少部分患者出现阴道流血、腹痛、腹部包块等典型体征，导致大多数患者未觉明显异常而疏于筛查、防治。虽然现代医学不断进步，有超声、病理等常见辅助检查，但仍存在一定漏诊、难诊的可能性，对患者尽早规范治疗和预后产生极为不良的影响。因此，寻找新的诊断及治疗手段，尽可能为早期诊断、精准治疗和改善预后提供更完备的方向迫在眉睫。

细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)是一个通过抑制酪蛋白酶来调节细胞凋亡的蛋白质家族，其在癌症的启动、转移和进展中起着重要作用[3]。细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)通过阻断细胞凋亡、调节信号转导和影响细胞增殖，进而对人体发挥作用。它们与细胞凋亡诱导剂和效应子的相互作用，可以有效促进由多种刺激引发的细胞凋亡，包括死亡受体信号、辐射、化学治疗剂或生长因子戒断，增强癌细胞对化疗药物治疗的抵抗力，并有助于肿瘤进展。此外，已知IAP基因在人类恶性肿瘤和自身免疫性疾病中会发生扩增、突变和染色体易位[4]。有实验表明，凋亡抑制剂(IAP)蛋白在多种人类癌症中过度表达，对癌症的发生，进展有重要意义[5]。因此，它们被认为是设计癌症治疗策略，改善生存期及预后的重要目标之一。XAF1是X连锁细胞凋亡抑制剂的结合伴侣，不仅可以逆转XIAP的抗细胞凋亡作用，还可以增加细胞对凋亡诱导剂的敏感性。目前已被证实在多个系统肿瘤的发生、发展中发挥重要作用，不但影响患者的治疗、还对疾病的复发，耐药，生存期及预后等问题提供更好的解决可能。有实验表明，许多癌组织和癌细胞系中的XAF1水平表达显着低于非恶性组织，低XAF1的表达与肿瘤更高级别的分型以及较差的患者总生存期相关[6]。目前关于XAF1在肿瘤方面的研究是多系统多层次的，如XAF1通过VCP-RNF114-JUP轴促进结直肠癌转移[7]，确定XAF1是内源性AKT抑制剂[8]，XAF1是p53功能和癌症易感性的调节剂[9]，XAF1在人类食管癌中经常被甲基化[10]，循环甲基化XAF1 DNA表明胃癌预后不良[11]，非小细胞肺癌队列中的XAF1表达水平及其与致癌作用的潜在关联[12]，通过癌细胞中的启动子高甲基化沉默XAF1基因并通过IFN-β重新激活对TRAIL致敏性[13]，XAF1作为胰腺癌的预后生物标志物和治疗靶点[14]，XAF1基因抑制肺癌细胞增殖作用的实验研究[15]，XIAP相关因子1 (XAF1)新型剪接变体在含有胃癌衍生循环肿瘤细胞的外周血中表达[16]，XAF1通过GRP78和CHIP的不稳定来驱动内质网应激反应的凋亡转换等[17]。XAF1越来越引起国内外研究的关注，但是目前未见XAF1与妇科肿瘤的系统性归纳，因此，本文以此切入，旨在汇总归纳XAF1在妇科恶性肿瘤中的现有研究及最新进展，旨在为妇科恶性肿瘤的潜在治疗及预防提供方向。

2. XAF1与卵巢恶性肿瘤

卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统恶性程度最高的肿瘤，因其发病隐匿，导致了低早期诊断率、高复发率、高致死率，有临床数据表明，70%的卵巢癌患者初步确诊时已至晚期，手术治疗辅助化疗或直接化疗是其常用的初治手段，第一阶段用药往往疗效甚佳，但后期复发间隔不断缩短，多次用药出现耐药现象，使疾病难以控制[18]。

既往实验表明采用SiRNA敲低XIAP基因表达水平可分别在体外和体内水平逆转卵巢癌紫杉醇耐药，而XAF1作为XIAP的内源性抑制因子，XAF1在上皮性卵巢癌中呈低表达，与卵巢癌的分期、分级与预后密切相关，过表达XAF1后，细胞增殖与侵袭能力减弱，细胞周期发生阻滞、进而促进癌细胞凋亡、增加肿瘤细胞对顺铂及紫杉醇等药物的敏感性[19]。有文献报道，卵巢浆液性腺癌患者中，XAF1蛋白表达的阳性信号主要定位于细胞核和/或胞浆，XAF1在5例正常卵巢组织中均出现不同程度的阳性表达，阳性表达率为100% (5/5)，而在卵巢浆液性腺癌中仅有48.6% (17/35)，肿瘤发生后，阳性率开始降低[20]。并且分期越晚，XAF1表达率越低，可能是由于XAF1转录抑制程度的加剧，XAF1蛋白表达减少，促凋亡能力不断下降，肿瘤细胞更易逃避凋亡而存活，进而促进卵巢癌病程的进展[21]。低XAF1水平与组织学分级有关而不与组织学类型相关，与淋巴结状态和FIGO分期无关。XAF1强抗侵袭作用，通过抑制XIAP表达、激活caspase3、9促进癌细胞凋亡，增加了药物敏感性，诱导癌细胞G0/G1阻滞。XAF1蛋白一方面可与除Survivin以外的所有IAPs家族蛋白直接相互作用促进凋亡，另一方面通过激活XIAP-RING结构域的E3泛素连接酶促进Survivin的降解，表现为促进凋亡和有丝分裂灾难的双重作用。此外，XAF1表达水平与微血管密度呈负相关趋势，提示XAF1可能影响肿瘤的血管生成，可能解释了患者预后差与XAF1低表达的原因[22]。

3. XAF1与子宫内膜恶性肿瘤

有研究结果显示，子宫内膜癌患者组XAF1阳性表达率为28.95%，与良性病变对照组73.68%比较有显著差异，XAF1在子宫内膜组织细胞中在细胞核和细胞浆都有表达，阳性表达为细胞核或细胞浆呈现棕色着色。癌组织中XAF1的表达无论从强度或者程度上比较都明显低于正常子宫内膜组织。XAF1在子宫内膜癌组织中表达与组织学分级、淋巴结转移等病理特征密切相关。基于XAF1无四肽序列IBM的特殊结构，不需要激活就能直接阻遏XIAP发挥凋亡抑制作用并抑制肿瘤基因活化。XAF1杂合性缺失进一步引起XAF1表达下降，从而发挥抗凋亡作用，致使肿瘤进一步发生发展。XAF1启动子区域存在特异性热休克元件(HSE)，可能是肿瘤细胞在不利条件下自我保护基础。因此，XAF1可能在子宫内膜癌发生、发展中发挥一定作用。癌症启动后，XAF1表达量降低，导致子宫内膜癌细胞生长高于正常，抑制凋亡，使子宫内膜恶性肿瘤发展[23] [24]。

4. XAF1与宫颈恶性肿瘤

正常宫颈上皮组织中XAF1阳性比例达92.86%，随着癌变逐步增加，XAF1表达水平呈下降趋势。I~II期宫颈鳞癌组织中XAF1阳性细胞的比例为11.11%，III~IV期宫颈鳞癌组织中XAF1阳性细胞的比例为21.74%，XAF1在宫颈癌组织及宫颈上皮内瘤变III级组织中的表达显著降低，XAF1基因定位于染色体17P13.2位点。XAF1蛋白定位于细胞浆和细胞核内，XAF1蛋白可拮抗XIAP对细胞凋亡蛋白酶的抑制作用，调控细胞周期，使G2/M细胞周期停滞，从而抑制肿瘤细胞生长。肿瘤发生后，可通过抑制MMP-2蛋白的表达，促进E-cadherin蛋白的表达，进一步通过miR-105a-5p轴靶向负调控XAF1，抑制XAF1表达，逆转了抗宫颈癌细胞迁移和侵袭的作用。此外，肿瘤组织细胞中XAF1基因存在启动子异常甲基化及蛋白低表达，并且与肿瘤的发生及发展有关。由此说明，XAF1的表达降低促进宫颈病变的进展[25]。

5. 分析与讨论

XAF1作为公认的抑癌基因，在卵巢癌、子宫内膜癌及宫颈癌中均发挥了抑制肿瘤生长的作用，主要通过改变甲基化表达水平及拮抗XIAP的抗凋亡作用，正向调控caspase家族产生影响，但目前国内外针对XAF1在妇科肿瘤中机制的研究仍十分少见，其更深层次机制仍有待进一步明确。就现有研究来看，XAF1具有极大的潜在临床价值及意义，未来可通过检测XAF1甲基化水平尽早诊断妇科恶性肿瘤，监测患者预后。寻找XAF1激活剂或可协同化疗药物疗效，改善妇科肿瘤耐药引起的不良预后。开展多中心、大样本的临床研究进一步验证或使用类器官模型体外探究更深层次的机制十分必要。

致 谢

感谢导师对论文方向的严格把控，感谢师姐们对我迷茫时的开解及帮助，感谢家人对我求学之路的大力支持。

NOTES

^*通讯作者。