丹参及其制剂治疗妊娠病的研究进展

Research Advances in Salvia miltiorrhiza and Its Preparations for Gestational Diseases

摘要: 丹参通过发挥其活血祛瘀、通经止痛的功效，以及改善胎盘微循环、调节凝血–纤溶平衡、抑制氧化应激等现代药理作用，在复发性流产、妊娠期高血压疾病、妊娠期肝内胆汁淤积症、羊水过少、胎儿生长受限及异位妊娠等多种妊娠疾病的治疗中疗效显著。本综述围绕上述疾病，分别从基础与临床角度对研究进展予以综述，以期为未来的研究与应用提供借鉴。

Abstract: Salvia miltiorrhiza demonstrates significant therapeutic effects in the treatment of various gestational diseases, including recurrent miscarriage, hypertensive disorders of pregnancy, intrahepatic cholestasis of pregnancy, oligohydramnios, fetal growth restriction, and ectopic pregnancy. These benefits are attributed to its traditional actions of promoting blood circulation and removing blood stasis, dredging meridians and relieving pain, as well as its modern pharmacological effects such as improving placental microcirculation, regulating coagulation-fibrinolysis balance, and inhibiting oxidative stress. This review summarizes recent advances in both basic and clinical research on the aforementioned diseases, with the aim of providing references for future studies and applications.

1. 引言

丹参是唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的干燥根和根茎，含有丹参酮Ⅰ、ⅡA、隐丹参酮、丹参素、丹参酸等多种活性成分。丹参味苦，性微寒，归心、肝经，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的功效。现代药理学研究证实，丹参能扩张冠状动脉、提升心肌血液灌注量，促进机体微循环，此外还可调节血液流变性并抑制血栓形成，并具有抗炎及抗氧化应激等功效。

妊娠病是指妊娠期间发生的与妊娠有关的疾病，亦称胎前病。这类疾病不仅对孕妇的身心健康造成影响，对胎儿的正常发育也可能造成妨碍，甚至会危及母儿生命。随着我国“三孩”政策的出台，高龄产妇逐年增多，妊娠病发生率也随之上升。因此，重视妊娠病的防治，保障母儿安全至关重要。研究表明，丹参对于多种妊娠病均有良好的疗效，在现代临床应用中具有不可替代的地位。故予以概述，望为进一步开展此病的研究与治疗提供借鉴。

2. 反复性流产

复发性流产(Recurrent Spontaneous Abortion, RSA)是临床常见的不良妊娠结局之一，其常见的病因与孕妇蜕膜血管栓塞、机体血栓前状态、免疫异常等有关。

2.1. 基础研究进展

2.1.1. 增强膜联蛋白A5表达

作为细胞内转运蛋白家族的一员，膜联蛋白A5 (AnxA5)能够介导营养物向不同组织的输送，并由此发挥抗炎、抗凋亡与抗血栓等多种生物学功能[1]。在妊娠状态时，AnxA5被发现在胎盘滋养层及血管内皮细胞中表达显著。该蛋白通过与胎盘绒毛细胞膜上的磷脂结合，构成一个分子保护层，这一结构能阻止凝血因子复合物的形成，进而凭借其抗凝活性保障妊娠正常进行[2] [3]。反之，若此屏障受损或AnxA5水平下降，便可能激活导致流产的病理路径。

段志颖等[4]发现，与对照组小鼠相比，RSA模型组的胚胎丢失率显著升高；与此相应，其蜕膜及胎盘组织内的AnxA5蛋白表达水平也呈现明显下调。在给予丹参酮ⅡA治疗后则呈现出胚胎丢失率下降与AnxA5表达水平升高的趋势。这表明，丹参酮ⅡA能通过介导蜕膜及胎盘组织中AnxA5提高表达，提升局部血液灌注，最终实现抑制胚胎丢失的效果。

2.1.2. 提高蜕膜组织中膜联蛋白A2 mRNA及蛋白表达

膜联蛋白A2 (ANXA2)作为组织纤溶酶原激活物与纤溶酶原的共同受体，其核心环节在于促进纤溶酶的生成，进而降解纤维蛋白并防止血栓形成，以此实现维持血管通畅的功能。其在血管内皮细胞、单核细胞及胎盘滋养层细胞中广泛表达，与凝血–纤溶平衡密切相关。在病理状态下(如抗磷脂抗体综合征[5] [6])，ANXA2表达降低或存在抗ANXA2抗体，会抑制纤溶系统活性，导致蜕膜及胎盘微血栓形成，进而引发RSA。高同型半胱氨酸血症也可促进血栓形成并干扰细胞正常功能，增加RSA风险[7]。

童星丽等[8]的研究证实，RSA模型小鼠蜕膜组织中ANXA2表达显著降低，并伴有D-二聚体、凝血酶原时间及同型半胱氨酸升高，提示存在高凝状态。经丹参酮ⅡA干预后，ANXA2表达上调，纤溶活性增强，纤维蛋白降解加速，同时同型半胱氨酸水平下降，血栓形成风险降低。由此说明丹参酮ⅡA可通过改善胎盘区域高凝与纤溶失衡，增强胚胎血供，从而减少胚胎丢失。

2.1.3. 抑制NOD1/RIP2/NF-κB通路

成功妊娠的维持与母胎界面的免疫稳态紧密关联，而在这一过程中，Th1/Th2细胞因子的平衡发挥着关键作用[9]。黄璐等[10]研究显示，在RSA模型中，丹参酮IIA能剂量依赖性地促进Th1向Th2型免疫转化，重建有利于妊娠的免疫微环境，且高浓度丹参酮IIA的调节作用与临床常用药地屈孕酮相当。其免疫调节作用的核心在于抑制NOD1/RIP2/NF-κB信号通路。该通路的过度激活会引发促炎因子大量生成，从而削弱母胎免疫耐受。实验数据表明[11]，丹参酮IIA能以剂量依赖的方式下调母胎界面中NOD1、RIP2和NF-κB p65的蛋白水平。挽救实验进一步证实：使用NOD1特异性激活剂TriDAP可逆转丹参酮IIA对Th1/Th2平衡的改善作用，从而验证该通路在丹参酮IIA免疫调节中的关键地位。

综上，丹参酮IIA可能通过抑制NOD1/RIP2/NF-κB通路，调节母胎界面免疫平衡，减少胚胎排斥，为临床治疗免疫因素所致RSA提供了潜在药物作用路径。

2.2. 临床研究进展

丹参制剂联合其他药物治疗RSA效果显著。周立[12]、刘银姣[13]等研究显示，在常规西医联合寿胎丸治疗基础上，加用丹参注射液可进一步提升肾虚血瘀型RSA患者的疗效，对机体实现了多维度改善，包括激素水平的调节、凝血功能的改善以及中医证候的减轻。对于子宫动脉血流阻力较高的RSA患者，采用丹参酮IIA、低分子肝素与阿司匹林的联合治疗方案能有效提升其妊娠结局，该疗法能显著改善血流参数、增加新生儿体重，从而提升临床妊娠维持率与活产率，且展现出了较好的安全性[14]。对高凝状态RSA患者[15]，丹参注射液与低分子肝素联用显示出明确疗效，在改善其凝血功能的同时，实现活产率的显著提升。另有研究显示，复方丹参注射液单用或与绒促、黄体酮等激素联用，对改善抗心磷脂抗体阳性RSA均展现出治疗潜力，但此结论仍有待扩大样本进一步验证[16]。

3. 妊娠期高血压疾病

妊娠期高血压疾病(Hypertensive Disorder of Pregnancy, HDP)是指在妊娠20周后新发生的高血压、可伴蛋白尿或全身多器官(如肝、肾、中枢神经系统)功能损害等一系列症状的疾病总称。其主要包括四大类型：妊娠期高血压(Gestational Hypertension, GH)、子痫前期(Pre-Eclampsia, PE)–子痫、妊娠合并慢性高血压，以及慢性高血压伴发子痫前期。该病是一个渐进性的病理过程，可从轻度GH发展为重度PE。HDP与RSA在病因及发病机制上存在共同病理基础，主要表现为胎盘灌注异常、血管内皮损伤及血栓前状态。这两种疾病均涉及螺旋动脉重铸障碍、氧化应激反应及凝血–纤溶系统失衡等核心环节，故丹参及其制剂可通过多作用靶点对两类疾病进行治疗。

3.1. 基础研究进展

PE的核心病因在于胎盘滋养细胞功能异常。滋养细胞通过上皮–间质转化获得高迁移和侵袭能力，进而完成螺旋动脉重铸，确保充足的胎盘–子宫灌注[17]。当其迁移侵袭能力下降或过度凋亡时，将导致胎盘浅着床和缺血缺氧，引发以内皮功能障碍、全身炎症反应和氧化应激为特征的PE [18] [19]。

研究表明，DNA损伤应激蛋白Gadd45a在PE发病中起关键作用[20]。Gadd45a在胎盘组织中的特异性高表达会严重影响滋养细胞功能，细胞增殖、迁移、侵袭与成管能力受到全面抑制，并加速凋亡进程[21]，从而模拟了PE的核心病理改变。研究证明[22]，丹参素能增强HTR-8/SVneo细胞的体外成血管能力，有效逆转Gadd45a所致负面效应，显著促进滋养细胞的增殖、迁移和侵袭；恢复受损血管生成；同时降低异常升高的细胞凋亡率。通过上述机制的协同运作，胎盘发育所依赖的核心环节得以修复。

3.2. 临床研究进展

复方丹参注射液联合硫酸镁可通过有效控制血压、消除尿蛋白尿、缓解水肿，显著降低HDP患者的不良妊娠风险[23]-[25]，从而为母婴预后提供了更佳保障。其机制可能与调节血清Ghrelin、一氧化氮(NO)、内皮素-1水平及上调胎盘GHS-R mRNA表达有关[26]。二者联合可显著改善重度PE患者肾功能(尿素氮、血肌酐)、凝血功能(D-二聚体、纤维蛋白原)及氧化应激水平(TNF-α, NO)，其疗效优于单用硫酸镁[27]。对于早发型PE患者，李姣等[28]研究显示复方丹参注射液可显著上调其血清IGF-1及PLGF水平，缓解胎盘缺血缺氧，有效延长妊娠周期、提高新生儿体重并降低死亡率。此外，复方丹参注射液联合尼卡地平也可有效控制HDP患者血压，显著降低血清内皮素水平，提升NO浓度，并减少不良妊娠结局，提高分娩安全性[29] [30]。另有一项纳入了47项RCTs的荟萃分析显示[31]，丹参–川芎嗪/川芎嗪注射液与常规西药联用具有协同作用，在提升疗效的同时，还能有效控制GH治疗引发的副作用，并降低不良妊娠事件发生率。

4. 妊娠期肝内胆汁淤积症

妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP)临床表现为皮肤瘙痒，生化检测提示血清总胆汁酸升高，其对孕妇自身危害较小，属良性疾病，但对围产儿可造成宫内窘迫、智力低下、脑瘫等严重不良影响。ICP与HDP共享胎盘源性病理基础，均存在胎盘灌注不足及氧化应激损伤，二者在丹参治疗机制上呈现交汇，丹参改善微循环及抗氧化作用可缓解两种疾病共有的血管内皮损伤。

4.1. 基础研究进展

胆汁酸代谢途径包括羟基化、酰胺化、硫酸化及葡萄糖醛酸化结合反应，其中由Cyp3a11酶主导催化的羟基化是啮齿类动物的主要代谢途径[32] [33]。小鼠Cyp3a11与人CYP3A4具有同源性，研究显示，富含隐丹参酮、15,16-二氢丹参酮I及丹参酮IIA的丹参乙醇提取物可抑制人CYP3A4活性，其中15,16-二氢丹参酮I的抑制作用最强。

有研究[34]通过分析三种主要成分(15,16-二氢丹参酮I、隐丹参酮和丹参酮IIA)发现，15,16-二氢丹参酮I可有效抑制由Cyp3a11介导的石胆酸、牛磺石胆酸和牛磺鹅去氧胆酸的羟基化代谢。低剂量丹参酮成分具有抗胆汁淤积作用，而高剂量15,16-二氢丹参酮I则因肝脏浓度升高，其对Cyp3a11酶活性的抑制作用超过了对该蛋白表达的上调作用，导致羟基化过程受阻、毒性胆汁酸蓄积，从而加重肝损伤。由此得出结论，在胆汁淤积状态下使用含丹参乙醇提取物等胆汁酸羟基化酶抑制剂的药物需特别谨慎。

4.2. 临床研究进展

丹参在临床上是应用于ICP的常用药物，常采用联合用药方案。其中，思美泰的主要活性成分为腺苷蛋氨酸。该物质是机体肝代谢途径中不可或缺的一种重要中间产物。潘峥等用思美泰联合丹参治疗ICP的有效率达91.67%，并在改善皮肤瘙痒和降低血清总胆汁酸方面效果优于单用思美泰[35]。熊去氧胆酸联合丹参可促进硫酸孕激素代谢产物经肝胆管的排泄，从而有效缓解临床症状。这一联合方案的治疗效果显著优于单一用药，且表现出良好的安全性与耐受性[36]。另有研究表明，采用复方丹参注射液与多烯磷脂酰胆碱协同治疗ICP，能够有效提高血管内皮生长因子浓度、抑制γ-干扰素表达，不仅显著改善肝功能指标，还可减少包括新生儿缺血缺氧性脑病、黄疸、窒息及低出生体重在内的多种并发症发生[37]。

ICP患者常因高浓度胆汁酸与胆红素沉积于胎盘绒毛间隙，导致间隙变窄、胎盘灌注量下降，以致脐动脉血流动力指标(S/D, RI)异常增高，引发胎盘功能障碍，致使胎儿长期处于缺氧状态。丹参注射液可有效改善其脐动脉血流指标，在有效延长妊娠周期并增加新生儿体重的同时，也稳定了产后出血风险发生率[38]。对于ICP所致的新生儿脑损伤，复方丹参注射液可显著降低其血清NSE、CK-BB水平，并提高NBNA评分，证明其对该病具有明确疗效[39]。另外，复方丹参注射液在改善ICP患者肝功能的同时，对合并的血压异常及胎盘血流动力学指标亦有调节作用，体现了丹参通过多靶点调控胎盘–血管轴实现协同治疗的优势。

5. 羊水过少

孕晚期羊水过少(羊水量少于300 ml)严重影响围产儿预后，羊水量少于50 ml时围产儿病死率高达88%。该病与HDP、ICP均具有胎盘功能障碍这一核心病理基础，存在胎盘灌注不足、氧化应激损伤及微循环障碍，丹参及其制剂可通过多靶点机制对此实现协同干预。

5.1. 基础研究进展

5.1.1. 激活JNK通路促进水道蛋白3表达

羊水过少患者羊膜及绒毛膜组织中水通道蛋白3 (AQP3)表达降低，JNK特异性抑制剂可浓度和时间依赖性地抑制AQP3表达及JNK磷酸化，研究显示丹参能逆转此抑制效应。进一步实验显示，丹参与抑制剂联用可阻断单用丹参引起的AQP3表达升高，证实了JNK信号通路在丹参调控羊膜组织AQP3表达中的关键作用[40]。

5.1.2. 通过刺激GSK-3β磷酸化上调人羊膜上皮WISH细胞中水道蛋白的表达

WISH细胞主要表达水道蛋白(AQP) 1、3、8、9四种亚型，研究表明[41]，丹参酮IIA能显著提高GSK-3β磷酸化水平，而通过siRNA干扰或氯化锂抑制GSK-3β活性后，其诱导作用明显减弱，且浓度超过50 μM后显著阻滞WISH细胞增殖。与此同时，各AQP亚型对药物刺激的浓度及响应时间存在差异，其中AQP8最为迅速，为阐释丹参改善羊水过少的分子机制提供了重要依据。

5.2. 临床研究进展

复方丹参注射液通过抑制磷酸二酯酶活性，提升血小板cAMP水平，阻断血小板聚集与血栓素A合成，从而扩张血管、改善微循环；提升红细胞的携氧效率，并通过增加胎儿肾动脉灌注来刺激尿液排泄，从而成功纠正羊水过少。同时还有助于调节胎盘MMPS/TIMPs系统的平衡，抑制炎性因子的过度释放，最终优化宫内微环境[42]。

许明跃[43]的研究显示，复方丹参注射液低分子肝素联合可有效增加羊水过少孕妇的羊水量，提升子宫动脉血灌注流量，且不影响凝血功能，从而助力改善妊娠结局。有回顾研究表明，采用复方丹参注射液联合右旋糖酐-40 [44]及黄芪代茶饮[45]治疗羊水过少，在降低血黏度、提高顺产率、新生儿Apgar评分上效果显著。硫酸镁通过调节血管活性物质与钙离子通道，改善血管功能并减轻内皮损伤，联合丹参注射液可有效提升羊水指数，改善氧代谢[46]。

6. 胎儿生长受限

胎儿生长受限(Fetal Growth Restriction, FGR)指胎儿应有的生长潜力受损，估测胎儿体重小于同龄第10百分位的小于胎龄儿。FGR与羊水过少等前述疾病一样具有胎盘功能障碍的病理基础。

丹参可通过扩血管、降血黏、提升携氧效率改善胎盘微循环及转运功能。刘丹等[47]的系统评价表明丹参注射液超说明书治疗FGR，确可改善FGR患者及新生儿的相关指标，临床上也常将其作为治疗FGR的辅助药物。兰秋丽等[48]的Meta分析显示，丹参联合硫酸镁治疗FGR的总体疗效优于常规治疗，研究组在宫高、双顶径、股骨长、新生儿体重及胎盘质量等多项生长指标上均取得更显著改善，同时脐动脉S/D值显著降低，提示胎儿血供改善，其血流改善效果与治疗周期相关。对于此治疗方案，滕玲玲等[49]研究发现二者联合治疗促进围产儿发育，其机制或与母体血清VEGF、PLGF及sFlt-1等生长因子有关；王平娟等[50]则观察到此方案疗效明显优于丹参注射液联合低分子右旋糖酐氨基酸。研究证实，丹参注射液联合低分子肝素能也有效促进围产儿生长发育，优化脐动脉血流参数及凝血功能，提升新生儿出生质量[51]，但低分子肝素在疗效和安全性上都显著优于丹参注射液[52] [53]。此外，丹参、黄芪、麦冬水煎服10日用于治疗FGR，疗效亦佳，值得推广[54]。

7. 异位妊娠

受精卵在子宫体以外着床称为异位妊娠，其中以输卵管妊娠最为常见。中医理论认为，本病的基本病机是少腹瘀滞、胎阻胞络或瘀结成癥，在符合保守治疗指征的情况下，常以“活血化瘀、杀胚消癥”为治疗大法，故丹参因其“活血祛瘀，散结消癥”之功常被应用于临床。

丹参及其制剂在治疗异位妊娠及上述妊娠病时体现了“异病同治”的特点。虽然异位妊娠不形成胎盘，但其与胎盘相关疾病共享多个关键病理环节：血管功能障碍、炎症反应及组织异常增生。在血管调节方面，丹参通过改善微循环和血管内皮功能在异位妊娠中促进包块吸收、在HDP中缓解血管痉挛；其抗炎作用既可控制异位妊娠着床部位的炎症反应，又能减轻PE患者的全身炎症状态；同时，丹参的抗纤维化特性对异位妊娠包块粘连和胎盘绒毛间隙纤维蛋白沉积均有抑制作用。这种多靶点特性使丹参能够跨越疾病解剖学差异，针对多种妊娠病的共同病理过程发挥作用。

7.1. 中药复方

基于数据挖掘分析显示，丹参是治疗异位妊娠的核心药物，常与赤芍、莪术等配伍使用[55]。分别应用于已破损期和未破损期治疗的宫外孕I号方、II号方也体现了这一用药规律。邱嘉菡[56]、陈思[57]等通过网络药理学分别对上述两方所含的化合物、靶点、作用通路进行系统分析发现：宫外孕I号方治疗异位妊娠的机制可能涉及对NTRK1等关键靶点的干预，通过肿瘤信号通路介导蛋白质相互作用，进而发挥治疗效应；宫外孕II号方的治疗机制涵盖从调控细胞凋亡、阻断炎症反应到拮抗雌孕激素活性等多重环节，并通过优化微循环与促进血管新生来改善组织供氧不足，以达到治疗效果。

7.2. 丹参制剂

陈友葵等[58]在患者血β-HCG < 10 ng/ml的情况下，予以复方丹参注射液配合口服中药汤剂治疗其血肿包块，结果显示23.3%包块完全消失、66.9%包块明显缩小，且无明显不良反应。据王向红等[59]研究所示，复方丹参注射液辅助甲氨蝶呤介入治疗异位妊娠疗效与安全性并重，不仅有助于快速缓解腹痛、阴道流血等临床症状，且不影响患者性激素水平、不增加不良反应发生率。

丹参及其制剂通过改善胎盘微循环、平衡凝血与纤溶系统、抑制氧化应激及调节免疫等多重途径，在妊娠疾病治疗领域展现出多靶点调控的独特价值，在RSA、HDP、ICP、FGR、羊水过少及异位妊娠等疾病中发挥重要作用。当前研究虽证实丹参及其制剂对多种妊娠病具有治疗潜力，但存在若干关键问题亟待解决：首先，对于RSA、HDP、ICP、羊水过少及FGR，上述大多数临床研究集中于丹参制剂与常规西药(如低分子肝素、硫酸镁等)的联合方案，导致其独立的疗效贡献难以界定，其在联合治疗方案中的具体作用角色尚不明确——是发挥协同增效还是基础辅助作用，需通过设置单药对照的阶梯式临床试验予以澄清；其次，针对RSA等疾病，活性成分的胎盘透过性与胎儿安全边界仍属研究盲区，需建立胎盘转运模型进行精准评估；最后，对于异位妊娠的特殊病理状态，需要阐明其区别于其他妊娠病的独特作用靶点。

为实现精准医疗目标，希望未来研究能够着力于以下三个维度：采用网络药理学与空间代谢组学技术，绘制丹参成分在母–胎界面的动态分布图谱；通过器官芯片与类器官模型，构建“疾病–药物”精准评价体系；开展针对不同妊娠病种的阶梯式临床试验，确立丹参及其制剂从辅助用药到核心治疗的循证路径，以推动丹参从传统经验用药向精准医疗的转变。

NOTES

^*通讯作者。