IgA肾病治疗进展

Progress in the Treatment of IgA Nephropathy

摘要: IgA肾病(IgAN)是最常见肾小球疾病，现有治疗下，绝大多数患者病情呈慢性进行性发展，其中约1/3的患者在发病10年后进展到终末期肾脏疾病(ESRD)，亟需新疗法。近年来，随着对IgAN发病机制研究的不断深入，特别是在致病性IgA合成、补体激活等核心环节取得了突破性进展，多款新型治疗药物已陆续获批进入临床应用阶段。这其中既包含针对黏膜免疫的首款对因治疗药物(靶向释放制剂布地奈德)，也涵盖了靶向B细胞与浆细胞的药物，以及作用于补体通路的相关药物。从前期开展的临床试验结果来看，这些药物均能有效减少IgAN患者的蛋白尿水平，并对肾脏疾病的进展起到延缓作用。展望未来，以个性化、精准化为核心，结合多靶点联合的治疗模式，将有望进一步优化IgAN患者的治疗效果，改善其长期预后。

Abstract: Immunoglobulin A nephropathy (IgAN) is the most common glomerular disease. Under current treatments, the condition of the vast majority of patients progresses chronically and progressively. Approximately one-third of these patients develop end-stage renal disease (ESRD) 10 years after the onset of the disease, creating an urgent need for new therapeutic approaches. In recent years, with the deepening of research on the pathogenesis of IgAN—particularly breakthroughs in core links such as the synthesis of pathogenic IgA and complement activation—a number of novel therapeutic drugs have been successively approved for clinical application. These include the first etiological therapeutic drug targeting mucosal immunity (budesonide targeted-release formulation), as well as drugs targeting B cells and plasma cells, and those acting on the complement pathway. Results from preliminary clinical trials indicate that these drugs can effectively reduce proteinuria levels in IgAN patients and delay the progression of kidney disease. Looking ahead, a treatment model centered on personalization and precision, combined with multi-target combination therapy, is expected to further optimize the therapeutic effects for IgAN patients and improve their long-term prognosis.

1. 引言

IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)是以IgA或IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积，是最常见的肾小球疾病。我国是IgAN的高发国家，约占原发性肾小球疾病的45%~50%，80%的IgAN患者为青壮年，绝大多数患者病情呈慢性进行性发展，其中约1/3的患者在发病10年后进展到终末期肾脏疾病 (ESRD)——尿毒症，是导致我国尿毒症患者的主要病因[1]。

IgAN病理机制复杂，病因尚未完全清楚，主要包括“四重打击”学说、IgA1分子结构异常、补体系统异常激活、黏膜免疫异常与炎症、环境及遗传综合因素等。其治疗缺乏统一方案，免疫抑制治疗副作用显著，部分患者对现有方案应答不佳，需探索精准靶向策略。通过综述不同药物的作用机制及其应用效果，探讨该领域的最新研究进展，旨在为未来IgAN患者的治疗方案选择提供参考。

2. 病理生理机制进展

现国际上较为公认的主流观点为“四重打击假说”[2]：第一重打击为遗传或环境因素导致Gd-IgA1产生；第二重打击为循环中针对Gd-IgA1的特异性抗体的产生；第三重打击为含Gd-IgA1的致病性免疫复合物形成；第四重打击为致病性免疫复合物穿过肾小球内皮细胞窗孔，沉积于肾小球系膜区，激活补体途径，启动肾小球损伤。由于对疾病致病机制的深入研究，近年来IgAN的靶向疗法，主要针对致病性IgA的合成和补体激活等，取得了重要进展，多个新药相继获批临床应用[3]。

3. 临床表现

IgAN在临床上可以表现为无症状性的血尿、蛋白尿，也可以表现为急性肾炎综合征、急进性肾炎综合征、慢性肾炎综合征和肾病综合征。患者可出现不同程度的高血压(包括恶性高血压)，不同类型的肾衰竭(急性/急进性/慢性肾衰竭) [4]。

尿液检查常有不同程度的血尿、蛋白尿。感冒或扁桃体炎发作后反复出现肉眼血尿，应高度怀疑IgA肾病。IgAN的尿红细胞多为畸形的红细胞，但肉眼血尿明显时，尿中正常形态红细胞的比例可能会增加[5]。部分病人血液检查显示血清IgA值增高，部分病人血清IgA/C3比值增高(>3)。

4. 目前治疗策略

优化的支持性治疗，以保护肾功能并降低心血管风险，包括健康的生活方式改变、减重、戒烟、减少钠摄入量、充分控制血压[6]和使用最大耐受剂量的肾素–血管紧张素系统阻断药物(renin angiotensin system, RAS)，包括血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme, ACEI)和血管紧张素II受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker, ARB)。如果患者在接受至少3个月的优化支持治疗后，尿蛋白水平仍保持在1 g/d以上，肾脏疾病进展风险较高，应考虑全身性糖皮质激素或免疫抑制治疗[7]。

多项临床研究证实，糖皮质激素在改善IgAN患者的肾功能、缓解蛋白尿症状方面效果显著。然而，临床实践中发现，部分患者在长期使用该类激素后，会出现耐药或激素依赖的情况，这直接影响了整体治疗成效[8]。此外，长期接受激素治疗还可能引发一系列不良反应，例如骨质疏松、体型改变以及肝功能损伤等问题。

目前有证据结果显示，羟氯喹可以在应用RAS抑制剂的基础上进一步降低尿蛋白、且无严重不良事件发生，可尝试应用于仍处于疾病进展高风险的中国IgAN患者[9]。尚有一些数据结果表明，吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)可能对中国患者有益，且已被用作辅助减少激素治疗剂量；但在非中国患者中，尚无充足证据支持其有效性[10]。其他免疫抑制药物，包括环磷酰胺、他克莫司和硫唑嘌呤，已在IgAN患者中进行测试，通常与低剂量糖皮质激素联合使用，但由于疗效和耐受性证据不明确，因此在指南中不推荐使用[11]。

5. 新兴和最近批准的治疗方法

5.1. 靶向产生致病性IgA的新方法

5.1.1. 靶向黏膜免疫调节缓释或靶向释放制剂

布地奈德肠溶胶囊(Nefecon®)是美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一个针对回肠末端半乳糖缺乏型IgA1 (Gd-IgA1)合成的IgAN治疗药物。布地奈德肠溶胶囊通过TARGIT技术及三重包衣设计，将药物递送至回肠末端Peyer集合淋巴结部位，抑制半乳糖缺陷型IgA1生成及其免疫复合物的形成，从而减轻肾脏炎症反应。来自II、III期临床研究显示，布地奈德肠溶胶囊可降低蛋白尿并延缓估算的肾小球滤过率下降，且安全性通常可控[12]。

5.1.2. 靶向B细胞和浆细胞

Zigakibart是一种人源化单克隆IgG4 APRIL抑制剂，在一项针对IgAN患者的II期试验中取得了积极结果，该试验仅以摘要形式发表[13]。最近提供了其他疗效和安全性数据。III期临床试验正在进行中[14]。

5.2. 靶向免疫复合物介导的肾小球炎症的新方法

5.2.1. 补体阻断剂

已有证据表明，补体激活在IgAN患者肾脏炎症的发生与肾组织损伤的进展中扮演关键角色，这一过程涉及补体的替代途径和凝集素途径，二者已成为导致IgAN患者肾脏损伤的重要介质。现阶段，针对IgAN的治疗，已有多项以抑制补体激活为作用机制的临床试验正式启动。

凝集素途径补体阻断剂——纳索利单抗(narsoplimab)，以及旁路途径补体阻断剂——LNP023 (iptacopan)已完成III期临床试验，有望对于不同类型患者提供有效治疗[15]。

5.2.2. 脾酪氨酸激酶抑制剂

Fostamatinib是一种脾酪氨酸激酶(spleentyrosine kinase, SYK)抑制剂，用于治疗慢性免疫性血小板减少症，其主要的代谢产物可以影响B细胞受体的转导。近期有一项II期随机临床试验结果发表，该试验共纳入76例IgAN患者。结果显示，试验所用药物的耐受性表现良好，患者未出现明显感染情况。在基线尿蛋白肌酐比(UPCR) > 1000 mg/g的IgAN患者群体中，可观察到尿蛋白水平呈现出与药物剂量相关的下降趋势；不过，截至治疗第24周时，患者蛋白尿的整体变化幅度尚未达到具有统计学意义的差异[16]。

5.3. 延缓因IgAN所致肾单位丢失的新方法

5.3.1. 钠–葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

SGLT2药物于2021年被首次推荐用于IgAN的治疗。SGLT2可激活肾小球反馈机制，降低肾小球毛细血管压力，并减少肾小球氧气消耗量。SGLT2可能对足细胞也有直接保护作用，甚至在估算肾小球滤过率。研究表明[17]，SGLT2能够显著降低患者的蛋白尿水平。SGLT2可以降低IgAN患者主要终点风险71%、肾脏特异性终点风险76%、尿白蛋白排泄率降低26.3%。达格列净组较安慰剂组显著减缓了IgAN患者慢性肾脏病进展的风险，并具有良好的安全性。2024 KDIGO指南建议对有进行性肾功能丧失风险的IgAN患者使用SGLT2进行治疗(证据级别2B)。

5.3.2. 内皮素受体拮抗剂

内皮素(ET)是由21个氨基酸组成的多肽，有ET-1、ET-2和ET-3三个亚型，以ET-1为主，活性最强。ET通过激活内皮素受体A (ETRA)和受体B (ETRB)发挥作用。ETRA位于血管平滑肌细胞、足细胞及系膜细胞，过度活化引起肾脏系膜细胞增生和基质积聚。ETRB主要位于集合管及内皮细胞，释放一氧化氮、前列环素等内皮源性血管舒张物质，有抗增殖和抗纤维化作用，小部分ETRB位于平滑肌细胞中，发挥与ETRA类似的缩血管作用[18]。

在针对蛋白尿肾小球疾病患者的阿曲生坦应用研究(即AFFINITY研究，临床试验编号NCT04573920)中，研究采用内皮素受体A型拮抗剂(ETRA拮抗剂)阿曲生坦对IgAN等肾脏疾病患者进行干预。其中，IgAN队列纳入的患者尿蛋白/肌酐比值(UPCR)处于0.5~1.0 g/g范围，研究结果显示，治疗12周和24周时，患者的24小时尿蛋白/肌酐比值(UPCR)分别下降了48.3%和54.7% [19]。

另有一项关于阿曲生坦用于IgAN患者的III期临床试验(即ALIGN试验，临床试验编号 NCT04573478)，该试验纳入的是24小时尿蛋白定量 ≥ 1 g/d且存在肾衰竭高风险的IgAN患者。其中期分析结果表明，接受阿曲生坦治疗的患者，其尿蛋白水平出现了显著下降[20]。

5.3.3. 盐皮质激素受体拮抗剂

由于盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptors, MR)在足细胞、内皮细胞和系膜细胞上表达，阻断盐皮质激素受体可预防肾小球和肾小管硬化，从而防止肾脏疾病进展[21]。因此，除了长期使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)之外，盐皮质激素受体拮抗剂，为慢性肾脏病患者中肾素–血管紧张素系统(RAS)的阻断治疗，提供了另一种具备协同作用的可行方案。

非奈利酮属于非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，其作用在于降低慢性肾脏病(CKD)合并2型糖尿病患者的白蛋白尿水平，同时还能减少CKD病情进展的风险，以及降低该类患者发生心血管事件的风险[22]。FIND-CKD是非奈利酮在非糖尿病CKD中的应用试验，该试验也招募了大量IgAN患者，目前该研究正在进行中[23]。非利酮可能成为IgAN支持性治疗的另一种补充。

6. 结论

总体而言，在过去数十年间，随着基础医学研究与临床实践的不断推进，医学界对IgAN发病机制的认知也在逐步加深，与之对应的治疗手段同样发生了相应变化。在IgAN的临床干预中，除了可采用传统及新型的支持性药物治疗外，针对致病性IgA生成的靶向新疗法以及抗补体治疗也已成为可考虑的治疗选择。这一变化，标志着IgAN的临床管理已从以往传统的支持治疗与免疫抑制治疗模式，迈入了基于对疾病致病机制深入理解的靶向治疗新时代。可以预见，在未来的临床实践中，通过对患者疾病的风险分层(如临床病理特征、生物标志物水平)，未来IgAN的治疗有望制定出个性化、精确化的阶梯式或联合治疗策略，进一步改善患者的预后情况，有效延缓患者病情进展至肾功能衰竭的进程。