基于脏腑体系辨证论治血管性认知障碍的研究进展

Research Progress on the Treatment of Vascular Cognitive Impairment Based on Visceral Theory and Syndrome Differentiation

摘要: 血管性认知障碍(VCI)由脑血管病变及其危险因素引发的认知功能损害综合征，该病起病隐匿，发病率高，远期危害大。目前VCI尚无特异性治疗，传统医学在治疗VCI中展现出独特优势。VCI病机为本虚标实，虚实夹杂。现基于脏腑体系，系统梳理中医辨证论治VCI的理法方药，结合现代医学的病理机制与干预靶点，阐明“肾–脑髓”“心脾–代谢免疫”“肝–神经炎症”“肺肠–脑肠轴”等中西医协同作用网络。通过整合临床研究与基础实验证据，提出多靶点干预策略，以期为VCI的精准诊疗提供新思路，推动中医药现代化与国际转化。

Abstract: Vascular cognitive impairment (VCI) is a cognitive impairment syndrome caused by cerebrovascular disease and its risk factors. The disease has a hidden onset, a high incidence rate and great long-term harm. At present, there is no specific treatment for VCI, and traditional medicine has shown unique advantages in treating VCI. A combination of deficiency and excess characterises the pathogenesis of VCI. Based on the theory of organs and viscera, this paper systematically sorts out the principles, methods, and prescriptions of traditional Chinese medicine for treating VCI through syndrome differentiation. Combined with the pathological mechanisms and intervention targets of modern medicine, it elucidates the synergistic network of Chinese and Western medicine, such as “kidney brain marrow” “heart spleen metabolic immunity” “liver neuroinflammation” and “lung gut brain gut axis”. By integrating clinical research and basic experimental evidence, a multi-target intervention strategy is proposed to provide new ideas for the precise diagnosis and treatment of VCI, and to promote the modernisation and international transformation of traditional Chinese medicine.

1. 引言

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment, VCI)是由脑血管病变及其危险因素引发的认知功能损害综合征，涵盖非痴呆型血管性认知功能障碍(VCIND)、血管性痴呆(VaD)和混合性痴呆(MD)等多种亚型[1]。流行病学调查显示，2018年全球VCI患者数量已达5000万，预计到2050年将增加两倍，其疾病负担高达4万亿美元[2]。现代医学[3] [4]认为，VCI的病理机制涉及慢性脑缺血、神经炎症、氧化应激及胆碱能系统功能障碍等多重因素，但至今仍缺乏国际公认的治疗药物。因此，探索多靶点、低风险的VCI干预策略成为亟待解决的临床难题。

传统中医学基于“整体观”和“辨证论治”原则，在VCI诊疗中展现出独特优势。中医将VCI归属于“健忘”“呆病”等范畴，其病机以“本虚标实”为核心，虚责肾精亏虚、心脾两虚、肺气亏虚，实则痰瘀互结、肝郁气滞。近年来，中西医结合研究逐步揭示，补肾填精益髓法可调节PI3K/Akt通路促进神经再生[5]，活血化瘀法通过抑制NF-κB减轻神经炎症[6]，疏肝解郁法使得促炎因子M1型转换为抑炎因子M2型抑制炎症反应[7]等。这些发现不仅为中医理论提供了现代生物学证据，也为开发协同治疗方案奠定了科学基础。本文基于脏腑体系，系统梳理中医辨证论治VCI的理法方药，结合现代医学的病理机制与干预靶点，阐明“肾–脑髓”“心脾–代谢免疫”“肝–神经炎症”“肺肠–脑肠轴”潜在的生物学基础。通过整合临床研究与基础实验证据，提出多靶点干预策略，以期为VCI的精准诊疗提供新思路，推动中医药现代化与国际转化。

2. 基于脏腑体系辨证

中医将VCI归属于“健忘”“呆病”的范畴。VCI的病机特点为本虚标实、虚实夹杂。虚则肾精不足、心脾两虚、肺气亏虚；实则痰瘀互结、肝郁气滞。

2.1. 肾精亏虚，脑髓渐空

肾精亏虚、脑髓渐空是中医理论中认知障碍发生的根本病因。人始生，先成精，精成而脑髓生，肾精充足，则髓海满盈，神志清晰、元神旺盛、眼明心亮；若肾精不足，则脑髓空虚，故神衰、智力记忆衰退、思维迟缓、动作迟缓以及耳聋眼花等VCI临床表现。《素问》有云：男子七八、女子七七则天癸竭，年老而肾精不足，故“年高无记性者，脑髓渐空”，可知因肾精不足、脑髓渐空而出现记忆功能下降。《灵枢·本神》云：“肾，盛怒而不止则伤志，志伤则喜忘其前言，腰脊不可以俯仰屈伸，毛悴色夭”，《灵枢·海论》载：“髓海不足，则脑转耳鸣、胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”，都描述了肾精亏虚、脑髓不足的病理状态，可引起人的视、听、嗅、感觉功能异常及思维、记忆功能会随之出现减退。

从神经内分泌分析，肾精亏虚可引起下丘脑–垂体–肾上腺轴(HPA轴)功能紊乱[8]以及神经内分泌网络失衡[9]，下丘脑作为自主神经的皮下中枢对情绪和行为反应有至关重要的作用，其紊乱会影响人的正常精神和行为，还会加重血管内皮功能障碍，通过氧化应激(如LDL)和炎症因子(如TNF-α、IL-6)的级联反应促进动脉粥样硬化进程[10]，对脑组织造成损害，易导致脑白质疏松[11]、海马体萎缩[12]等结构性改变，可能与髓海空虚病理学基础相关，海马区萎缩会导致记忆障碍，脑白质疏松则会影响神经纤维的传导功能，进而影响认知功能。从胆碱能通路分析，肾精虚至脑髓亏使得分布在中枢神经系统的乙酰胆碱合成不足，导致含量缺乏，故神经功能传导障碍，从而影响认知功能[13]；且动物实验证实，血管性认知功能的下降与中枢胆碱能的缺乏密切相关[14]。从现代生物学基础分析“脑髓”理论，“精生髓”在现代生物学基础体现为神经干细胞诱导分化，促进中枢神经系统修复；神经细胞外基质和细胞骨架发挥了“髓充脑”的作用，可改变神经可塑性，进而减轻认知功能衰退[15]。

通过中西医机制的联合证明，提供了“肾–脑髓”理论的生物学基础，为补肾填精益髓法治疗VCI提供多靶点调控的可能，开辟新的思路。

2.2. 心脾两虚，痰凝血瘀

《灵枢·平人绝谷》所说：“血脉和利，精神乃居”，心脾为后天之本，气血生化之源，心主血，供养于脾；脾为后天之本，脾旺则心血充盈，血是神志活动产生的物质基础，故心脾两脏失常是VCI的一个重要原因。《笔花医镜》言：心“得血以养之，方能运慧思，用才智”，血充盈则可养神，精神充沛、神志清晰、思维敏捷、情志舒畅，心脾协同是维持“神机”正常运转的基础。若心脾失常，则如《济生方·健忘门》言：“健忘之病，本于心脾二经……思虑过度，耗伤心血，脾失健运，则神舍不清”，《景岳全书·杂证谟》云：“心脾血气本虚，故为怔忡健忘”，《医宗必读·健忘》载：“脾主思，思虑过度，脾伤则意舍不清，心神不宁，使人健忘”，均强调心脾两虚，气虚血亏，神机失用，则认知功能减退，如记忆力下降、思维迟钝。

心脾两虚，气血生化无源，正常人群VCI患病率为8%，而心衰患者VCI患病率为30%~50%，其原因在于心血不足引起的灌注不足导致神经元线粒体氧化磷酸化功能受损，三磷酸腺苷(ATP)长期低生成减少，进而影响突触传递和神经可塑性，导致神经元能量代谢障碍，从而发生认知障碍[16]；另外，心输出量减少还可引起胆碱功能减退与β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积，其衰退直接影响海马依赖的记忆编码[17]，引起记忆受损、血脑屏障损伤[18]，皆与VCI密切相关。

心脾两脏失常，除外气血亏虚，还可因虚至实，形成瘀血与痰浊，蒙蔽清窍。一方面可气滞血瘀，气血运行不畅，易形成瘀血，进而使得清窍失荣，《伤寒论》云：“其人喜忘者，必有蓄血”；《类证治裁》中云：“若血瘀于内，而虚实喜忘如狂”；清代王清任《医林改错》“凡有淤血也，令人善忘”，可见气滞瘀血会引起不同程度的健忘、精神疲惫甚至神志恍惚等VCI的表现，加之瘀血不去，新血不生则进一步加重病情。另一方面，脾失健运，气郁生痰，痰浊阻塞心窍而发为健忘。《医林绳墨》云：“有问事不知首尾，作事忽略而不记者，此因痰迷心窍也”；《石室秘录》曰：“痰气最盛，呆气最深……治呆之奇法，治痰即治呆也”提出治疗呆病重在治痰的观点。一项108例VCI的回顾性研究指出[19]瘀血阻络证和痰浊阻窍为主要证型(69.44%)。瘀血与痰邪既是病理因素，同时又是病理产物，不去标实，补益之法难见成效，故此证不容忽视。

综上，VCI患者的认知损害与心脾两虚、气血不足导致的瘀、痰标实同样关系密切，治疗中扶正与祛邪共同运用，方有最佳疗效。

2.3. 肝失疏泄，气郁发病

《读医随笔·卷四》云：“凡脏腑十二经之气气化，皆必籍肝胆之气化以鼓舞之，始能调畅而不病。”人的精神、意识、思维活动与肝的疏泄功能密切相关。足厥阴肝经入络于脑，肝脑通过经脉循行紧密联系，脑为元神之府，肝为一身气机枢纽，肝脑相维，肝气条达则神聪智慧，精神愉快，理智清朗，思维灵敏。长期负性情绪积累必致肝失疏泄，气机失常，气血逆乱，无以充养脑髓，则神窍失聪而发为认知障碍，流行病学调查发现情志抑郁是VCI的可防可控危险因素[20] [21]。基于“肝脑相维”理论的研究发现[22]，肝失疏泄可通过下调突触可塑性相关基因(如GAP43、P250GAP、MecP2、PSD95 mRNA)，损伤海马神经元，进而影响大鼠的学习和记忆能力。现代实验证明，肝郁气滞证的病生基础与下丘脑损伤密切相关[23]，导致信号通路改变(如海马区ERK1/2)、Aβ沉积增加，均可导致神经突触功能障碍和神经元死亡[24]，影响认知功能。

综上，肝失疏泄，气郁而脑窍失灵，治肝之法，不外辛以理用，酸以治体，甘以缓急，使“刚劲之质得为柔和之体，遂其条达畅茂之性，何病之有”。

2.4. 肺肠失用，蒙蔽清窍

手太阴肺经循行复合阳明大肠，上走头面，肺中精气与脑相通，肺气足，宗气充盈，贯通心脉，上通于脑，滋养脑部，故神清、精神充沛，脑力、心思敏捷；肺五志为魄，肺虚魄离可引起健忘善误，《类经》中引“朱子曰：魄盛则耳目聪明，能记忆，老人目昏耳聃，记事不得者，魄衰也。”；肺乃气之主，司宗气的生成，气盛则神全，《灵枢·本藏》曰：“肺虚少气，则淡漠迟缓”说明了肺气虚，则精神涣散，若肺失宣发肃降，宗气不能上走息道，滋养脑髓，元神失养，清阳不升，则脑力大减。

肺功能低下，肺泡通气不足易导致低氧血症，而缺氧诱导的氧化应激导致神经元损伤，造成认知障碍。慢阻肺(COPD)全球倡议[25]指出不同程度的COPD患者均可并发认知障碍，发病率为32%。近期研究发现[26]，在COPD患者肺功能下降、长期缺氧[27]体内TNF-α、IL-6显著升高，可导致细胞死亡、少突胶质细胞损伤和脱髓鞘破坏[28]，进而导致VCI。

肺与大肠相表里，肺失其清肃、通调水道之职，肠道气机阻滞，病理状态津液停留，糟粕痰湿不得排出，上扰心神，蒙蔽清窍，或肠道津液不足，脑髓空虚，又或肠实热积滞，扰及脑神，均可导致认知功能障碍。现代研究[29]-[31]证实，肠道微生物群(GM)已成为VCI发病机制的关键参与者，其通过调节“脑肠轴”神经、内分泌代谢以及免疫途径影响VCI，瘤胃球菌的丰度与VCI的MoCA评分呈负相关，且其在双侧下丘脑和左侧杏仁核中受区域脑血流的强烈介导。

由此可见，肺脑经络相连，精神互用，肺体亏虚影响全身气血津液运行，继而累及大肠，通过“肺肠–脑轴”使得VCI进一步加重。

3. 基于脏腑体系论治

依据VCI的病机特点，其治疗原则为补虚泄实，补虚则补肾填精益髓、补心健脾、疏肝解郁、宣补肺气；泻实则化痰祛瘀、通腑降浊。

3.1. 补肾填精益髓

肾精亏损、髓海渐空，是VCI形成与发生发展的根本原因，故补肾填精益髓是要点。载于《圣济总录》的地黄饮子是补肾填精的名方，基础研究发现地黄饮子可增强Pl3k、Akt蛋白表达[5]，升高ACH、DA水平，抑制炎症反应，改善胆碱能系统，从而改善大鼠的认知功能；李全等[32]运用地黄饮子临床辅助治疗VCI取得了显著的疗效，总有效率为90.63%。虢周科等[33]自拟脑髓康方治疗VCI，基础研究[34]显示该方可抑制炎症反应(IL-6)、促进神经元动作电位、调节免疫细胞表达(降低TNFα、小胶质细胞)，来改善学习、记忆功能；其临床试验结果表明该方可有效地改善VCI患者的认知评分、中医证候量表评分、VCI相关的抑郁症状。研究指出[35]，补肾益髓类中药复方能够诱导神经元自噬以加速Aβ清除，并通过多环节调控突触可塑性，从而发挥对VCI的治疗作用。

补肾填精益髓法是VCI的根本治法，肾精充足，则髓海满盈，则神志清晰，该治法通过多层次来改善神经功能，以对抗VCI。

3.2. 补心健脾，化痰祛瘀

心脾两虚，痰凝血瘀，应补虚祛邪、标本同治，补虚不忘调气化痰活血，祛邪不忘益精养血补气[36]。《备急千金药方》中开心散为“好忘”的常用方，专以养心益智健脑、益气安神定志，研究[37]指出，该方通过减少细胞凋亡和氧化应激，调节突触相关蛋白和胆碱能神经递质，从而改善认知功能；且现代药理研究[38]表明，开心散可改善学习记忆障碍，其中石菖蒲与远志配伍后可抗氧化清除自由基，调控胆碱能系统，清除β淀粉样蛋白(Aβ)，降低Tau蛋白磷酸化水平，改善细胞凋亡率，调节突触可塑性，以改善认知功能。加味开心散[39]通过诱导抗炎和抗细胞凋亡，提高了小鼠的学习和记忆能力，并赋予了对MCI的神经保护作用。

陈世铎言：“痰势最盛，呆气最深”，治以化痰。刘玲[40]选用涤痰汤加减治疗VCI获著效，益元气以补其虚，涤痰化瘀开窍以去其实，虚实兼顾；基础研究指出[41]涤痰汤可以通过抑制NOX2蛋白表达，促进海马组织HO-1蛋白表达，减少海马组织ROS的含量，增加GSH含量来改善大鼠的认知功能障碍。在治疗VCI的众多中药复方中石菖蒲使用频率最高[42]，具有“开窍豁痰，醒神益智”之功，其有效成分(β-细辛醚)可通过激活PI3K-Akt信号通路，降低促炎因子TNF和IL-6的表达，缓解神经炎症所致的认知障碍[43]。

《证治准绳》曰：“瘀血在上，令人健忘”，治以活血化瘀。通窍活血汤出自王清任《医林改错》，研究结果显示[44]，其能够明显改善大鼠的认知功能，通过抑制血管因子ET-1、促进VEGF的生成，促进海马神经细胞的修复；也通过调节炎症、自噬、凋亡、氧化应激等途径改善β淀粉样蛋白的沉积和Taur蛋白过度磷酸化引起的神经退行性改变发挥治疗VCI的作用[45]。血府逐瘀汤[46]可通过增加突触蛋白的表达(SYN、突触蛋白I、PSD-95)，改善神经功能缺损，从而改善认知功能。

综上，从心脾论治VCI当补虚祛邪、标本同治，治本虚则健脾养心、补益气血，治标实则活血化瘀、豁痰降浊。

3.3. 疏肝解郁，调气益志

肝失条达，致肝郁气滞，伤及脾肾，痰瘀内生，蒙蔽清窍，治以疏肝解郁、调气和血、络通脑窍。钟艺鸣等[47]结合现代生活方式与疾病的特点，指出治疗VCI中应以疏肝理气为主，祛邪兼顾扶正。柴胡疏肝散是疏肝解郁的代表方，常用于治疗VCI情绪、记忆与认知方面，动物实验[48]证明其能明显改善SAMP8小鼠的学习记忆功能，保护小鼠海马组织和皮层中的神经细胞，从而保护神经元、延缓疾病进展；临床研究指出[49]其治疗脑卒中后焦虑抑郁的总有效率为97.96%，且IL-1β、IL-17a和GFAP水平降低，NGF、5-HT水平升高，减少免疫炎症反应，减少神经及认知功能损害，改善焦虑及抑郁情绪，缓解病情，提高生活质量及临床疗效。贺麟婷等[7]证实香萱益神方通过调节小胶质细胞促炎表型M1型和抗炎表型M2型极化，抑制海马小胶质细胞炎症反应，从而保护海马神经元，改善大鼠认知功能，该方功效为疏肝调气、益志开窍。故疏肝解郁以调气益志，对VCI病情的减轻和延缓有着重要意义。

3.4. 宣补肺气，泻肺通腑

肺肠失用，治宜为补益肺气，宣肺理气以及泻肺通腑以恢复脑窍清灵。温肺降浊方专以培元固本、调畅气机，临床研究证明[50]其可明显改善患者认知功能和日常生活能力，提高血清超氧化物歧化酶(SOD)活性及降低丙二醛(MDA)含量；且多项研究表明[51] [52]温肺降浊方可降低TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的激活，降低EGFR表达以及升高IL-17、MAPK3表达，减轻机体炎症反应，从而改善认知水平。宣肺降浊方治以宣肺通下降浊，临床实验发现[53]其疗效显著，可明显改善患者认知能力，具有一定的抗氧化和抑制炎症反应(降低MDA、TNF-α、IL-18)；基础研究得出[54]其通过调控NF-κB/NLRP3信号通路减轻神经炎症，抑制海马神经元凋亡，从而发挥神经保护的作用机制。泻肺通腑降浊，浊气降，清气自升，则脑腑清利，应重视肠道津液代谢与保持气机通畅[55]。王贺等[56]通过针灸干预脑–肠轴，促进生成脑源性神经营养因子(BDNF)、抑制小胶质细胞激活、降低神经炎症反应以及减少Aβ蛋白沉积，实现对VCI的治疗。Shiqi Liu等[57]发现七福饮通过恢复肠道菌群稳态和调节血清和脑组织中相关指标，从而改善记忆障碍。

故治疗VCI从肺论治，灵活运用“补肺、宣肺以及泻肺通腑”，可达神机运转有度之效。

4. 讨论

综上所述，传统中医治疗VCI有着显著优势，依据患者发病时间、病机特点及病理基础，选择准确治法治则，处理好本虚与标实的关系，以达到标本兼治的目的。从临床及基础两方面研究，我们揭示了传统中医治疗VCI可以通过减轻神经炎症、抑制氧化应激、减少Aβ蛋白沉积、调节胆碱能系统功能、改善突触可塑性等方面来减轻脑组织的受损程度，促进海马神经细胞的修复，可有效改善认知功能障碍和记忆下降。尽管如此仍存在一定的不足之处，尚未提出统一的中医证候分型，缺乏大规模、多中心的临床试验。未来可开展高质量随机对照试验，从以下方面深入探讨中药治法对VCI的作用机制：验证“补肾填精法”是否能通过调节HPA轴功能障碍来改善皮质下缺血性VCI患者的执行功能；观察“补心健脾法”是否通过下调促炎因子的表达、上调突触相关蛋白水平来改善VCI患者的认知功能及日常生活活动能力；探究柴胡疏肝散是否可通过抑制免疫炎症反应，改善肝郁气滞型VCI患者的认知功能，并缓解其焦虑抑郁情绪；明确“宣补肺气法”是否通过调控NF-κB/NLRP3信号通路改善肺肠失用型VCI患者的认知功能。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。