摘要: 目的：基于中医脉络学说，阐释补阳还五汤“益气活血通络”功效保护冠状动脉微血管内皮细胞(CMECs)的核心中医机制。方法：梳理脉络学说与冠脉微血管病变的理论契合点，解析方剂配伍逻辑，结合现代研究证据，从“补络气、通络瘀、养络体”维度展开探讨。结果：孙络与冠脉微血管在解剖、功能、病理上高度契合，冠脉微血管病变核心病机为“络气亏虚、络脉瘀阻、络体损伤”，补阳还五汤通过三维协同作用改善CMECs功能。结论：方剂对CMECs的保护源于其与脉络学说的理论协同，可为中医防治冠脉微血管病变提供理论支撑，需加强中西医融合研究。
Abstract: Objective: Based on the theory of Traditional Chinese Medicine (TCM) collateral disease, to clarify the core TCM mechanism of Buyang Huanwu Decoction in protecting coronary microvascular endothelial cells (CMECs) through its efficacy of “replenishing qi, activating blood circulation and dredging collaterals”. Methods: The theoretical connection between collateral disease theory and coronary microvascular disease (CMVD) was sorted out, the compatibility logic of the prescription was analyzed, and combined with modern research evidence, the discussion was carried out from the dimensions of “replenishing collateral qi, dredging collateral stasis, and nourishing collateral body”. Results: Collaterals are highly consistent with coronary microvessels in anatomy, function and pathology. The core pathogenesis of CMVD is “collateral qi deficiency, collateral stasis and collateral body injury”, and Buyang Huanwu Decoction improves CMECs function through three-dimensional synergistic effect. Conclusion: The protection of CMECs by the prescription originates from its theoretical synergy with collateral disease theory, which can provide theoretical support for TCM prevention and treatment of CMVD, and it is necessary to strengthen integrated traditional Chinese and Western medicine research.
1. 引言
1.1. 研究背景
心血管疾病为全球首要健康威胁，冠脉微血管作为心肌血流灌注与物质交换的核心，其结构功能稳态直接影响疾病进展及预后[1] [2]。微血管内皮细胞是血管稳态的关键靶点，其损伤引发的“氧化应激–炎症激活”恶性循环，是心肌微循环障碍的核心机制[3] [4]。中医脉络系统与现代血管系统高度契合，《灵枢·脉度》载“经为里，支而横者为络，络之别者为孙”，明确孙络为“气血渗灌终末通道”[5]；吴以岭院士团队提出“络病以孙络为始，以瘀阻为变”的理论，揭示了孙络病理特征与冠脉微血管病变的内在关联[6]，二者“气虚血瘀、络脉瘀阻”的核心病机与微血管内皮损伤机制相呼应，为中西医结合研究提供了独特视角[7] [8]。
1.2. 立题依据
补阳还五汤源自清代医家王清任《医林改错》[9]，是“气虚血瘀证”的经典方剂，临床证实可显著降低冠心病心绞痛发作频率(每周减少2.3 ± 0.8次)、改善心电图ST-T段缺血性改变，同时能降低缺血性心肌病患者血浆NT-proBNP水平，改善左室射血分数(升高5.2% ± 1.3%) [10] [11]。现有研究存在明显局限：多聚焦宏观疗效评价，微血管层面作用探讨不足[12]；机制研究侧重现代信号通路(如PI3K/Akt、eNOS)，缺乏基于脉络学说的系统阐释[13]。补阳还五汤如何通过“益气活血”补络气、通孙络、护内皮的核心机制尚不明确，亟需从中医理论层面深入剖析[14]。
2. 脉络学说与冠脉微血管病变的理论契合
2.1. 脉络学说的核心理论体系
脉络学说源于《黄帝内经》，经张仲景、叶天士、王清任等后世医家完善，形成“络脉为气血终末通道，内连脏腑、外通肢节”的核心理论体系[15]。《素问·经脉别论》载“食气入胃，散精于肝，淫气于筋；食气入胃，浊气归心，淫精于脉，脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉，输精于皮毛”，明确络脉是脏腑气血濡养的关键载体[16]。吴以岭院士提出“脉络三维立体网络系统”，将络脉分为经脉之络、脏腑之络、孙络三层，其中孙络“管腔细(直径 < 100 μm)、管壁薄、通透性高”，是气血渗灌的终极场所，与冠脉微血管的解剖特征高度吻合[17]。络脉功能依赖“络气”调控，《医宗金鉴》载“络气不足，则血行涩滞”[18]，叶天士在《临证指南医案》中进一步提出“久痛入络”“久病入络”，强调络气亏虚是络病始动因素，瘀阻是核心病理演变[19]。这与冠脉微血管病变的发病本源深度契合：冠脉微血管血流灌注依赖“心气”(含络气)推动，心气不足则血流减慢、瘀滞，引发内皮损伤，完美契合“络气亏虚→络脉瘀阻→络体损伤”的病理链条[20]。朱丹溪《丹溪心法》所言“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉”，更印证了气血失和、络脉瘀阻在微血管病变发生中的核心作用[21]。
2.2. 孙络与冠脉微血管的三重对应
解剖层次：孙络为络脉终末分支，纵横交错分布于脏腑间隙，深入组织实质；冠脉微血管直径 < 100 μm，贯穿心肌组织，二者均为“终末营养血管”，是连接循环系统与实质细胞的关键桥梁[22]。《灵枢·脉度》明确孙络“别经者，三百六十五脉，皆注于络”，其分布密度与冠脉微血管的弥漫性分布特征一致[5]。生理功能：孙络“渗灌气血，濡养周身”，通过“受血而营之”实现营养物质与代谢废物的交换；冠脉微血管负责心肌细胞的氧气、营养供应及代谢产物排出，均为“营养中介”，功能本质高度一致[23]。《灵枢·痈疽》载“血和则孙络先满溢，乃注于络脉”，体现了孙络作为气血交换前沿的功能特性[5]。病理特性：孙络“纤细易瘀、损伤难复”，叶天士谓其“络脉纤细，气血易滞难通”[19]；冠脉微血管内皮细胞层薄、修复能力弱，易受缺血、氧化应激损伤，二者均具“易损性”，且病理损伤后均易形成慢性迁延性病变[24]。这种“损伤–瘀阻–加重损伤”的病理循环，是中西医对该病病理演变的共识[25]。这种“解剖–功能–病理”的三重对应，为将冠脉微血管病变纳入“络病”范畴提供了坚实的理论支撑[26]。
2.3. 冠脉微血管病变的中医病机演变
核心病机为“络气亏虚为始动，络脉瘀阻为核心，络体损伤为结局”，且各阶段均有明确证候特征：① 络气亏虚期：年老体衰、久病耗气致心气不足，络气失充，表现为乏力、胸闷、活动后加重，舌淡苔薄白，脉细弱，对应微血管血流速度减慢、内皮功能初步异常[27]。《素问·上古天真论》载“女子七七任脉虚，男子八八天癸竭”，明确年老体衰是络气亏虚的重要诱因[16]。② 络瘀浊生期：血瘀日久，代谢废物(瘀浊)堆积，损伤孙络管壁，表现为胸闷刺痛、夜间加重，舌紫暗或有瘀斑，脉涩，对应血管通透性增加、炎性渗出[28]。王清任在《医林改错》中指出“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，精准概括了气虚致瘀的核心病机[9]。③ 络体损伤期：瘀阻日久，心肌失养，血小板聚集，表现为胸痛剧烈、心悸气短，舌暗紫，脉结代，对应心肌缺血坏死、微血管重构[29]。《素问·痹论》载“心痹者，脉不通，烦则心下鼓”，与该阶段临床表现高度契合[16]。兼证多为痰浊、寒凝，但核心病机始终围绕“气虚血瘀”[30]。
3. 补阳还五汤的中医配伍逻辑与络病治疗优势
3.1. 方剂配伍的中医内涵
补阳还五汤遵循“君、臣、佐、使”配伍原则，以“补气领血、气行络通”为核心逻辑，紧扣冠脉微血管病变“气虚血瘀”的核心病机。王清任在《医林改错》中明确其配伍宗旨：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，故以大剂量黄芪为君，原方用量达120 g，现代临床应用中甚至可增至250 g，大补元气、温通络气，直指“络气亏虚”本源[9]。《本草汇言》载“黄芪补气诸药之最，是以有补气之长”，其温通之性可直达络脉，充盈络气[31]。
臣药由当归尾、赤芍、川芎、红花、桃仁五味组成，共奏养血活血、化瘀祛浊之功：当归尾“活血不伤血”，李时珍《本草纲目》谓其“主破血，治痈肿，排脓止痛”[32]；赤芍“清热散瘀”，《神农本草经》载其“主邪气腹痛，除血痹”；川芎“行气活血”，为“血中气药”，《本草汇言》谓其“上行头目，下调经水，中开郁结”[31]；红花“活血通经”，《本草正》载其“通经活血，去瘀止痛”[30]；桃仁“破血润燥”，《本草纲目》谓其“破血行瘀，润燥滑肠”[32]，五药协同针对“络脉瘀阻”核心病理。使药地龙性善走窜，“通经活络、引药直达”(《本草纲目》) [32]，其咸寒之性可清瘀热，走窜之性能破瘀阻，引导君臣药有效成分直达受损孙络，增强活血通络之力。全方形成“补–通–引”三维体系，补而不滞、通而不伤，完美契合“气虚血瘀”的病机特点。
3.2. 功效与病机的精准对应
益气补络：黄芪大补元气以充盈络气，阻断“气不运血→络瘀”的始动环节，对应改善内皮细胞稳态，增强其抗损伤能力。中医“气为血之帅”理论，在此体现为通过补气推动血行，从根源上防止瘀阻形成。活血通络：当归尾、川芎等五味活血药协同，疏通孙络瘀阻、清除瘀浊，减少络体损伤，对应改善微血管血流灌注，缓解内皮功能紊乱。“瘀血去则新血生”，瘀浊清除后，心肌得以濡养，内皮损伤得以缓解。通络修损：地龙引药直达病所，配合益气养血药物，促进受损孙络修复，对应减少内皮细胞凋亡，加速损伤修复。叶天士谓“络损则养之”，全方通过“补–通–养”协同，实现络体修复[19]。
这种“功效–病机”的精准对应，体现了中医“辨证施治、治病求本”的核心思想，也是方剂临床有效的关键所在。
3.3. 核心药物的络病治疗契合点
黄芪：性味甘温，归脾、肺经，功效大补元气、固表止汗、行滞通痹，核心作用为“补络气、温经络”。现代研究证实，黄芪中的黄芪甲苷可提高CMECs活力，增强抗缺氧能力；黄芪多糖能促进内皮细胞增殖，改善线粒体功能[21]。当归尾：性味甘、辛，温，归肝、心、脾经，功效活血祛瘀，其含有的阿魏酸可抑制氧化应激，保护内皮细胞膜完整性[22]。其“养血活血”特性避免了单纯活血导致的耗血之弊，契合“络体亏虚兼瘀阻”的病机。川芎：性味辛，温，归肝、胆、心包经，为“血中气药”，可活血兼行气，缓解“血瘀气滞”，其有效成分川芎嗪能改善血管通透性，提高eNOS活性、增加NO分泌[22]。行气之功可增强活血效果，实现“气行则血行”。地龙：性味咸，寒，归肝、脾、膀胱经，功效清热定惊、通络利尿。其走窜之性可搜剔络中瘀滞，地龙蛋白能溶解微小血栓，促进内皮细胞迁移，加速血管再生[27]。
现代网络药理学研究发现，补阳还五汤中的槲皮素、山奈酚、木犀草素等活性成分，可作用于TNFA、AKT1等多个关键靶点，激活PI3K-AKT、MAPK等通路，从分子层面印证了方剂多成分、多靶点、多通路的协同保护机制[27]。
4. 补阳还五汤保护CMECs的中医机制
4.1. 补络气以固内皮之本，复气血运行之动力
中医认为“气为血之帅，气行则血行”，络气是孙络气血运行的核心动力，亦是CMECs功能稳态的根本保障[6]。补阳还五汤以大剂量黄芪为君，其“补络气”之功体现在三重维度：
益气以强御邪之力：络气亏虚时，CMECs (络体关键组成)抵御缺血、氧化应激等“邪气”的能力下降，易发生损伤。黄芪大补元气，可充盈络气，增强内皮细胞“正气”，减少瘀浊、浊毒对细胞的侵袭，正如《本草汇言》所云“黄芪补气以御邪，气足则邪不能干”[31]，这与现代研究中“黄芪甲苷提高CMECs抗缺氧能力、抑制细胞凋亡”的结果高度呼应[21]。益气以调渗灌之度：孙络的气血渗灌功能依赖络气的推动与固摄，《素问·经脉别论》载“气和乃行，气滞则止”[16]，络气充盈则CMECs通透性适中，气血交换有序；络气亏虚则“气不固摄”，导致血管渗漏。补阳还五汤中黄芪配伍当归尾，益气兼养血，既增强络气推动之力，又通过“气能生血”为渗灌提供物质基础，调节CMECs通透性，避免气血外溢，对应现代研究中“补阳还五汤含药血清降低CMECs通透性、减少炎性渗出”的发现[23]。益气以促修复之能：中医“气能生新”理论认为，络气充盈可推动新血生成、津液运化，为受损CMECs (络体损伤)的修复提供营养。黄芪协同黄芪多糖，不仅能补络气，还能“托疮生肌”(《本草备要》) [33]，促进内皮细胞增殖，加速损伤修复，与现代研究中“黄芪多糖促进CMECs增殖、改善线粒体功能”的机制一致[21]。
4.2. 通络瘀以除内皮之邪，清络脉瘀浊之滞
络脉瘀阻是CMECs损伤的核心病理环节，瘀血、瘀浊(对应现代医学氧化应激产物、炎症因子、微小血栓)既是病理产物，又是致病因素，形成“瘀阻→损伤→瘀阻加重”的恶性循环[20]。补阳还五汤中活血通络药物协同作用，“通络瘀、祛浊毒”以护内皮：
化瘀以通血行之滞：孙络纤细，瘀阻则血流不畅，CMECs血供不足、代谢废物堆积，加重损伤。当归尾养血活血、桃仁破血润燥、红花活血通经，三药协同“活血而不伤正”，疏通孙络瘀阻，改善微血管血流灌注，为CMECs提供充足氧气与营养，促进瘀浊排出，对应现代研究中“补阳还五汤改善微血管血流速度、减少ROS堆积”的结果[24]。行气以助血瘀之散：川芎作为“血中气药”，《本草汇言》谓其“上行头目，下调经水，中开郁结”[31]，可活血兼行气，缓解“血瘀气滞”兼证。气行则血行，川芎与活血药配伍，可增强化瘀通络之力，解除瘀阻对CMECs的机械性束缚，同时调节血管张力，改善内皮舒张功能，对应现代研究中“川芎嗪提高eNOS活性、增加NO分泌”的作用[22]。解毒以减炎症之损：瘀久化热则浊毒内生，加重CMECs炎症损伤。赤芍清热散瘀、凉血解毒，针对瘀久化热的兼证，清除络内浊毒，抑制炎症反应；红花、桃仁协同赤芍，既破瘀又解毒，下调TNF-α、IL-6等炎症因子表达，阻断“炎症–内皮损伤”恶性循环，对应现代研究中“补阳还五汤抑制NF-κB通路、减轻内皮炎症”的发现[24]。
4.3. 养络体以修内皮之损，固孙络结构之全
络体(孙络管壁)损伤即CMECs结构与功能破坏，中医强调“络体损伤需养、补、通并举”[17]。补阳还五汤通过多药协同，实现“养络体、修内皮”的综合效应：
养血以润络体之燥：当归尾、赤芍“养血活血”，既疏通瘀阻，又滋养受损络体(CMECs)。中医“血为络之体”，养血即养络体，当归尾中的阿魏酸可滋养内皮细胞，改善线粒体功能，减少脂质过氧化，修复细胞膜损伤，对应现代研究中“阿魏酸保护CMECs细胞膜完整性、减少MDA生成”的结果[22]。固气以稳络体之态：黄芪补络气，不仅能推动血行，还能“固摄络体”，防止CMECs过度凋亡或脱落。《医宗金鉴》载“气能固摄，使血不妄行，络体不损”[18]，黄芪配伍地龙，补络气兼通络脉，维持孙络管壁完整性，抑制内皮细胞凋亡，对应现代研究中“黄芪甲苷上调Bcl-2表达、下调Bax表达，减少CMECs凋亡”的机制[21]。引药以达病所之效：地龙性善走窜，“通经活络、引药直达”(《本草纲目》) [32]，可携带黄芪、当归尾等药物的有效成分，精准作用于受损孙络。其走窜之性还能促进气血津液向损伤部位汇聚，加速CMECs迁移与修复，同时溶解微小血栓，为络体修复创造洁净环境，对应现代研究中“地龙蛋白促进内皮细胞迁移、加速血管再生”的作用[27]。
5. 研究现状与展望
现有研究证实补阳还五汤可通过PI3K/Akt/eNOS、Nrf2/HO-1等通路保护CMECs [21] [22] [24]，但存在“中西医两张皮”问题：缺乏中医功效与分子机制的系统关联[24]。脉络学说为二者搭建桥梁：“益气”对应激活PI3K/Akt/eNOS通路(补络气→促NO合成→改善内皮稳态)，“活血”对应抑制NF-κB通路(通络瘀→减炎症因子→减轻内皮损伤)，“通络”对应激活Nrf2/HO-1通路(养络体→增强抗氧化→修复内皮损伤) [14]。
未来研究需聚焦三点：① 明确“补络气、通络瘀、养络体”的具体分子靶点；② 解析方剂多成分协同调控的中医逻辑；③ 开展基于脉络学说的临床转化研究，推动中西医融合[25]。
6. 局限性
本研究基于中医脉络学说构建补阳还五汤保护CMECs的理论模型，仍存在诸多待完善之处：其一，中医“络气”“络瘀”“络体”等概念的内涵具有模糊性与整体性，目前其与现代生物学指标的对应关系仅为假说性关联，缺乏直接的实验证据证实二者的因果联系；其二，方剂配伍的“君、臣、佐、使”逻辑在分子层面的协同调控机制尚未完全明确，多成分如何精准对应“补、通、养”三维功效仍需更多靶向性实验验证；其三，临床研究中缺乏基于脉络学说证候分型的分层分析，不同病机阶段(络气亏虚期、络瘀浊生期、络体损伤期)与药物疗效、分子通路激活的特异性关联尚未厘清；其四，现有现代研究多为体外细胞实验或动物模型研究，其结果向人体的转化存在不确定性，中医理论与人体生理病理机制的契合度仍需大样本临床研究进一步佐证。
NOTES
*通讯作者。