唐氏筛查指标预测不良妊娠结局的研究进展

Research Progress on Down Syndrome Screening Indicators for Predicting Adverse Pregnancy Outcomes

摘要: 唐氏筛查是孕期常规检测的重要组成部分，主要通过测定母体血清中的特定标记物(如甲胎蛋白、游离β-hCG、血浆蛋白A等)来评估胎儿患有唐氏综合症的风险。近年来，研究者们逐渐认识到这些血清标记物在预测不良妊娠结局(如流产、早产、胎儿生长受限等)中的潜在价值。本文旨在综述唐氏筛查血清标记物的研究进展，探讨其在不良妊娠结局预测中的应用及其机制，为临床实践提供参考。

Abstract: Down’s syndrome screening is an important part of routine prenatal testing, mainly assessing the risk of Down’s syndrome in the fetus by measuring specific markers in the mother’s serum (such as alpha-fetoprotein, free β-hCG, and plasma protein A, etc.). In recent years, researchers have gradually recognized the potential value of these serum markers in predicting adverse pregnancy outcomes (such as miscarriage, preterm birth, and fetal growth restriction, etc.). This article aims to review the research progress of serum markers in Down’s syndrome screening, explore their application and mechanism in predicting adverse pregnancy outcomes, and provide references for clinical practice.

1. 前言

产前筛查是保障母婴安全、提高出生人口质量的重要公共卫生策略。其中，唐氏筛查通过检测孕早、中期母体血清中的特定生物标志物，如甲胎蛋白(alpha-fetoprotein)、游离β-人绒毛膜促性腺激素(free beta human chorionic gonadotropin)、妊娠相关血浆蛋白-A (pregnancy associate plasma protein)及未结合雌三醇(unconjugated estriol)等，结合孕妇年龄、孕周、体重等因素，综合评估胎儿罹患染色体非整倍体异常的风险[1]，是全球范围内孕期广泛应用的常规检查手段。近年来，随着研究的深入，研究者逐渐观察到，唐氏筛查血清学指标异常波动与多种不良妊娠结局之间存在显著的关联，如自然流产、早产、妊娠期高血压疾病(包括子痫前期)、胎儿生长受限、小于胎龄儿乃至死产等[2]-[4]。尽管已有诸多研究探讨了上述指标与特定结局的关系，但相关证据较为分散，且部分结论尚存争议，缺乏系统性的梳理与总结。因此，本综述旨在整合相关研究进展，系统阐述唐氏筛查中各主要血清标志物在预测流产、早产、妊娠期高血压、胎儿生长受限及死产等不良妊娠结局中的潜在价值与应用现状，并对其可能的作用机制进行探讨，为未来研究方向提供参考。

2. 概述

2.1. 唐氏筛查的指标及意义

在产前检查过程中，甲胎蛋白(AFP)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、结合蛋白A (PAPP-A)、游离β-hCG以及未结合雌三醇(uE3)这五种生化检测指标极为关键，它们在评估唐氏综合症等染色体异常的风险中发挥着至关重要的作用。AFP属于一种特异性球蛋白，孕早期通过卵黄囊产生，孕晚期则在胎儿肝脏内大量合成，并可通过胎盘绒毛进入孕妇血液，随着孕周的增加血清AFP不断上升，妊娠30周时达到顶峰。hCG主要由胎盘滋养层细胞分泌，在妊娠早期迅速升高，其游离β-hCG在产前筛查中表现出更高的敏感性和特异性[5]。PAPP-A是一种由胎盘的合体滋养层细胞分泌的金属蛋白酶，其水平在妊娠早期显著升高，因此被认为是评估胎儿染色体异常风险的重要指标。uE3则是一种由胎儿肾上腺和胎盘共同合成的类固醇激素，其浓度降低与唐氏综合症等染色体异常密切相关[6]。还有抑制素A (Inhibin A)也是唐氏综合征筛查的重要参考指标，它是由胎儿胎盘产生的蛋白激素[7]。综上，这些标志物的联合应用显著提高了产前筛查的准确性，尤其是在评估21三体和18三体综合征风险方面。

2.2. 唐氏筛查指标的影响因素

上述标志物在产前筛查中表现出了良好的性能，但其检测浓度的高低受到母体和妊娠多种因素的影响。研究表明，母体年龄、种族、体重、吸烟状态、胰岛素依赖型糖尿病以及体外受精等因素均可能显著改变这些标志物的水平[8]。例如，抗逆转录病毒治疗(ART)与第二孕期AFP水平显著增加相关，其中基于蛋白酶抑制剂的ART使AFP水平增加了0.147 (95% CI = [0.067~0.227]) [9]。因此，为了提高检测的精确度，必须严格把控对混杂因素的调整。

3. 唐氏筛查血清标记物与不良妊娠结局的关系研究

3.1. 抑制素A (Inhibin A)与早产

早产约85%发生于妊娠32 + 0~36 + 6周[10]，尽管近年来全球早产的诊疗水平有所提高，但其临床管理仍十分困难，尤其是过度诊疗问题，这主要是由于早产发生前缺乏特异性的临床表现及可靠的预测、评估指标[11]。因此早期筛查指标在妊娠期的应用越来越受到重视。研究表明孕妇的Inhibin A水平过高，会使早产风险增加[5] [12] [13]。一项前瞻性队列研究显示，Inhibin A水平高于正常范围的孕妇早产率显著增加[14]。一项10,038名样本量的前瞻性队列研究可解释机器学习的方法对早产进行了预测模型的建立，该结果提示Inhibin A是有价值的预测因子[15]。部分研究团队指出，抑制素A的测量不仅有助于预测早产，而且在妊娠相关疾病的诊断、预防、评估与监控过程中，扮演着至关重要的角色[16] [17]。抑制素A并非唯一，孕酮和胎盘生长因子同样与早产的发生有着紧密的联系，这些生物指标有望成为评估高危孕妇风险的重要依据。Inhibin A在预测早产方面具有显著的应用潜力，但关于其作用机制，目前尚未有详尽的科学解释。

3.2. 妊娠相关蛋白A (PAPP-A)与妊娠期高血压

妊娠期高血压(HDP)是一种常见的妊娠期并发症，诊断为孕20周后至少4 h内通过重复测量(连续3次测量，每次测量间隔至少2 min)，收缩压 ≥ 140 mm Hg (1 mm Hg = 0.133 kPa)和/或舒张压 ≥ 90 mm Hg [18]。如果妊娠期高血压并发尿蛋白或其他器官功能障碍时，提示发展为子痫前期。近年来，PAPP-A在预测妊娠期高血压，尤其是子痫前期方面的应用受到广泛关注。研究表明，妊娠早期PAPP-A的水平与妊娠期高血压的发展有关，低水平的PAPP-A与子痫前期的风险增加相关[19]-[24]。例如，有研究指出，当PAPP-A水平低于第五百分位数时，与不良妊娠结局显著相关，而当PAPP-A水平低于0.2倍中位数(MoM)时，风险尤为突出[22]。印度的一项前瞻性研究也得出结论：子痫前期组的PAPP-A中位数为0.67，显著低于对照组[25]。波士顿的一项研究对23,482例参与了妊娠早期染色体异常联合筛查单胎妊娠妇女进行了分析，结果显示母体血清PAPP-A中位数倍数 ≤ 0.40可作为妊娠期高血压的初步筛查临界值[26]。加拿大多伦多的一项回归性病例对照研究同样支持PAPP-A作为预测妊娠期高血压的具有一定的准确性[27]。当PAPP-A与其他生物标志物联合使用时，如胎盘生长因子(PlGF)、平均动脉压(MAP)、子宫动脉搏动指数(UtA-PI)，其预测效能进一步提升[28] [29]。同时有学者认为孤立的低PAPP-A不应被视为不良妊娠结局的危险因素[30]。关于其作用机制，大多数观点认为妊娠期高血压患者妊娠早期血清PAPP-A水平较低，低PAPP-A水平可导致胎盘血管发育缺陷，从而促进胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGFs)的结合，导致IGFs结合受体不足，继而引发妊娠期高血压、先兆子痫等疾病[31] [32]。

3.3. 血浆蛋白A (PAPP-A)与流产

自然流产(spontaneous abortion, SA)是妇产科最常见的妊娠并发症之一，育龄期女性发生1次流产的风险为10%左右[33]。复发性流产(recurrent spontaneous abortion, RSA)是指女性与同一配偶连续发生2次及以上的临床妊娠丢失，根据病因分为已知原因和不明原因复发性流产两大类，发生率为1%~5% [34]。多项研究证实了PAPP-A水平与流产风险之间的显著关联[35]-[37]。研究发现RSA组的PAPP-A蛋白表达水平显著低于对照组(P < 0.05)，表明PAPP-A可能在复发性自然流产中起重要作用[38]。还有研究者通过数据分析也得出上述观点，他们认为在妊娠9至13周期间，PAPP-A作为RSA的生物标志物具有显著价值，其AUC达到0.998 [39]。一项来自八个胎儿医学单位的多中心研究表明，PAPP-A与双胎妊娠流产也存在相关性[40]。目前认为PAPP-A参与了滋养层细胞的增生与分化，其血清学的检测数值变化可间接反映胎儿的生长情况[41]，低水平的PAPP-A浓度可预示胚胎发育停滞的可能。综上所述，PAPP-A作为一种重要的生物标志物，在预测流产不良妊娠结局方面具有显著临床价值。通过优化检测方法和解读标准，可为早期识别高危妊娠提供可靠依据，从而及时干预。

3.4. 未结合雌三醇(uE3)与小于胎龄儿

小于胎龄儿(Small for Gestational Age, SGA)是指超声估计胎儿体质量或(和)腹围小于孕龄体质量第10百分位的胎儿，通常是指无病理因素且结局良好的体重偏小胎儿[42]。由于雌三醇的前体物质主要来自胎儿，是胎儿代谢相关激素，胎儿生长受限影响其合成，故雌三醇值在一定程度上可以反映胎儿的发育情况[43]。已有研究证实，孕妇血清中uE3水平与不良妊娠结局之间存在显著关联。具体而言，SGA组中uE3值显著低于其他组[44]，这一结果提示uE3可能是SGA的重要预测指标。在一项大型队列研究中，对接受非整倍体四联试验的妇女进行最终妊娠结局随访，在10155例符合条件的孕妇中，578例(5.7%)为SGA，9577例(94.3%)为正常生长，低uE3水平显著增加了SGA的风险，构建的预测模型对SGA具有预测性能[45]。不仅在如此，在双胎妊娠中，低出生体重与孕妇血清中的PAPP-A、uE3和inhibin A水平密切相关[46]。需要指出的是，一些外在的因子也会对uE3的表达和功能产生一定的影响。比如，已有研究探索了烟草烟雾暴露对uE3表达的作用，并证实其可降低uE3表达，进而影响筛查结果的准确性[8]。因此，在筛查模型中应加入生活习惯及流行病学因素，以达到最佳的预测效能。

3.5. 血清游离β-hCG与胎儿宫内生长受限

胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)是指受到母体、胎儿、胎盘等病理因素影响，胎儿生长未达到其应有的潜能，发病率高达10% [47]，是导致围产儿患病及死亡的重要原因。FGR属于胎盘缺血型疾病的范畴[48]，是源于胎盘早期发育和形成过程中的病理生理改变，如子宫螺旋小动脉重塑不良和胎盘滋养细胞侵袭力降低等导致的不良妊娠结局[49]。而β-hCG则主要由滋养细胞合体细胞分泌，对维持黄体功能和胎盘发育至关重要[50]，因此孕早期β-hCG的降低可能导致FGR的发生。文献数据显示，在第一孕期(<孕14周)，低水平的β-hCG与SGA的风险增加显著相关[51] [52]。中国医科大学深圳医院进行的一项的研究同样支持β-HCG与FGR均呈负相关性[53]。然而当游离β-hCG水平升高时，发生羊水过多、子痫前期和高脂血症的风险增加[54]。但一项包括119例FGR妊娠和来自同一人群的随机选择的383例妊娠亚队列回顾性研究并未发现β-hCG与FGR的显著相关性[55]。由此可见，β-hCG在预测SGA的实际应用中仍存在争议，这可能需要更多的研究来支持。

3.6. 甲胎蛋白(AFP)与死产

目前关于死胎(stillbirth)的诊断标准全球尚未统一，我国采用的是美国妇产科医师学会(ACOG)对死胎的定义，即妊娠 ≥ 20周或胎儿体重 ≥ 350 g，胎儿分娩时无呼吸、心跳、脐带搏动或随意肌的明确运动等生命迹象[56]。唐氏筛查中的AFP水平与多种胎盘介导的妊娠并发症有关，这些并发症包括死产、子痫前期和胎盘早剥等[57]。目前已多项研究表明孕中期AFP水平升高与死产相关[58]-[60]。国内一项研究指出，AFP异常升高可能预示不良围产期结果，包括胎儿死亡，此项研究还发现，AFP单项异常对不良妊娠结局的影响比β-hCG单项升高更显著[61]。一项针对特殊人群的研究也提示AFP与死产相关，该研究纳入了75例患有抗磷脂抗体综合征的孕妇，研究通过比较四联血清标志物异常水平，分析了不良妊娠结局的发生率。结果显示，AFP预测死产的Receiver Operating Characteristic (ROC)曲线下面积为0.835，表明AFP在特定人群中具有较高的预测价值[62]。目前对AFP的功能尚未完全明确，研究表明AFP是一种载体/运输分子，也是一种生长调节剂，参与免疫调控，在胚胎性分化发育过程中与雌激素协同促进雌性生殖系统发育[63]。因此，探讨AFP水平异常增高的病理机制，特别是对胎盘功能及胚胎发育的影响，对于阐明AFP在孕期并发症中的作用具有重要意义。

4. 总结与展望

唐氏筛查指标不仅可以用来筛查胎儿染色体异常，还有助于预测相关不良妊娠结局，评估胎儿的健康状态。然而，目前研究结果还存在一定的分歧，如关于Inhibin A在预测早产方面的作用机制还需深入探讨，β-hCG在预测SGA的实际应用中仍存在争议，这可能需要多中心、大样本的前瞻性验证研究，系统评估唐氏筛查指标在不良妊娠结局预测中的实用性，并探索其发生机制。此外，不同人群的遗传、环境和生活方式因素也应该被研究者所考虑，以确保筛查结果的普适性。通过不断的研究和临床实践的改进，将这些指标合理应用识别高风险个体，从而针对性地进行干预，改善母婴预后。

基金项目

湖南省卫健委科研项目计划项目课题(IACUC-20230716-03)。

NOTES

^*通讯作者。