1. 引言
随着我国人口老龄化和生活方式改变，慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)已成为严重影响居民生活健康的疾病之一，因终末期肾衰竭(end-stage renal disease, ESRD)接受肾脏替代治疗(renal replacement treatment, RRT)的患者快速上升。全国血液净化病例信息登记系统显示，截止2022年底，我国维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者近100万人。
众所周知，经典的血液透析(hemodialysis, HD)方案由于膜分离技术的限制，无法完全清除尿毒症中的分子毒素；虽然高通量HD较低通量HD显示出中分子毒素的清除，但患者的临床结局改善仍不理想。慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder, CKD-MBD)作为MHD患者常见的并发症之一，表现为钙、磷、甲状旁腺激素或维生素D代谢异常，并导致皮肤瘙痒、骨痛、骨折、骨变形、和血管钙化等症状，增加患者心血管疾病的发病率和死亡率[1] [2]。因此，有效治疗CKD-MBD是当前改善MHD患者生活质量，提高远期预后的研究热点。
血液灌流(hemoperfusion, HP)以吸附为主要机制，能够克服膜分离技术的局限性，增强清除体内毒素和代谢产物，弥补HD对中大分子清除能力的不足[3]。初步临床研究显示，HD联合HP可改善MHD患者甲状旁腺激素和碱性磷酸酶水平，降低血磷和钙磷沉积，改善皮肤瘙痒、骨质疏松、骨痛、睡眠质量等症状，提高MHD患者生活质量和远期预后[4]-[6]。由陈香美院士牵头发起的全国HA130多中心RCT研究(2018年)，证明了一周一次的血液灌流治疗具有显著降低透析患者β2微球蛋白和甲状旁腺激素的水平以及改善瘙痒症状的效果[7]。
基于此，本研究评估了血液透析联合血液灌流对维持性血液透析患者矿物质与骨代谢异常的临床疗效，探究联合治疗在血液透析矿物质与骨代谢异常中的实际管理价值，为临床实践提供参考。
2. 研究方法
2.1. 研究类型
前瞻性队列研究。
2.2. 研究对象
连续前瞻性收集2023年6月1日至2024年12月31日南部战区海军第一医院门诊MHD患者的临床资料。纳入标准：① 年龄18~75岁，性别不限；② 确诊为慢性肾衰竭G5期，MHD至少6个月；③ 同意接受HD + HP的治疗方案。排除标准：① 有血小板降低、凝血功能障碍，严重出血倾向及活动性出血者；② 近半年内急性感染、进行心力衰竭、急性脑血管意外等；③ 严重心、肺、肝、神经系统疾病及恶性肿瘤者；④ 对血液灌流器有过敏反应者；⑤ 依从性差。研究方案已经伦理委员会审查同意，患者需签署知情同意书。
2.3. 研究分组与干预措施
患者随机分为治疗组和对照组。入选时两组患者的年龄、性别、病程、肌酐、尿素氮、血磷、血钙、甲状旁腺激素、透析时间、透析间隔和原发病等无统计学差异。所有患者均接受基础治疗。对照组每周血液透析3次，每次4 h；治疗组在每周3次HD的基础上，再予每1个月1次HP，共随访6个月。治疗组联合治疗时将一次性灌流器串联在透析器之前，先行HD + HP治疗2 h后，取下灌流器，总共治疗4 h。
1) 血管通路。所有患者均建立自体动静脉内瘘或长期透析导管为血管通路。
2) 透析耗材。透析机Fresenius Medical Care 4008 B；透析器聚砜膜空心纤维透析器(山东威净股份有限公司)；有效膜面积：1.6 m2；超滤系数：45 ml/h/mmHg；最大跨膜压：500 mmHg。
3) 血液灌流器。一次性使用血液灌流器HA130 (健帆生物科技集团股份有限公司)。
4) 透析耗材。透析液A浓缩液，B浓缩液(广州康盛生物，型号KC200401)。
5) 透析参数。抗凝剂：那屈肝素钙注射液(0.4 ml：4100 AXa IU；安徽兆科药业有限公司)，剂量：60~80 AXa IU/KG；血流量：200~230 ml/min；透析液流量：500 ml/min。
2.4. 观测指标
比较两组治疗前后(基线时和6个月)血肌酐、尿素氮、尿酸、血钙、血磷、甲状旁腺激素和瘙痒指数变化；
1) 实验室检查：采集患者空腹静脉血后，由南部战区海军第一医院检验科进行检测，内容包括血常规、肝功能、肾功能、电解质、微量元素、血脂、凝血功能、和甲状旁腺激素。
2) 瘙痒指数：视觉模拟评分法(VAS)。运用VAS/NRS方法对患者的瘙痒程度进行临床评定，评定方法如下：轻度瘙痒：0 < VAS/NRS < 4；中度瘙痒：4 ≤ VAS/NRS < 7；重度瘙痒：7 ≤ VAS/NRS < 9；极重度瘙痒：VAS/NRS ≥ 9。
2.5. 统计学方法
使用SPSS26.0统计软件。相关数据库以Excel格式保存。定量资料采用例数、均值、标准差、中位数、最小值、最大值、四分位数进行描述；根据数据分布情况采用t检验或非参数检验进行组间比较。分类及等级资料采用频数或百分比进行描述；采用卡方检验或Fisher精确概率法进行组间比较。相关性分析采用单因素及多因素条件Logistic回归法。以P < 0.05被认为所检验的差别具有统计学意义，可信区间选用95%可信区间。P*值表示对治疗组与对照组治疗后的指标进行独立样本t检验(正态分布)或非参数检验(非正态分布)。
3. 结果
3.1. 筛查入组研究对象
连续前瞻性收集2023年6月1日至2024年12月31日南部战区海军第一医院门诊MHD患者的临床资料(纳入标准和排除标准同上)。通过电脑随机化分组(1:2)，治疗组纳入20名患者，对照组纳入40名患者。经过6个月的随访，治疗组中途退出2人，对照组中途退出3人。至随访结束，共纳入治疗组18人，对照组37人分析。本研究的失访率 < 10%，因此对各种原因退出的患者排除出研究计划，不对其进行意向性分析(下图1)。
Figure 1. Screening flow chart
图1. 筛排流程图
3.2. 基线数据
总计55名患者(下表1)，治疗组18人，对照组37人。治疗组和对照组的平均年龄为49.2 ± 16.1岁
Table 1. Comparison of baseline data between the treatment group and the control group
表1. 治疗组和对照组基线数据比较
变量 |
治疗组(N = 18) |
对照组(N = 37) |
P值 |
年龄(岁) |
49.2 ± 16.1 |
58.7 ± 14.0 |
0.301 |
性别(n，男) |
15 (83.3) |
24 (64.9) |
0.157 |
透析龄(月) |
35.1 ± 20.5 |
30.4 ± 21.9 |
0.766 |
临床疾病 |
|
|
|
高血压(n, %) |
13 (72.2) |
26 (70.3) |
0.881 |
糖尿病(n, %) |
6 (33.3) |
8 (21.6) |
0.349 |
心功能不全(n, %) |
9 (50.0) |
16 (43.2) |
0.637 |
瘙痒指数 |
4.7 ± 2.7 |
4.5 ± 2.4 |
0.465 |
实验室检查 |
|
|
|
血红蛋白(g/L) |
110.6 ± 19.2 |
107.3 ± 20.7 |
0.574 |
白蛋白(g/L) |
42.6 ± 4.6 |
40.2 ± 4.2 |
0.064 |
胆固醇(mmol/L) |
4.4 ± 1.3 |
4.3 ± 1.1 |
0.812 |
甘油三酯(mmol/L) |
1.9 ± 1.8 |
1.6 ± 0.8 |
0.402 |
肌酐(µmol/L) |
1007.5 ± 426.8 |
973.3 ± 468.7 |
0.795 |
尿素氮(mmol/L) |
24.4 ± 5.4 |
21.7 ± 6.0 |
0.108 |
尿酸(µmol/L) |
408.7 ± 91.3 |
361.1 ± 134.5 |
0.181 |
血钙(mmol/L) |
2.3 ± 0.2 |
2.3 ± 0.2 |
0.534 |
血磷(mmol/L) |
2.3 ± 0.5 |
2.6 ± 0.5 |
0.065 |
血钾(mmol/L) |
4.9 ± 1.0 |
4.8 ± 0.8 |
0.806 |
甲状旁腺激素(pg/mL) |
1125.9 ± 1214.3 |
734.9 ± 613.4 |
0.117 |
和58.7 ± 14.0岁(P = 0.301)；治疗组中，男性患者有15人(83.3%)，对照组中有24人(64.9%)，P = 0.157；治疗组的平均透析龄为35.1 ± 20.5月，对照组为30.4 ± 21.9月，P = 0.766；在临床疾病方面，治疗组中有13名患者有高血压，占比72.2%；对照组中有26名患者有高血压，占比70.3%；治疗组有6名患者有糖尿病，占比33.3%；对照组中有8名患者有糖尿病，占比21.6%；同时，治疗组中有9名患者心功能不全，占比50.0%，对照组中有16名患者有心功能不全，占比43.2%；治疗组中平均瘙痒指数为4.7 ± 2.7，对照组的平均瘙痒指数为4.5 ± 2.4，P = 0.465；在实验室检查方面，治疗组的平均血红蛋白为110.6 ± 19.2 g/L；对照组为107.3 ± 20.7 g/L，P = 0.574；治疗组的平均白蛋白为42.6 ± 4.6 g/L，对照组为40.2 ± 4.2 g/L，P = 0.064； 治疗组的胆固醇水平为4.4 ± 1.3 mmol/L，对照组为4.3 ± 1.1 mmol/L，P = 0.812；治疗组的甘油三酯水平为1.9 ± 1.8 mmol/L，对照组为1.6 ± 0.8 mmol/L，P = 0.402；治疗组的血肌酐为1007.5 ± 426.8 µmol/L，对照组为973.3 ± 468.7 µmol/L，P = 0.795； 治疗组的血尿素氮为24.4 ± 5.4 mmol/L，对照组为21.7 ± 6.0 mmol/L， P = 0.795；治疗组的尿酸为408.7 ± 91.3 µmol/L，对照组为361.1 ± 134.5 µmol/L，P = 0.181；治疗组的血钙为2.3 ± 0.2 mmol/L，对照组为2.3 ± 0.2 mmol/L，P = 0.534；治疗组的血磷为2.3 ± 0.5 mmol/L，对照组为2.6 ± 0.5 mmol/L，P = 0.065；治疗组的血钾为4.9 ± 1.0 mmol/L，对照组为4.8 ± 0.8 mmol/L，P = 0.806；治疗组的甲状旁腺激素为1125.9 ± 1214.3 pg/mL，对照组为734.9 ± 613.4 pg/mL，P = 0.117。
3.3. 干预组与对照组治疗后比较
1) 瘙痒指数：治疗组治疗后(3.1 ± 1.2)与前(4.7 ± 2.7)的瘙痒指数水平有统计学差异(P = 0.022)，对照组治疗后与治疗前的瘙痒指数无统计学差异(P = 0.956)，治疗组与对照组瘙痒指数治疗前后的差值有统计学差异(P = 0.002) (下表2)。
2) 肾功能水平：治疗组治疗前后血肌酐、尿素氮和尿酸水平无统计学差异(P > 0.05)；对照组治疗后血肌酐、尿素氮和尿酸水平无统计学差异(P > 0.05)；治疗组与对照组血肌酐、尿素氮和尿酸水平治疗前后差值无统计学差异(P > 0.05)。
3) 甲状旁腺激素水平：治疗组治疗前后甲状旁腺激素水平无统计学差异(P > 0.05)；对照组治疗后甲状旁腺激素水平无统计学差异(P > 0.05)；治疗组与对照组甲状腺旁腺激素水平治疗前后差值无统计学差异(P > 0.05)。
4) 血磷和血钙：治疗组治疗前后血钙水平无统计学差异(P > 0.05)；对照组治疗后血钙水平无统计学差异(P > 0.05)；治疗组与对照组血钙水平治疗前后差值无统计学差异(P > 0.05)。治疗组治疗前后血磷水平无统计学差异(P > 0.05)；对照组治疗后血磷水平无统计学差异(P > 0.05)；治疗组与对照组血钙水平治疗前后差值有统计学差异(P = 0.002)。
Table 2. Comparison of indicators between the treatment group and the control group
表2. 治疗组与对照组前后的指标比较
变量 |
治疗组 |
对照组 |
P*值 |
治疗前 |
治疗后 |
P值 |
治疗前 |
治疗后 |
P值 |
瘙痒指数 |
4.7 ± 2.7 |
3.1 ± 1.2 |
0.022 |
4.5 ± 2.4 |
4.5 ± 1.7 |
0.956 |
0.002 |
血钙(mmol/L) |
2.3 ± 0.2 |
2.2 ± 0.3 |
0.209 |
2.3 ± 0.2 |
2.2 ± 0.2 |
0.120 |
0.934 |
血磷(mmol/L) |
2.3 ± 0.5 |
2.1 ± 0.4 |
0.172 |
2.6 ± 0.5 |
2.5 ± 0.5 |
0.406 |
0.002 |
甲状旁腺激素(pg/mL) |
1125.9 ± 1214.3 |
718.7 ± 590.9 |
0.209 |
734.9 ± 613.4 |
776.8 ± 517.8 |
0.751 |
0.710 |
肌酐(µmol/L) |
1007.5 ± 426.8 |
926.1 ± 312.8 |
0.336 |
973.3 ± 468.7 |
888.5 ± 356.1 |
0.384 |
0.704 |
尿素氮(mmol/L) |
24.4 ± 5.4 |
24.4 ± 6.9 |
0.126 |
21.7 ± 6.0 |
23.1 ± 8.3 |
0.401 |
0.560 |
尿酸(µmol/L) |
408.7 ± 91.3 |
394.4 ± 107.9 |
0.923 |
361.1 ± 134.5 |
366.9 ± 92.9 |
0.829 |
0.333 |
P*值表示治疗组与对照组治疗后的指标比较。
3.4. 重复测量方差分析计算结果
下表3对治疗组与对照组进行重复测量方差分析，以治疗前和治疗后为时间效应，治疗组和对照组为分组效应。重复测量方差分析结果显示，治疗分组对血钙、甲状旁腺激素、血肌酐、尿素氮、尿酸水平的影响无统计学效应(P > 0.05)。治疗组(血液透析联合血液灌流)是瘙痒指数和血磷水平的影响因素(F = 4.219，P = 0.045，F = 8.615，P = 0.005，分别) (下表3)。
Table 3. Repeated ANOVA calculations for the treatment group and the control group
表3. 治疗组与对照组重复测量方差分析计算结果
因素 |
F |
P-value |
瘙痒指数 |
4.219 |
0.045 |
血钙(mmol/L) |
0.098 |
0.756 |
血磷(mmol/L) |
8.615 |
0.005 |
甲状旁腺激素(pg/mL) |
0.895 |
0.349 |
肌酐(µmol/L) |
0.118 |
0.732 |
尿素氮(mmol/L) |
1.786 |
0.187 |
尿酸(µmol/L) |
2.537 |
0.117 |
4. 讨论
HP以吸附为主要机制，包括通过对人体内外源性毒物的清除，在临床上应用广泛。包括以实现对药物或毒物中毒患者的抢救；通过清除患者血液中含有致病性的自身抗体类风湿因子及其免疫复合物，治疗类风湿性关节炎；通过对胆红素和胆汁酸的清除，从而治疗因肝功能衰竭造成胆红素升高而引起的毒性；通过对内毒素的清除，治疗多种疾病过程中所出现的内毒素血症；通过对过多免疫球蛋白抗体IgG的吸附，治疗相关免疫性疾病等等。同时在血液净化领域，HP能够克服膜分离技术的局限性，增强清除体内毒素和代谢产物，弥补HD对中大分子清除能力的不足[8]。
临床上，灌流器可利用各种血液净化装置单独使用，也可以与其他血液净化透析器联合使用，清除普通血液透析不能清除的外源性或内源性毒素、药物或代谢性废物等大中分子致病物质，达到血液净化的治疗目的。上海市医学会肾脏病专科分会于2021年制定专家共识《血液灌流在维持性血液透析患者中的临床应用上海专家共识》，提出低通量透析(LFHD)、高通量透析(HFHD)和血液透析滤过(HDF)主要通过弥散和对流的方式清除毒素，但对蛋白结合毒素和中大分子毒素的清除能力有限[9]。HP通过吸附作用清除毒素，对蛋白结合毒素和中大分子毒素的清除能力优于LFHD、HFHD和HDF。初步临床研究显示，HP可改善MHD患者严重尿毒症相关的皮肤瘙痒、睡眠障碍、周围神经病变、透析淀粉样变和难治性高血压等，提高患者的生活质量和生存率[10]。由陈香美院士牵头发起的全国HA130多中心RCT研究(2018年)，研究结果表明，长期HP (HA130)联合HD治疗可显著降低MHD患者β2微球蛋白和PTH水平，改善瘙痒症状[7]。增加HA130血液灌流不仅可以减少因尿毒症毒素滞留引起的并发症。同期，由蒋更如教授牵头发起的上海HA130多中心RCT研究(2019)首次证实了HP联合HD降低MHD患者心血管事件、全因死亡和心血管死亡[11]。卫健委《血液净化标准操作规程》(2021版)里明确提到：每周一次HA树脂血液灌流器与血液透析器串联治疗2 h，可显著提高维持性血透患者血清PTH和β2微球蛋白的清除率，改善瘙痒症状。
本研究有以下局限性。一、本研究作为单中心研究，存在相应的人群偏倚；二、纳入的样本量较小，随访时间较短；三、本研究的血液灌流联合血液透析频次和现有的多中心研究的频次不一样，导致阳性结果的数据不完全一致；四、本研究未完全排除研究人群透析间期饮食等混杂因素，对研究结果产生一定的干扰。
综上，对维持性血液透析患者矿物质与骨代谢患者采用血液透析联合血液灌流的治疗模式，可以有效改善患者矿物质异常和临床瘙痒症状，提高治疗效果，可以进一步扩大应用。
基金项目
湛江市科技攻关计划项目(2024B01269)。
NOTES
*通讯作者。