1. 引言
胰腺癌是一种恶性程度很高的消化系统肿瘤，其早期临床症状隐匿，大多数发现时已是晚期，因此往往预后不佳[1]。近年来，尽管该疾病在手术、放化疗、免疫、靶向治疗等领域取得一定进展[2]，但患者的远期生存仍然不理想，预计到2030年将成为癌症相关死亡的第二大原因[3]。因此，迫切需要在胰腺癌患者中发现更多能预测其临床特征及预后的标志物，以指导患者个性化治疗，从而提高生存率和生存质量[4]。在既往研究中，外周血胆汁酸水平与胰腺癌的相关性研究较少且存在争议[5] [6]。本课题旨在通过回顾性临床研究，探讨外周血胆汁酸水平与胰腺导管腺癌患者临床特征及与患者预后的关系，进而评估外周血胆汁酸水平作为血清学标志物的潜在临床价值。
2. 方法
2.1. 研究对象
采用回顾性分析的方法收集青岛大学附属医院自2021年1月至2022年12月期间病理确诊为PDAC的患者样本144例。
纳入标准：(1) 病理确诊为胰腺导管腺癌；(2) 临床资料完整。
排除标准：(1) 既往行放疗或化疗的患者；(2) 合并其他恶性肿瘤的患者；(3) 临床资料不完整或失访的患者。
2.2. 研究资料
记录144例PDAC患者的一般信息(年龄、性别、吸烟、饮酒、既往病史等)，血常规及血清学信息(外周血胆汁酸、肝功、血脂、血糖、肿瘤标志物等)，影像学及病理信息(肿瘤大小、位置、TNM 分期、转移及治疗情况等)。
2.3. 随访信息
对所有患者进行随访，方式为每3个月对患者进行电话随访。患者随访截止日期为2025年1月1日，生存期的计算是从确诊日期到死亡或随访截止日期。无复发生存期的计算是从确诊日期到出现复发、转移的日期为止。
2.4. 统计学分析
使用R(4.5.1)和SPSS 26.0统计软件对数据进行统计学分析，计数资料用例(%)表示，正态分布的计量资料用均数 ± 标准差(X ± S)表示，偏态分布的计量资料用中位数及四分位数间距表示。分类变量的比较采用卡方检验，有序变量的比较采用秩和检验，连续变量的比较采用两独立样本t检验。生存分析采用 Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验评估差异有无统计学意义。
3. 结果
3.1. 患者纳入排除流程图
初始从医渡云系统中共筛选了252名PDAC患者，排除87名病理类型为IPMN、PNET及粘液腺癌等其他病理类型的患者、8名临床资料不完整的患者、7名失访的患者、5名既往行放疗或化疗的患者、1名合并其他恶性肿瘤的患者，最终筛选出144名符合纳排标准的PDAC患者。通过X-tile软件确定TBA的最佳截断值，最佳截断值为21.9 μmol/L。根据最佳截断值将患者分为低胆汁酸组(TBA < 21.9 μmol/L, n = 90)和高胆汁酸组(TBA ≥ 21.9 μmol/L, n = 54) (见图1)。
Figure 1. Flowchart
图1. 流程图
3.2. 一般资料
本研究共包括病理确诊为PDAC患者144例，外周血胆汁酸水平与患者的高血压、冠心病显著相关，高胆汁酸组高血压、冠心病显著高于低胆汁酸组(P < 0.05，见表1)。外周血胆汁酸水平与患者的体重、BMI、年龄、身高、性别、吸烟、饮酒、糖尿病等因素无明显相关(P > 0.05，见表1)。
Table 1. Baseline characteristics of the PDAC patient cohort (n = 144)
表1. 144例PDAC患者的基线资料(n = 144)
临床特征 |
总人数 (n = 144) |
低胆汁酸组 (n = 90) |
高胆汁酸组 (n = 54) |
统计量 |
P值 |
体重(kg) |
65.98 ± 10.59 |
65.09 ± 11.13 |
67.44 ± 9.55 |
t = −1.29 |
0.198 |
BMI |
23.64 ± 3.02 |
23.27 ± 3.07 |
24.25 ± 2.86 |
t = −1.90 |
0.059 |
年龄(岁) |
63.00 (56.00, 68.25) |
64.00 (56.25, 69.00) |
61.00 (55.25, 67.00) |
Z = −0.87 |
0.385 |
身高(cm) |
168.00 (160.00, 172.00) |
170.00 (160.00, 172.00) |
167.50 (160.00, 172.75) |
Z = −0.44 |
0.661 |
性别，n (%) |
|
|
|
χ2 = 0.25 |
0.614 |
男 |
97 (67.36) |
62 (68.89) |
35 (64.81) |
|
|
女 |
47 (32.64) |
28 (31.11) |
19 (35.19) |
|
|
吸烟，n (%) |
|
|
|
χ2 = 1.65 |
0.199 |
无 |
89 (61.81) |
52 (57.78) |
37 (68.52) |
|
|
有 |
55 (38.19) |
38 (42.22) |
17 (31.48) |
|
|
饮酒，n (%) |
|
|
|
χ2 = 0.26 |
0.612 |
无 |
110 (76.39) |
70 (77.78) |
40 (74.07) |
|
|
有 |
34 (23.61) |
20 (22.22) |
14 (25.93) |
|
|
糖尿病，n (%) |
|
|
|
χ2 = 0.29 |
0.591 |
无 |
92 (63.89) |
59 (65.56) |
33 (61.11) |
|
|
有 |
52 (36.11) |
31 (34.44) |
21 (38.89) |
|
|
高血压，n (%) |
|
|
|
χ2 = 5.60 |
0.018* |
无 |
102 (70.83) |
70 (77.78) |
32 (59.26) |
|
|
有 |
42 (29.17) |
20 (22.22) |
22 (40.74) |
|
|
冠心病，n (%) |
|
|
|
χ2 = 6.09 |
0.014* |
无 |
127 (88.19) |
84 (93.33) |
43 (79.63) |
|
|
有 |
17 (11.81) |
6 (6.67) |
11 (20.37) |
|
|
“*”表示差异有统计学意义。BMI，身体质量指数，kg/m2。
3.3. 外周血胆汁酸水平与PDAC患者血清学标志物的关系
统计分析结果表明，外周血胆汁酸水平与患者的总胆红素、直接胆红素、谷草转氨酶、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶显著相关，高胆汁酸组总胆红素、直接胆红素、谷草转氨酶、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶显著高于低胆汁酸组(P < 0.05，见表3)，外周血胆汁酸水平与患者的胆碱酯酶、白蛋白、谷丙转氨酶等因素无明显相关(P > 0.05，见表3)。外周血胆汁酸水平与患者的白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板、全血C反应蛋白、CEA、CA199等因素无明显相关(P > 0.05，见表2)。外周血胆汁酸水平与患者的载脂蛋白A1、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白B、脂蛋白a、游离脂肪酸、空腹血糖、糖化血红蛋白等因素无明显相关(P > 0.05，见表4)。
Table 2. Association between TBA and Hematological/Tumor markers in PDAC
表2. TBA与PDAC患者血常规及肿瘤标志物的关系
临床特征 |
总人数 (n = 144) |
低胆汁酸组 (n = 90) |
高胆汁酸组 (n = 54) |
统计量 |
P值 |
白细胞计数 |
5.04 (4.30, 6.44) |
4.95 (4.29, 6.44) |
5.36 (4.34, 6.34) |
Z = −0.11 |
0.915 |
中性粒细胞计数 |
3.59 (3.02, 4.60) |
3.55 (2.93, 4.44) |
3.60 (3.19, 4.76) |
Z = −0.57 |
0.572 |
淋巴细胞计数 |
1.44 (1.17, 1.75) |
1.45 (1.21, 1.76) |
1.40 (1.07, 1.69) |
Z = −1.49 |
0.137 |
单核细胞计数 |
0.45 (0.34, 0.54) |
0.45 (0.34, 0.55) |
0.45 (0.35, 0.54) |
Z = −0.57 |
0.566 |
血小板 |
210.50 (162.75, 257.50) |
210.50 (166.00, 258.50) |
207.50 (161.00, 255.00) |
Z = −0.54 |
0.589 |
全血C反应蛋白 |
2.23 (0.94, 6.62) |
2.17 (1.13, 5.81) |
2.60 (0.83, 10.14) |
Z = −0.22 |
0.826 |
CEA |
3.65 (2.21, 7.27) |
3.46 (2.27, 7.19) |
4.07 (2.07, 7.51) |
Z = −0.08 |
0.935 |
CA199 |
191.90 (49.84, 634.82) |
191.90 (52.52, 555.75) |
184.45 (50.91, 805.03) |
Z = −0.42 |
0.677 |
Table 3. Association between TBA and Liver Function in PDAC
表3. TBA与PDAC患者肝功的关系
临床特征 |
总人数 (n = 144) |
低胆汁酸组 (n = 90) |
高胆汁酸组 (n = 54) |
统计量 |
P值 |
胆碱酯酶 |
7246.03 ± 1634.13 |
7362.05 ± 1770.58 |
7055.59 ± 1376.19 |
t = 1.08 |
0.283 |
白蛋白 |
39.54 (36.80, 41.32) |
39.57 (36.24, 41.31) |
39.47 (37.54, 41.45) |
Z = −0.57 |
0.566 |
总胆红素 |
24.46 (12.72, 128.30) |
17.80 (10.89, 97.86) |
68.92 (18.05, 172.91) |
Z = −2.83 |
0.005* |
直接胆红素 |
8.71 (4.07, 104.93) |
5.61 (3.90, 74.89) |
49.19 (5.59, 138.47) |
Z = −2.84 |
0.004* |
谷丙转氨酶 |
36.00 (13.75, 172.05) |
27.85 (12.07, 127.75) |
88.55 (15.50, 235.00) |
Z = −1.74 |
0.082 |
谷草转氨酶 |
30.05 (15.93, 113.50) |
22.10 (15.70, 76.75) |
63.50 (16.18, 141.00) |
Z = −2.08 |
0.037* |
谷氨酰转肽酶 |
81.50 (15.45, 467.17) |
43.50 (14.85, 291.83) |
317.60 (16.85, 651.75) |
Z = −2.24 |
0.025* |
碱性磷酸酶 |
105.85 (65.22, 305.90) |
87.10 (62.22, 216.75) |
219.65 (74.00, 389.02) |
Z = −2.59 |
0.009* |
“*”表示差异有统计学意义。
Table 4. Association between TBA and Blood lipids in PDAC
表4. TBA与PDAC患者血脂的关系
临床特征 |
总人数 (n = 144) |
低胆汁酸组 (n = 90) |
高胆汁酸组 (n = 54) |
统计量 |
P值 |
载脂蛋白A1 |
1.12 ± 0.39 |
1.15 ± 0.37 |
1.09 ± 0.42 |
t = 0.85 |
0.397 |
甘油三酯 |
1.45 (0.93, 2.50) |
1.35 (0.87, 2.30) |
1.49 (1.09, 2.99) |
Z = −1.49 |
0.137 |
胆固醇 |
4.49 (3.36, 5.32) |
4.40 (3.31, 5.13) |
4.64 (3.42, 5.39) |
Z = −1.22 |
0.221 |
高密度脂蛋白 |
0.98 (0.74, 1.24) |
0.99 (0.83, 1.23) |
0.92 (0.57, 1.28) |
Z = −0.86 |
0.389 |
低密度脂蛋白 |
2.77 (2.18, 3.41) |
2.72 (2.16, 3.26) |
3.05 (2.20, 3.68) |
Z = −0.96 |
0.335 |
载脂蛋白B |
0.86 (0.69, 1.06) |
0.84 (0.69, 1.06) |
0.88 (0.69, 1.06) |
Z = −0.65 |
0.517 |
脂蛋白a |
93.00 (27.40, 182.00) |
118.00 (43.00, 194.00) |
65.65 (25.75, 153.85) |
Z = −1.79 |
0.074 |
游离脂肪酸 |
0.55 (0.41, 0.75) |
0.53 (0.35, 0.69) |
0.58 (0.45, 0.82) |
Z = −1.76 |
0.079 |
空腹血糖 |
5.76 (5.10, 7.16) |
5.65 (5.02, 6.71) |
6.08 (5.21, 7.80) |
Z = −1.50 |
0.133 |
糖化血红蛋白 |
7.00 (5.88, 8.12) |
6.90 (5.75, 7.65) |
7.10 (6.20, 9.60) |
Z = −0.97 |
0.333 |
3.4. 外周血胆汁酸水平与PDAC患者病理及影像学的关系
统计分析结果表明，外周血胆汁酸水平与患者的肿瘤位置显著相关，高胆汁酸组胰头癌占比显著高于低胆汁酸组(P < 0.05，见表5)，外周血胆汁酸水平与患者的Ki67、肿瘤大小、放疗、化疗、手术等因素无明显相关(P > 0.05，见表5)。外周血胆汁酸水平与患者的神经浸润、血管侵犯、淋巴转移、T分期、N分期、M分期、肿瘤分期等因素无明显相关(P > 0.05，见表6)。
Table 5. Association between TBA and Ki67/Tumor Size/Tumor Location/Treatment in PDAC
表5. TBA与PDAC患者Ki67、肿瘤大小、位置及治疗情况的关系
临床特征 |
总人数 (n = 144) |
低胆汁酸组 (n = 90) |
高胆汁酸组 (n = 54) |
统计量 |
P值 |
Ki67 |
30.00 (15.00, 30.00) |
30.00 (17.50, 40.00) |
25.00 (10.00, 30.00) |
Z = −1.47 |
0.141 |
肿瘤大小(cm) |
35.00 (27.00, 49.00) |
36.00 (30.00, 50.00) |
30.50 (25.00, 44.75) |
Z = −1.64 |
0.100 |
肿瘤位置 |
|
|
|
χ2 = 4.74 |
0.029* |
胰头/胰颈 |
102 (70.83) |
58 (64.44) |
44 (81.48) |
|
|
胰体/胰尾 |
42 (29.17) |
32 (35.56) |
10 (18.52) |
|
|
放疗 |
|
|
|
χ2 = 0.05 |
0.826 |
无 |
114 (94.21) |
68 (93.15) |
46 (95.83) |
|
|
有 |
7 (5.79) |
5 (6.85) |
2 (4.17) |
|
|
化疗 |
|
|
|
χ2 = 2.04 |
0.153 |
无 |
42 (34.71) |
29 (39.73) |
13 (27.08) |
|
|
有 |
79 (65.29) |
44 (60.27) |
35 (72.92) |
|
|
手术 |
|
|
|
χ2 = 3.46 |
0.063 |
无 |
79 (54.86) |
44 (48.89) |
35 (64.81) |
|
|
有 |
65 (45.14) |
46 (51.11) |
19 (35.19) |
|
|
“*”表示差异有统计学意义。
Table 6. Association between TBA and Tumor Stage/ Metastasis in PDAC
表6. 外周血胆汁酸水平与PDAC患者肿瘤分期及转移的关系
临床特征 |
总人数 (n = 144) |
低胆汁酸组 (n = 90) |
高胆汁酸组 (n = 54) |
统计量 |
P值 |
神经浸润 |
|
|
|
χ2 = 0.08 |
0.779 |
无 |
17 (20.24) |
9 (19.15) |
8 (21.62) |
|
|
有 |
67 (79.76) |
38 (80.85) |
29 (78.38) |
|
|
血管侵犯 |
|
|
|
χ2 = 1.30 |
0.254 |
无 |
51 (60.71) |
26 (55.32) |
25 (67.57) |
|
|
有 |
33 (39.29) |
21 (44.68) |
12 (32.43) |
|
|
淋巴转移 |
|
|
|
χ2 = 1.65 |
0.199 |
无 |
50 (60.98) |
24 (54.55) |
26 (68.42) |
|
|
有 |
32 (39.02) |
20 (45.45) |
12 (31.58) |
|
|
T分期 |
|
|
|
χ2 = 6.83 |
0.077 |
1 |
12 (8.39) |
4 (4.49) |
8 (14.81) |
|
|
2 |
60 (41.96) |
36 (40.45) |
24 (44.44) |
|
|
3 |
39 (27.27) |
29 (32.58) |
10 (18.52) |
|
|
4 |
32 (22.38) |
20 (22.47) |
12 (22.22) |
|
|
N分期 |
|
|
|
χ2 = 5.13 |
0.077 |
0 |
76 (52.78) |
41 (45.56) |
35 (64.81) |
|
|
1 |
37 (25.69) |
26 (28.89) |
11 (20.37) |
|
|
2 |
31 (21.53) |
23 (25.56) |
8 (14.81) |
|
|
M分期 |
|
|
|
χ2 = 3.20 |
0.074 |
0 |
108 (75.00) |
63 (70.00) |
45 (83.33) |
|
|
1 |
36 (25.00) |
27 (30.00) |
9 (16.67) |
|
|
肿瘤分期 |
|
|
|
χ2 = 6.14 |
0.105 |
I |
40 (27.78) |
19 (21.11) |
21 (38.89) |
|
|
II |
38 (26.39) |
25 (27.78) |
13 (24.07) |
|
|
III |
31 (21.53) |
20 (22.22) |
11 (20.37) |
|
|
Ⅳ |
35 (24.31) |
26 (28.89) |
9 (16.67) |
|
|
3.5. 外周血胆汁酸水平与PDAC患者预后的关系
统计分析结果表明，在全部患者中，低胆汁酸组和高胆汁酸组中位生存期分别为13.06(6.55，17.84)月和16.19 (11.41, 20.34)月，高胆汁酸组患者的中位生存期显著高于低胆汁酸组(P < 0.05，见表7)；低胆汁酸组和高胆汁酸组中位无复发生存期分别为7.33 (2.27, 13.43)月和9.87 (5.75, 15.21)月，低胆汁酸组和高胆汁酸组患者的无复发生存期无显著统计学差异(P = 0.126，见表7)。在胰头癌亚组中，低胆汁酸组和高胆汁酸组中位生存期分别为12.30 (5.81, 15.18)月和15.87 (11.41, 20.34)月，高胆汁酸组患者的中位生存期显著高于低胆汁酸组(P < 0.05，见表8)；低胆汁酸组和高胆汁酸组中位无复发生存期分别为7.01 (2.19, 12.96)月和10.82 (6.06, 15.54)月，高胆汁酸组患者的中位无复发生存期显著高于低胆汁酸组(P < 0.05，见表8)。通过Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验发现在全部患者中，低胆汁酸组和高胆汁酸组的患者生存期无显著统计学差异(P = 0.351，见图2)；在胰头癌亚组中，低胆汁酸组和高胆汁酸组的患者生存期无显著统计学差异(P = 0.052，见图3)。
Figure 2. Association between TBA and overall survival in patients with PDAC
图2. TBA水平与PDAC患者的生存曲线
Figure 3. Association between TBA and overall survival in pancreatic head cancer
图3. TBA水平与胰头癌患者的生存曲线
Table 7. Association between TBA and Survival in PDAC
表7. 外周血胆汁酸水平与PDAC患者预后的关系
临床特征 |
总人数 (n = 144) |
低胆汁酸组 (n = 90) |
高胆汁酸组 (n = 54) |
统计量 |
P值 |
生存期(月) |
13.53(8.45, 18.39) |
13.06 (6.55, 17.84) |
16.19 (11.41, 20.34) |
Z = −2.17 |
0.030* |
无复发生存期(月) |
8.53 (3.00, 13.75) |
7.33(2.27, 13.43) |
9.87 (5.75, 15.21) |
Z = −1.53 |
0.126 |
“*”表示差异有统计学意义。
Table 8. Association between TBA and Survival in pancreatic head cancer
表8. 外周血胆汁酸水平与胰头癌患者预后的关系
临床特征 |
总人数 (n = 102) |
低胆汁酸组 (n = 58) |
高胆汁酸组 (n = 44) |
统计量 |
P值 |
生存期(月) |
13.38 (8.57, 17.79) |
12.30 (5.81, 15.18) |
15.87 (11.41, 20.34) |
Z = −2.59 |
0.009* |
无复发生存期(月) |
9.55 (2.79, 13.48) |
7.01 (2.19, 12.96) |
10.82 (6.06, 15.54) |
Z = −2.05 |
0.040* |
“*”表示差异有统计学意义。
4. 讨论
胰腺癌恶性程度高，是最致命的癌症之一，全球胰腺癌发病率逐年上升[7]。虽然胰腺癌的整体发病率在所有恶性肿瘤中较低，但死亡率却居前列[1]，我国流行病学调查数据显示，胰腺癌发病率位列男性恶性肿瘤的第7位、女性恶性肿瘤的第10位，死亡率位列第6位[8]。胰腺导管腺癌是胰腺癌最常见的病理类型，占所有胰腺肿瘤的90%以上[9]。由于胰腺癌早期临床症状隐匿、缺乏敏感和特异的肿瘤标志物，加之胰腺癌早期诊断体系尚不健全，早期诊断率不足5%，且大多数发现时已是晚期[10]，导致胰腺癌的整体预后极差，中位生存期约为4个月，5年生存率为13% [3]。除外肿瘤位置、淋巴结转移、分化程度等病理因素，血清标志物在胰腺癌患者预后中具有良好的预测价值，而且由于血清标志物具有简便、快速、非侵入性的特点，有望成为胰腺癌预后预测的重要指标[11]。虽然随着内镜、影像、病理等各学科的快速发展，对胰腺癌的诊断水平不断提高[8]，但仍需要不断在胰腺癌患者中发现更多能预测其临床特征及预后的标志物，进一步提高其诊治水平。
胆汁酸是一种在肝脏中合成的类固醇代谢物，是胆固醇的代谢终产物，一般出现在胆汁中[12]。根据化学结构和来源被分为游离型和结合型两大类，以及初级胆汁酸、次级胆汁酸和三级胆汁酸3个级别[13]。在肝胆疾病中可引起胆汁酸代谢障碍，使进入血中的胆汁酸含量显著升高[14]。在胰腺癌中胆汁酸既具有抑制炎症相关的肿瘤发生发展作用，又会导致免疫系统失衡加速肿瘤进展，作用的不同与胆汁酸成分及作用靶点等有关[5] [15]。有研究发现胆汁酸与大多数胰腺癌的危险因素有关，比如饮酒、吸烟和高脂肪饮食都会导致胆汁酸分泌增加，导致胆汁反流到胰管上皮细胞或腺泡细胞加速胰腺癌进展[16]。其可能机制包括通过S1P受体2 (S1PR2)激活ERK1/2和AKT信号通路促进胰腺癌的发生发展[17]，或通过诱导FXR/FAK/c-Jun轴上调MUC4表达来增加胰腺癌细胞的致瘤潜力[5] [18] [19]。也有研究发现胆汁酸浓度的增加可能会抑制胰腺癌细胞生长，抑制胰腺癌的进展[12] [20]。外源性补充胆汁酸通过激活胰腺FXR来减轻胰腺上皮内瘤变的进展并减缓肿瘤发生[21]。高胆汁酸环境可以通过活性氧诱导和上皮-间质转化途径抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移，从而促进胰腺癌细胞的凋亡[20]。
本研究结果表明，PDAC患者的TBA水平与特定的临床病理特征存在显著关联。高TBA组患者不仅高血压、冠心病发生率更高，肝功相关指标(总胆红素、直接胆红素、谷草转氨酶、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶)也显著升高，且胰头癌占比更大。高TBA水平可能是由胰头部位肿瘤压迫胆总管所导致的梗阻性黄疸及相关肝损伤，这不仅解释了肝功指标的异常，也可能通过胆盐代谢紊乱、全身性炎症反应等机制与心血管合并症存在潜在联系[15] [16]。值得深入探讨的发现是高TBA组的中位生存期(16.19个月)反而优于低TBA组(13.06个月)，这一结果看似与梗阻性黄疸通常提示更晚分期和更差预后的经典认知相悖，可能揭示了胆汁酸在PDAC中更为复杂的生物学角色。对此，可能的原因如下：1. 治疗选择偏倚：伴有梗阻性黄疸的胰头癌患者，因症状明显可能更早获得诊断，从而有更高机会接受根治性手术(如胰十二指肠切除术)，这可能是该组生存获益的主要驱动因素。2. 胆汁酸的潜在生物学效应：近年研究提示，某些胆汁酸(如熊去氧胆酸)可能具有抗炎、调节免疫微环境的作用，或在特定条件下影响肿瘤细胞增殖[20] [21]。高TBA水平是否部分代表了某种尚不明确的保护性代谢状态，值得在未来进行机制性探索。3. 人群异质性：低TBA组可能包含了更多生物学行为高度恶性、早期即发生全身转移(而非局部胆道梗阻)的肿瘤类型，这类患者预后往往极差，从而拉低了该组的整体生存期。本研究通过生存分析探讨了血清总胆汁酸水平对患者预后的影响，虽然描述性统计显示高胆汁酸组的中位生存期更长，但经Log-rank检验两组患者的生存曲线并未表现出统计学上的显著差异。这一结果提示在本研究队列中未能证实术前血清总胆汁酸水平是影响患者(包括胰头癌亚组)总体生存的独立显著因素。可能的原因包括：1. 样本量相对不足，可能掩盖了真实的效应。2. 胆汁酸水平与生存之间的关系可能受到其他更强预后因素(如肿瘤分期、分化程度、辅助治疗)的混杂或调节。3. 生存曲线可能存在非比例风险，Log-rank检验效能降低。4. 胆汁酸的预后价值可能主要体现在疾病早期或特定病理生理阶段，而非贯穿整个生存期。
综上所述，本研究证实外周血TBA水平与PDAC患者的特定临床特征(尤其是梗阻性表现)密切相关，提示其可能作为评估患者病情及预测预后的潜在生物标志物，胆汁酸在胰腺癌发生发展中可能发挥重要作用。TBA不仅是一个肝功能障碍的标志物，更可能是一个整合了肿瘤解剖位置、局部侵犯程度及全身代谢紊乱的复合型指标。本研究存在的局限性，一是本研究为回顾性研究、样本量相对较小且为单中心研究，因此还需要更多的大样本、多中心的前瞻性研究进行验证，并采用多因素Cox模型控制混杂因素，以更精确地评估胆汁酸的预后价值。二是未来还可以进一步研究胆汁酸在胰腺癌中的具体作用机制及通路，以寻找针对性的新型治疗方法，从而更好地改善胰腺癌患者的预后。尽管本研究存在一定局限，但结果强烈提示将TBA与传统肿瘤标志物(如CA19-9)及影像学特征结合可能构建出更精准的预后评估模型。未来的研究需在前瞻性队列中验证这一关联，并深入探索胆汁酸代谢通路在PDAC发生、发展中的具体分子机制，以评估其作为治疗新靶点的潜力。
本研究已获得患者的知情同意。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。