摘要: 重组人酸性成纤维细胞生长因子(rh-aFGF)属于可推动组织修复的生物制剂范畴，在针对深II度烧伤展开的临床治疗当中，其呈现出诸多颇为亮眼的表现情况。就现有的临床研究以及相关专家所给出的意见来分析，此制剂于多个不同层面的应用领域均收获了新的进展成果。举例来讲，它能够促使烧伤创面以更快的速度实现良好愈合，进而有效缩短达成愈合所需耗费的时间长度；除此之外，在降低伤口愈合之后所遗留下来的瘢痕程度它同样具备一定的积极作用，可以使得瘢痕增生的相关状况得到一定程度的缓解。还有一部分研究指出，当该制剂与其他药物共同配合使用的时候，其能够更为出色地发挥自身效用，从而使治疗所取得的效果变得更加显著。
Abstract: Recombinant human acidic fibroblast growth factor (rh-aFGF) is a biotherapeutic agent that can promote tissue repair. In the clinical treatment of deep second-degree burn wounds, it has shown many remarkable results. Based on current clinical studies and expert opinions, this agent has made new progress in various application areas. For example, it can promote faster wound healing of burn injuries, effectively shortening the time required for complete healing. Additionally, it has a positive effect in reducing the degree of scarring after wound healing, alleviating the associated scar hyperplasia. Some studies also suggest that when used in combination with other drugs, the agent can better exert its efficacy, leading to more significant treatment outcomes.
1. 引言
烧伤属于在全球范围内广泛发生的创伤性疾病范畴，其中深II度以及更严重的烧伤，由于真皮层受到损伤，所以容易出现愈合进程迟缓、感染风险不断增大以及瘢痕过度增生等一系列问题，而这些问题所引发的后果，对患者的身心健康产生了颇为严重的影响。烧伤创面的修复无疑是一个极为复杂的过程，在此过程中，预防感染以及加速创面愈合便成为了治疗环节当中极为关键的部分。酸性成纤维细胞生长因子(acidic fibroblast growth factor, aFGF)是一种主要分布在脑部、垂体以及神经组织当中的微量活性物质，并且它具备促进有丝分裂以及组织修复的功能[1]。早在1984年的时候，aFGF最初是从牛脑当中成功提取分离并得以提纯的[2]，而在当下，重组人酸性成纤维细胞生长因子(rh-aFGF)常常被用于治疗烧伤创面以及慢性溃疡创面，其在治疗过程中展现出来的效果，呈现出十分显著的潜力。
2. rh-aFGF的生物学特性
rh-aFGF是一种由154个氨基酸构成的多肽，其等电点(pI)处于5.0至6.0之间，在酸性条件之下会带有负电荷，能够和细胞膜上带有正电荷的受体相结合[3]。而且烧伤创面呈现出弱酸性，所以运用rh-aFGF来促进创面愈合更加契合它的生物学特性。研究人员一般借助重组技术凭借大肠杆菌表达系统制备出rh-aFGF，它对于表皮、血管、肌肉以及神经都具备一定的修复功效。此外，aFGF是生长因子家族中唯一可以结合所有受体的成员，没有明显选择性。它能够与FGFR4结合活化能量调控蛋白腺苷酸活化蛋白激酶，因此，相较于其他生长因子aFGF在调控能量代谢、细胞自噬等方面具有独特优势。有学者把aFGF与bFGF分别应用于治疗深II度创面，结果表明aFGF更有助于创面愈合，其中的原因或许是aFGF与创面的亲和力更高[4]。
3. rh-aFGF促进创面愈合的作用机制及临床疗效
1. 抗炎与免疫调节
烧伤后出现的过度且持续的炎症反应，其作为阻碍创面愈合的关键因素，生长因子经由FGFR所介导的多条信号通路，包括RAS/MAPK、PI3K-AKT、PLC-γ，从而调控细胞代谢、增殖、生长、分化、迁移、趋化、凋亡和衰老等过程。如JAK-STAT3、NF-κB能够大幅度地降低NO、PGE2、MDA等氧化产物的含量，同时提升SOD (超氧化物歧化酶)的活性，对NOS (一氧化氮合酶)的活性起到抑制作用[5]，并且能够降低毛细血管通透性，抑制IL-6、TNF-α等炎症介质，减轻炎性细胞水肿与组织液渗出。有相关研究显示，其还能够促进IL-10等抗炎因子分泌，进一步减轻创面炎症反应[6]。程晓姣采用rh-aFGF联合复方多粘菌素B软膏治疗烧伤创面患者，对照组单纯给予复方多粘菌素B软膏外敷；7 d后，联合用药组病原菌阳性率为5%，而单用软膏组为10.83% [7]，由此可见，rh-aFGF确实能够减轻创面的炎症反应。
2. 促进细胞增殖与分化
rh-aFGF与细胞表面的肝素硫酸盐(heparan-sulfate)结合，形成稳定的配体–受体复合物，可有效激活FGFR-1/FGFR-2受体[8]。两者再形成二聚体，引发受体酪氨酸激酶域的自磷酸化，产生多个磷酸酪氨酸位点[9]。当受体磷酸化后通过RAS-MAPK通路调动细胞增值，从而促进成纤维细胞、血管内皮细胞等细胞增殖迁移，加速肉芽组织形成，填充创腔[10]。多项随机对照试验证实，外用rh-aFGF可显著缩短愈合时间。在2024 年中华医学会烧伤外科学分会年会论文汇编中有一篇关于创面愈合的研究，柯发军将扩创植皮术后病人随机分组，一组仅使用封闭式负压引流，另一组将rh-aFGF与封闭式负压引流联合应用，使其冲洗被覆盖的负压创面，结果使用rh-aFGF的一组住院天数及创面愈合时间明显缩短[11]。另一项多中心随机对照临床试验的结果显示应用rh-aFGF的临床疗效优于使用rh-bFGF组[12]。
3. 血管生成调控
同样，上述受体激活Ras MAPK/ERK通路使VEGF表达升高；也可以活化PLCγ PKC通路促进细胞骨架重排、增强细胞与基质黏附力及迁移能力，形成管状结构，增加创面毛细血管密度，改善微循环。同时，在孙虹的大鼠肠缺血–再灌注损伤的修复研究中表明a-FGF还有抑制肠绒毛上皮细胞和血管内皮细胞凋亡的作用，从而发挥了对肠黏膜损伤的保护作用，进一步提升肉芽组织生长，加速创面愈合[13]。有基础研究表示将rh-aFGF喷涂于烧伤动物的创面，能够有效地促进创面肉芽组织生长，诱导毛细血管胚芽形成与再生，从而达到良好的促进烧伤部位愈合的效果[14]。
4. 瘢痕抑制
人体皮肤组织在烧伤后创面愈合主要分为三个阶段：炎症期、增生期、重塑期。炎症期产生的细胞因子和生长因子在后期调节修复过程，瘢痕形成的主要阶段在增生期。该阶段在肉芽组织、血管新生的同时，成纤维细胞还会合成大量I型及III型胶原进行胶原交联，最后瘢痕成熟、收缩[15]。在早期，rh-aFGF可促进创面愈合，同时也可下调TGF-β1表达，减少胶原过度沉积，改善I型胶原与III型胶原的比例，促进成纤维细胞凋亡从而抑制瘢痕形成。王玲的一项研究显示行削痂术后3个月，联合rh-aFGF治疗组的温哥华瘢痕量表评分在厚度、柔软度等维度显著低于对照组[16]。
4. 联合应用
1、与敷料联用
水凝胶敷料有良好的亲水性及生物相容性[17]，可吸附创面渗出液，并提供湿润环境有助于“湿性愈合”，同时也保护了创面，减少了创面感染率。在临床上，将水凝胶辅料与rh-aFGF联合使用，可各发挥其优势，延长aFGF活性时间，协同促进上皮爬行。
2、纳米银敷料
朱东来的临床研究结果显示将rh-aFGF与纳米银辅料联合应用于深二度烧伤的患者，其第16天的创面愈合率远高于rh-aFGF联合凡士林油纱治疗组，且治疗1周后的细菌检出率也更低[18]。纳米银辅料可适用于多种创面的治疗，其含有的纳米银可在释放后与细菌结合发挥抗菌作用，且纳米银提供Ag0形式的银不与卤化物反应，通常更稳定[19]。rh-aFGF增强修复，纳米银提供抗菌保障，二者联用可使深II度烧伤愈合率提高[16]。
3、负压封闭式引流
负压封闭引流通过可控的负压主动清除创面渗出液、减轻组织水肿、增加局部血流灌注，并为创面提供湿润的封闭环境[20]。然而，VSD主要擅长于为创面愈合“创造条件”，如控制感染、减轻水肿。但其本身直接促进细胞增殖和组织再生的能力有限。而将rh-aFGF联合使用，可以加速创面的愈合。石小萍的一项研究将烧伤患者的创面清创后安装VSD装置，并随机分为实验组与观察组。观察组予以rh-aFGF冲洗，对照组予以生理盐水冲洗，再分别比较其创面愈合率、细菌培养阳性率，结果显示观察组的总有效率明显高于对照组[21]。另外，与负压引流联合使用，减少了普通换药的次数，降低了患者的痛苦。
5. 展望
现有多项随机对照试验表明rh-aFGF在治疗烧伤创面时能够显著提升愈合率，缩短愈合时间，并降低感染率。在2024版《II度烧伤创面治疗专家共识》中，rh-aFGF已明确为推荐药物之一，其临床认可度进一步提升。目前最常见的重组人酸性成纤维细胞生长子因子药物为溶液制剂，但溶液制剂面临着易挥发的特点，若为凝胶或构建含有rh-aFGF的缓释载体，如脂质体、水凝胶能够更易发挥其优势。另外有研究表示将rh-aFGF联合激光治疗也可缩短创面愈合时间。在未来，rh-aFGF的研究机制可从目前的血管及细胞增殖深入聚焦至免疫微环境，李校堃院士提出的“生长因子代谢轴”更是拓宽了生长因子的应用面。而在临床方面，目前的研究样本量有限、随访时间较短，对于儿童、老年人是否有最佳的应用方案等都需要未来开展大样本、多中心的随机对照试验，以及进行长期随访其疗效，包括瘢痕形成情况及不良情况等。总之，重组人酸性成纤维细胞生长因子已经展现出了巨大的潜力，而rh-aFGF的疗法在未来期望能够借助多学科之间的交叉融合，从而实现促进烧伤创面的加速愈合、改善愈合后瘢痕的目标。