摘要: 目的：探讨肿瘤患者贫血严重程度与血清C反应蛋白(CRP)水平的关系。方法：回顾性分析共纳入69例肿瘤患者，将其分为无贫血组(35例)、轻度贫血组(24例)及中度及以上贫血组(10例)。采用Kruskal-Wallis H检验及Bonferroni校正后的Mann-Whitney U检验比较组间CRP差异，并用Spearman相关分析其关联性。结果：三组间CRP水平差异显著(H = 23.598, P < 0.001)。无贫血组CRP显著低于两个贫血组(均P < 0.05)，而轻度与中重度贫血组间无统计学差异(P = 0.108)。CRP与Hb呈负相关(r = −0.515, P < 0.001)。结论：CRP升高与肿瘤性贫血严重程度密切相关，且其显著变化主要集中于贫血发生的早期阶段。
Abstract: Objective: To investigate the relationship between the severity of anemia and serum C-reactive protein (CRP) levels in tumor patients. Methods: A retrospective analysis was performed on 69 tumor patients, who were divided into three groups: non-anemia group (35 cases), mild anemia group (24 cases), and moderate-to-severe anemia group (10 cases). The Kruskal-Wallis H test and Mann-Whitney U test with Bonferroni correction were used to compare CRP differences among the groups, and Spearman correlation analysis was conducted to evaluate the correlation among variables. Results: There were significant differences in CRP levels among the three groups (H = 23.598, P < 0.001). The CRP level in the non-anemia group was significantly lower than those in the two anemia groups (all P < 0.05), while there was no statistically significant difference between the mild anemia group and the moderate-to-severe anemia group (P = 0.108). CRP was negatively correlated with hemoglobin (Hb) (r = −0.515, P < 0.001). Conclusion: Elevated CRP is closely related to the severity of tumor-related anemia, and the significant changes in CRP mainly occur in the early stage of anemia development.
1. 引言
肿瘤相关性贫血是癌症常见并发症之一，可由肿瘤本身或长期放化疗等因素引起，临床发病率高达50%以上[1]。其发生机制复杂，涉及肿瘤浸润骨髓、放化疗所致骨髓抑制、铁代谢障碍等多种因素[2]。研究显示，慢性炎症在肿瘤相关性贫血的发生发展中起着关键作用：炎症因子可干扰红系祖细胞增殖、抑制促红细胞生成素(EPO)生成、缩短红细胞寿命，进而导致以C反应蛋白升高和促红细胞生成素抵抗为特征的贫血类型[3]。C反应蛋白作为敏感的炎症标志物，在肿瘤微环境中表达活跃，常与贫血程度相关。然而，既往研究多局限于将贫血作为二分类变量(有/无)进行分析，缺乏针对不同贫血严重程度的亚组探讨，且在非正态分布数据的统计方法应用上往往不够严谨。为此，本研究旨在通过精细化贫血分级，系统分析不同严重程度肿瘤贫血患者的血清CRP水平差异，明确CRP与肿瘤相关性贫血严重程度的相关性，以期为临床早期识别和干预提供参考依据。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
本研究采用回顾性设计，纳入2023年1月至2023年12月期间于北华大学附属医院血液肿瘤治疗中心收治的肿瘤患者。共筛选出符合标准的69例患者作为研究对象，所有患者均经病理学检查明确诊断。根据是否合并贫血，将患者分为两组：贫血组(观察组) 34例，非贫血组(对照组) 35例。贫血组进一步依据贫血严重程度分为轻度贫血组(24例)和中度及以上贫血组(10例)。排除标准包括合并肝肾疾病及存在明确营养缺乏状况的患者。全部数据收集与处理全程严谨遵守临床伦理与患者隐私权维护规范。本研究所有参与患者均已签署知情同意书。
2.2. 分组方法及贫血的分级
根据血红蛋白(Hb)水平评估贫血状态，诊断标准为：男性血红蛋白值 < 120 g/L，女性血红蛋白值 < 110 g/L。贫血严重程度分级参考“中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识(2019版) [4]。具体分级标准见表1。
Table 1. Grade of the severity of cancer-related anemia (g/L)
表1. CRA严重程度分级(g/L)
血红蛋白 |
中国标准 |
NCI标准 |
WHO标准 |
0级(正常) |
>正常值下限 |
≥正常值下限 |
≥110 |
1级(轻度) |
90~正常值下限 |
100~<正常值下限 |
95~<110 |
2级(中度) |
60~<90 |
80~<100 |
80~<95 |
3级(重度) |
30~<60 |
30 < 80 |
65~<80 |
4级(极重度) |
<30 |
威胁生命 |
威胁生命 |
注：CRA：肿瘤相关贫血；NCI：美国国家癌症研究所；WHO：世界卫生组织；外周血血红蛋白正常值下限：男性120 g/L；女性110 g/L。
2.3. 检测方法
采集患者清晨空腹外周静脉血3 mL，离心分离血清，采用免疫比浊法(仪器：日立7600全自动生化分析仪；试剂：北京利德曼公司CRP检测试剂盒)测定CRP水平，严格按说明书操作。
2.4. 统计学方法
采用SPSS23.0软件进行数据分析，通过Shapiro-Wilk检验验证数据分布特征；非正态分布的多组比较采用Kruskal-Wallis H检验，两两对比经Bonferroni校正(基于Mann-Whitney U检验)；相关性分析采用Spearman秩相关分析；检验水准α = 0.05。采用多元无序Logistic回归分析(以不贫血组为参照)，并行模型拟合优度检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 血清CRP数据分布特征
经Shapiro-Wilk检验，血清CRP数据呈非正态分布(P < 0.05)，故采用非参数检验进行后续分析。
3.2. 三组患者血清CRP水平的整体比较
Kruskal-Wallis H检验结果显示，三组间血清CRP水平的秩均值差异具有统计学意义(H = 23.598, P < 0.001)。其中，未贫血组秩均值为24.30，轻度贫血组为40.90，中度及以上贫血组为57.11，提示贫血严重程度与CRP水平存在总体相关性。
3.3. 组间两两比较
经Bonferroni校正后进行两两比较，结果显示：未贫血组CRP水平显著低于轻度贫血组(校正后P = 0.005)及中度及以上贫血组(校正后P < 0.001)；而轻度贫血组与中度及以上贫血组之间的CRP水平差异无统计学意义(校正后P = 0.108)。具体结果见表2。
3.4. 肿瘤患者血清CRP水平与血红蛋白值的Spearman秩相关分析
Spearman秩相关分析结果显示，血清CRP水平与血红蛋白(Hb)值呈显著负相关(r = −0.515, P < 0.001)，即随着Hb水平的降低，CRP水平相应升高。进一步分析表明，CRP水平与肿瘤相关性贫血的严重程度呈显著正相关，提示贫血程度越重，患者血清CRP水平越高。
Table 2. Serum CRP Levels in patients with different anemia severities and results of intergroup comparisons
表2. 不同贫血程度患者血清CRP水平及组间比较结果
贫血程度 |
例数 |
CRP秩平均值 |
Kruskal-Wallis H检验 |
Bonferroni校正 |
校正后P值 |
未贫血组 |
35 |
24.30 |
23.5981 |
未贫血组与轻度贫血组 Z = −3.167 |
0.005 |
轻度贫血组 |
24 |
40.90 |
|
未贫血组与中度及以上贫血组 Z = −4.440 |
0.001 |
中度及
以上贫血 |
10 |
57.11 |
|
轻度贫血组与中度及以上贫血组 Z = −2.098 |
0.108 |
3.5. 肿瘤相关性贫血发生的多因素Logistic回归分析
以CRP为核心危险因素：为排除混杂因素的干扰，本研究进一步构建多因素Logistic回归模型。以癌症患者“贫血分组”为因变量(1 = 不贫血，2 = 轻度贫血，3 = 中度及以上贫血)，因其化放疗史与肿瘤分期具有共线性，不纳入回归讨论中，以肿瘤分期(0 = 1，2期、1 = 3期，4期)、病理类型(0 = 腺癌，1 = 其他癌)、年龄(0 = >60岁，1 = <60岁)协变量，结果显示(以“不贫血组”为参照)中度及以上贫血组(vs不贫血组)血清CRP是中重度贫血的独立危险因素(B = 0.041, P = 0.004, OR = 1.042, 95% CI: 1.013~1.072)，年龄大于60时，中重度贫血发生风险显著升高(P = 0.047, OR = 14.396)。性别，肿瘤分期，肿瘤部位对中重度贫血的发生无显著影响(P > 0.05)。轻度贫血组(vs不贫血组)血清CRP与轻度贫血的发生有关联(P = 0.0304, OR = 1.021)。性别、年龄、肿瘤部位、及分期均未对轻度贫血的发生产生统计学影响(均P > 0.05)。综上，血清CRP水平升高与肿瘤相关性贫血(尤其是中重度贫血)的发生风险显著相关，炎症状态或在肿瘤相关性贫血进展中起关键作用。
4. 讨论
贫血不仅显著影响肿瘤的临床治疗效果和患者生存期，也是疾病进展、预后及生存率的重要消极因素[5]。肿瘤相关性贫血的发生机制复杂，除肿瘤直接消耗外，肿瘤相关慢性炎症亦是关键诱因——炎症因子可抑制骨髓造血、破坏红细胞生成并加速红细胞代谢，从而加重贫血[6]。C反应蛋白作为敏感的炎症标志物，其水平变化可直观反映机体炎症状态。严敏等[7]研究指出，CRP升高可能通过上调铁调素表达，导致铁蛋白增加与铁利用障碍，进而引起贫血，且CRP与IL-6及贫血程度呈正相关。
本研究采用无贫血、轻度贫血和中重度贫血的精细化分组，较传统二分类方法更能准确揭示CRP与贫血严重程度之间的关联趋势。结果显示，CRP秩均值随贫血程度加重而逐步上升，组间整体差异具有统计学意义(P < 0.05)，且无贫血组CRP水平显著低于两个贫血组(均P < 0.05)，这与既往研究结论一致。值得注意的是，轻度与中重度贫血组间的CRP水平差异并无统计学意义(P > 0.05)，提示CRP升高可能与贫血严重程度并非简单的线性递增关系，其显著变化主要发生于从“无贫血”到“轻度贫血”的早期阶段。这表明监测CRP对早期识别贫血高风险肿瘤患者具有预警价值。
然而，目前我国在肿瘤相关性贫血的临床干预方面仍存在不足。罗旭等[8]调查显示，仅33%的医生认为应在Hb ≤ 100 g/L时启动贫血治疗，40%的医生仍以Hb ≤ 80 g/L作为治疗起点，反映出治疗时机普遍偏晚、目标偏低、对贫血危害认识不足等问题。宋正波等[9]研究也指出，国内接受规范贫血治疗的患者比例较低，多数中重度贫血未获干预。根据《妇科恶性肿瘤患者贫血诊治的中国专家共识(2023年版)》建议，Hb ≤ 110 g/L即应启动贫血评估，对于辅助放化疗前Hb较基线下降 ≥ 20 g/L的患者也需进行评估[10]。另有研究建议，在使用促红细胞生成素治疗时，Hb < 100 g/L即应启动干预[11]。本研究结果进一步提示，若患者CRP水平显著升高，即使Hb处于正常下限或仅轻度贫血，也应引起重视，及时评估铁代谢状态并考虑早期干预，而非待贫血加重后再行处理。血清CRP升高可能作为肿瘤相关性贫血的炎症相关生物标志物；后续研究可进一步探索其对促红细胞生成素(EPO)治疗反应性的预测价值——CRP高表达者或存在EPO抵抗，这为通过抗炎策略改善肿瘤相关性贫血提供了潜在方向。本研究尚存在一定局限性：首先，样本量有限，尤其是中重度贫血亚组病例数较少，未来需扩大样本进一步验证；其次，作为横断面研究，无法确立CRP与贫血程度间的因果关系。今后需开展大样本、多中心的前瞻性队列研究，动态观察CRP与Hb变化轨迹，并深入探讨其内在机制。