1990~2021年中国早发性膀胱癌疾病负担变化及2022~2031年预测分析

Temporal Change in the Disease Burden of Early-Onset Bladder Cancer in China from 1990 to 2021 and Predictive Analysis for 2022 to 2031

摘要: 目的：分析1990~2021年中国早发性膀胱癌的疾病负担状况，预测2022~2031年中国早发性膀胱癌的变化趋势。方法：基于2021年全球疾病负担(Global Burden of Disease, GBD)数据库，提取15至49岁膀胱癌的发病、死亡及伤残调整寿命年(disability Adjusted Life Years, DALYs)(数/率)数据，计算年龄标准化率(Age-Standardized Rate, ASR)，利用Joinpoint回归模型分析疾病负担指标变化的显著节点，计算年度变化百分比(Annual Percentage Change, APC)和平均年度变化百分比(Average Annual Percentage Change, AAPC)，并结合自回归差分移动平均模型(Auto-Regressive Integrated Moving Average, ARIMA)预测2022~2031年中国早发性膀胱癌的疾病负担。结果：1990至2021年中国早发性膀胱癌的年龄标化发病率(ASIR)从0.92/10万增长至1.10/10万，AAPC为0.57%；年龄标化死亡率(ASMR)从0.35/10万减少至0.19/10万，AAPC为−1.99%；年龄标化DALYs率(ASDR)从17.61/10万减少至10/10万，AAPC为−1.83%。据ARIMA预测，中国早发性膀胱癌的ASIR将从2022年的1.12/10万升至2031年的1.32/10万，ASMR预计从2022年的0.19/10万升至2031年的0.20/10万，ASDR预计2022年为10.04/10万，2031年为10.40/10万。结论：1990~2021年中国早发性膀胱癌的整体负担形势依旧严峻，ASIR呈持续上升趋势，并预测未来10年将继续上升。ASMR、ASDR过去30年总体呈下降趋势，预计未来10年将趋于平稳。未来需进一步优化防治策略，提高大众认知，以有效减轻中国早发性膀胱癌的整体负担。

Abstract: Objective: To analyze the disease burden of early-onset bladder cancer in China from 1990 to 2021 and predict its changing trends from 2022 to 2031. Methods: Based on the 2021 Global Burden of Disease (GBD) database, data on the incidence, mortality, and Disability-Adjusted Life Years (DALYs) (number/rate) of bladder cancer among individuals aged 15 to 49 were extracted. Age-standardized rates (ASRs) were calculated. The Joinpoint regression model was used to identify significant inflection points in the changes of disease burden indicators, and the Annual Percentage Change (APC) and Average Annual Percentage Change (AAPC) were computed. Additionally, the Auto-Regressive Integrated Moving Average (ARIMA) model was applied to forecast the disease burden of early-onset bladder cancer in China from 2022 to 2031. Results: From 1990 to 2021, the Age-Standardized Incidence Rate (ASIR) of early-onset bladder cancer in China increased from 0.92 per 100,000 to 1.10 per 100,000, with an AAPC of 0.57%. The Age-Standardized Mortality Rate (ASMR) decreased from 0.35 per 100,000 to 0.19 per 100,000, with an AAPC of −1.99%. The Age-Standardized DALYs Rate (ASDR) declined from 17.61 per 100,000 to 10.00 per 100,000, with an AAPC of −1.83%. According to ARIMA predictions, the ASIR of early-onset bladder cancer in China is projected to increase from 1.12 per 100,000 in 2022 to 1.32 per 100,000 in 2031. The ASMR is forecast to increase from 0.19 per 100,000 in 2022 to 0.20 per 100,000 in 2031, while the ASDR is predicted to be 10.04 per 100,000 in 2022 and 10.40 per 100,000 in 2031. Conclusions: The overall burden of early-onset bladder cancer in China remained severe from 1990 to 2021, with ASIR showing continuous upward trends that are projected to persist over the next decade. Although ASMR and ASDR generally declined over the past 30 years, they are expected to stabilize in the next 10 years. Further optimization of prevention and control strategies, along with enhanced public awareness, is necessary to effectively reduce the overall burden of early-onset bladder cancer in China.

1. 引言

近年来，全球50岁以下人群癌症的发病率始终呈上升趋势。有文献报道，1990~2019年间，全球早发性癌症发病人数增加了79.1%，死亡人数增加了27.7% [1]。膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，根据2022年全球癌症统计，发病率在全部肿瘤中居第9位，死亡率居第13位[2]。膀胱癌可发生于任何年龄段，男性多于女性，发病率在49岁以前处于较低水平，高发年龄为50~70岁，相对于老年患者而言，年轻患者有更为复杂严重的心理、健康、经济及社会压力[3] [4]。中国目前关于膀胱癌负担的研究主要聚焦于老年人群，针对早发性膀胱癌的长期趋势及未来预测的系统性研究尚不充分。因此，在全球早发癌负担加剧的背景下，开展中国早发性膀胱癌的疾病负担现状、发展趋势研究，对于有效实施预防及早期干预至关重要。

全球疾病负担(Global Burden of Disease, GBD)收集了全球204个国家和地区包含癌症在内的371种疾病或伤害和88种风险因素的统计结果[5]，提供了跨时间段、地区和年龄组的疾病负担数据，已成为了解和评估全球疾病负担的重要途径。本研究基于GBD 2021的数据，聚焦分析1990~2021年中国早发性膀胱癌的疾病负担和2022~2031年变化趋势，以为中国相关公共卫生政策的制定提供科学依据。

2. 资料与方法

2.1. 数据来源

本研究从全球疾病负担数据库中提取了早发性膀胱癌患者的数据，检索内容为：疾病病因为“膀胱癌”，疾病负担信息为发病、死亡和DALYs (Disability Adjusted Life Years，DALYs，即衡量疾病造成的过早死亡和伤残所致健康损失的综合指标，其数值越高代表疾病负担越重)的绝对值、粗率及95%不确定性区间(Uncertainty Interval, UI)，地域为“中国”，年龄为50岁以下(“早发”定义为“诊断癌症的年龄小于50岁”[6])，性别为“男性、女性、全体”，时间为“1990~2021年”。

2.2. 年龄标准化

为了标准化统计指标，本研究使用GBD提供的世界标准人口权重，总共划分为7个年龄组：15~19岁、20~24岁、25~29岁、30~34岁、35~39岁、40~44岁、45~49岁，分别计算年龄标化发病(或死亡、伤残调整生命年)率。计算公式为：

$\begin{array}{c}年��准化率={\displaystyle \sum \frac{某年��的粗率\times 某年��的�准人口�重}{��准人口�重}}\end{array}$

2.3. 统计分析

本研究采用R统计软件4.3.0进行可视化分析，同时使用Joinpoint 5.1.0构建连接点回归模型，在时间序列数据中识别多个代表重要趋势变化点的“连接点”，将1990~2021年中国早发性膀胱癌整体趋势划分为多个子段，以进行分段回归[7]。通过计算出年度变化百分比(Annual Percentage Change, APC)和平均年度变化百分比(Average Annual Percentage Change, AAPC)及其各自的95%置信区间(Confidence Interval, CI)进一步评估每个子段的流行病学趋势，如果APC/AAPC估计值及其95% CI下限均大于0，则认为在某一特定时期内存在上升趋势。相反，如果APC/AAPC估计值及其95% CI上限均小于0，则认为在某一特定时期内存在下降趋势。如果包含0，则表明该段趋势较稳定[8]。本研究采用ARIMA模型，通过自相关和偏自相关结构的检验以及赤池信息量准则(Akaike Information Criterion, AIC)的最小化来选择最优参数(p, d, q) [9]，预测2022~2031年中国早发性膀胱癌的ASIR、ASMR及ASDR的变化趋势，以P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 负担现状

2021年与1990年相比，中国早发性膀胱癌发病数据有不同程度增加，而死亡、伤残调整生命年两项指标有所下降。发病例数从1990年的5172例增至2021年的8954例，年龄标准化发病率从0.92/10万增至1.10/10万，增长19.57%；死亡例数从1990年的1916例减少至2021年的1575例，年龄标准化死亡率从0.35/10万减少至0.19/10万，降低了45.71%；DALYs从1990年的98,783人年减少至2021年的81,538人年，年龄标准化DALYs率从17.61/10万减少至10/10万，降低了43.21%。从性别差异来看，1990年及2021年各年龄段男性早发性膀胱癌发病例数显著高于女性，且两性发病例数均随年龄增长而上升，以2021年为例，45~49岁男性发病例数为2841例，女性为603例，男性约为女性的4.7倍；即便是发病相对较少的15~19岁年龄段，男性发病47例，也约为女性(22例)的2.1倍。与1990年相比，2021年男性30至49岁、女性40至49岁的发病例数呈现显著增长，尤其在45~49岁年龄段，男性从1163例激增至2841例，女性从364例增至603例。然而在ASIR方面，男性增长了35.88%，女性则降低了20.41%。与全人群情况类似，2021年死亡及DALYs两项指标男、女性均较1990年减少，其中男性ASMR、ASDR分别降低了38.78%、35.08%，女性降幅更为明显，分别达45.71%、43.21%。除男性45~49岁年龄组的死亡例数(501例增至596例)和DALYs (22,181人年增至27,418人年)、男性30~34岁组的DALYs (7005人年增至7214人年)外，男性及女性各年龄段总体呈下降趋势(表1、图1)。

Table 1. Disease burden table of early-onset bladder cancer in China in 1990 and 2021

表1. 1990和2021年中国早发性膀胱癌疾病负担表

指标		1990		2021
		数量(95% UI)	标化率(/10万，95% UI)	数量(95% UI)	标化率(/10万，95% UI)
男性	发病	3826 (2108~4977)	1.31 (0.73~1.71)	7437 (5420~10,051)	1.78 (1.30~2.39)
	死亡	1388 (769~1792)	0.49 (0.27~0.63)	1286 (933~1763)	0.30 (0.22~0.41)
	伤残调整生命年	71,038 (39,177~91,817)	24.40 (13.52~31.51)	66,537 (48,269~90,680)	15.84 (11.51~21.52)
女性	发病	1346 (920~1755)	0.49 (0.34~0.64)	1517 (1075~2084)	0.39 (0.27~0.53)
	死亡	529 (367~686)	0.20 (0.14~0.26)	290 (205~397)	0.07 (0.05~0.10)
	伤残调整生命年	27,745 (19,205~36,116)	10.14 (7.05~13.18)	15,001 (10,598~20,513)	3.84 (2.72~5.25)
全人群	发病	5172 (3300~6334)	0.92 (0.59~1.13)	8954 (6934~11,613)	1.10 (0.85~1.42)
	死亡	1916 (1239~2335)	0.35 (0.23~0.43)	1575 (1222~2044)	0.19 (0.15~0.25)
	伤残调整生命年	98,783 (63,753~119,915)	17.61 (11.38~21.40)	81,538 (63,428~105,915)	10.00 (7.79~12.95)

Figure 1. Disease burden of early-onset bladder cancer in China across age groups in 1990 and 2021

图1. 1990和2021年中国早发性膀胱癌不同年龄段疾病负担情况

3.2. 变化趋势

如表2、图2、图3显示的Joinpoint回归模型分析结果所示，1990~2021年期间中国早发性膀胱癌ASIR总体呈上升趋势，平均逐年增长0.57% (AAPC = 0.57%, 95% CI: 0.34%~0.80%)。而ASMR、ASDR总体呈下降趋势，分别平均逐年下降1.99% (AAPC = –1.99%, 95% CI: –2.17%~–1.80%)、1.83% (AAPC = –1.83%, 95% CI: –2.04%~–1.62%)。

ASIR的联合点回归分析总共发现4个显著点，将其变化趋势分为5个部分，除1995~2007年为下降趋势外(APC = –0.66%, 95% CI: –0.81%~–0.51%)，1990~1995年(APC = 0.11%，95% CI：–0.56%~0.80%，但P > 0.05)、2007~2010年、2010~2015年、2015~2021年均呈上升趋势，其中2007~2010年(APC = 2.93%, 95% CI: 1.19%~4.70%)、2015~2021年(APC = 2.21%, 95% CI: 1.76%~2.66%)上升趋势较显著。

Table 2. Results of Joinpoint regression model analysis for early-onset bladder cancer in China from 1990 to 2021

表2. 1990~2021年中国早发性膀胱癌Joinpoint回归模型分析结果

指标	年份	APC [% (95% CI)]	P值	AAPC [% (95% CI)]	P值
ASIR	1990~1995	0.11 (–0.56~0.80)	0.731	0.57 (0.34~0.80)	<0.001
	1995~2007	–0.66 (–0.81~–0.51)	<0.001
	2007~2010	2.93 (1.19~4.70)	0.002
	2010~2015	0.64 (0.02~1.25)	0.043
	2015~2021	2.21 (1.76~2.66)	<0.001
ASMR	1990~1996	–1.80 (–2.13~–1.46)	<0.001	–1.99 (–2.17~–1.80)	<0.001
	1996~2004	–3.16 (–3.37~–2.95)	<0.001
	2004~2007	–5.53 (–6.68~–4.37)	<0.001
	2007~2010	0.38 (–0.75~1.53)	0.487
	2010~2015	–1.97 (–2.36~–1.57)	<0.001
	2015~2021	0.04 (–0.26~0.34)	0.768
ASDR	1990~1996	–1.72 (–2.10~–1.34)	<0.001	–1.83 (–2.04~–1.62)	<0.001
	1996~2004	–3.09 (–3.33~–2.85)	<0.001
	2004~2007	–5.28 (–6.58~–3.95)	<0.001
	2007~2010	0.42 (–0.87~1.73)	0.503
	2010~2015	–1.76 (–2.22~–1.30)	<0.001
	2015~2021	0.37 (0.02~0.71)	0.038

Figure 2. Temporal trends in the disease burden of early-onset bladder cancer in China from 1990 to 2021

图2. 1990~2021年中国早发性膀胱癌疾病负担变化趋势

Figure 3. Joinpoint regression analysis of ASIR, ASMR and ASDR for early-onset bladder cancer in China from 1990 to 2021

图3. 1990~2021年中国早发性膀胱癌ASIR、ASMR和ASDR的Joinpoint回归分析

Joinpoint结果显示，ASMR总共发现5个显著点，分为6个部分，其中2007~2010年、2015~2021年呈小幅度上升趋势，但差异无统计学意义。而1990~1996年(APC = –1.80%, 95% CI: –2.13%~–1.46%)、1996~2004年(APC = –3.16%, 95% CI: –3.37%~–2.95%)、2004~2007年(APC = –5.53%, 95% CI: –6.68%~–4.37%)呈加速下降趋势，至2010~2015年(APC = –1.97%, 95% CI: –2.36%~–1.57%)下降幅度放缓，但仍保持较高的下降趋势。

ASDR总共发现5个显著点，分为6个部分，除2007~2010年(APC = 0.42%，95% CI：–0.87%~1.73%，但P > 0.05)、2015~2021年(APC = 0.37%, 95% CI: 0.02%~0.71%)呈小幅度上升趋势外，1990~1996年、1996~2004年、2004~2007年、2010~2015年均呈显著下降趋势，且1990~1996年(APC = –1.72%, 95% CI: –2.10%~–1.34%)、1996~2004年(APC = –3.09%, 95% CI: –3.33%~–2.85%)、2004~2007年(APC = –5.28%, 95% CI: –6.58%~–3.95%)表现为加速下降，2010~2015年(APC = –1.76%, 95% CI: –2.22%~–1.30%)下降趋势稍缓。

3.3. 趋势预测

ARIMA预测模型结果显示，2022~2031年中国早发性膀胱癌全人群ASIR总体呈上升趋势。具体而言，全人群ASIR预计从2022年的1.12/10万升至2031年的1.32/10万，男性ASIR预计从2022年的1.82/10万增至2031年的2.13/10万，女性ASIR预计从2022年的0.39/10万增至2031年的0.44/10万(图4)。

ASMR、ASDR的预测结果相对来说变化幅度不大。全人群ASMR预计从2022年的0.19/10万升至2031年的0.20/10万，男性预计由0.30/10万升至0.31/10万，女性轻微波动在0.07/10万左右。全人群ASDR预计2022年为10.04/10万，2031年为10.40/10万，男性预计由15.90/10万升至16.43/10万，女性预计由3.85/10万升至3.93/10万(图4)。

Figure 4. Predicted trends in ASIR, ASMR and ASDR for early-onset bladder cancer in China from 2022 to 2031

图4. 2022~2031年中国早发性膀胱癌ASIR、ASMR和ASDR的预测趋势

4. 讨论

本研究基于2021年GBD数据库，分析了近30年中国早发性膀胱癌(15~49岁)的负担情况，并预测了其2022~2031年ASIR、ASMR及ASDR三项指标的变化趋势。研究结果显示，中国1990~2021年早发性膀胱癌ASIR总体呈上升趋势，且预计未来10年内将延续上升态势。ASMR、ASDR过去30年来总体呈下降趋势，但未来10年(2022~2031年)变化不大。性别之间亦有差异，男性总体疾病负担较女性更为显著。从年龄分布看，45~49岁为早发性膀胱癌的核心受累年龄段，发病、死亡及健康损失均以该年龄段最为突出，而30岁以下疾病负担较轻，但仍需关注其变化趋势。

基于GBD数据库的研究发现，近30年来全球早发性膀胱癌的ASIR保持相对稳定，EAPC为0.09% (95% CI: –0.05%~0.22%)，且男性的疾病负担明显高于女性。2021年，中国早发性膀胱癌的新发及死亡病例均居于全球首位，DALYs的疾病负担指标上也显著高于其他国家，相当于美国对应值的5.86倍[6] [10]。结合本研究结果，可以表明中国早发性膀胱癌负担30年来持续加重，如无有效干预，未来10年将延续这种态势，在国内或国际都面临严峻挑战，有必要制定针对性的公共卫生政策以加强膀胱癌负担的控制。

本研究结果显示，中国早发性膀胱癌1990~2021年ASIR从1990年的0.92/10万增长至2021年的1.10/10万，平均每年增加0.57%，疾病负担不容乐观。这一变化趋势除遗传易感性和一般生物学机制外，更可能与我国特定社会经济转型背景下危险暴露模式的改变密切相关。自20世纪90年代以来，中国工业化和城镇化进程显著加快，化工、橡胶、染料、皮革及金属加工等行业从业人群规模迅速扩大，而芳香胺类、溶剂及多环芳烃等已被明确证实与膀胱癌发生存在因果关联[11]。一项中国流行病学研究显示，与普通人群相比，其膀胱癌发病风险增加约25倍，死亡风险增加约17倍[12]。而青年劳动力可能更早、更频繁地接触这些物质，这可能是早发性膀胱癌发病率上升的重要环境因素之一。此外，马兜铃酸曾广泛存在于某些中草药中，其肾毒性及泌尿系统致癌性已得到确认[13]。尽管自2003年起中国药品监管部门逐步加强对含马兜铃酸药材的管控，但此前长期的用药历史可能仍在部分人群中遗留致癌风险[14]。中国吸烟人数众多，虽然近些年总体吸烟率呈缓慢下降趋势，但调查数据显示，青少年和青年男性中吸烟起始年龄提前、电子烟和混合烟草使用比例上升，导致致癌物暴露在生命早期阶段即开始累积[15]。这种“暴露前移”可能在一定程度上解释早发性膀胱癌ASIR持续上升的趋势。相对的是，1990至2021年ASMR从0.35/10万下降至0.19/10万，ASDR从17.61/10万下降至10/10万，平均每年分别减少1.99%和1.83%。这一变化可能主要得益于中国经济社会的发展(如城镇化的推进)、公共卫生教育的普及(如注重个人卫生防护、提高早期就诊意识、实施控烟政策)、医疗水平的发展(如膀胱癌早期筛查与治疗)、全生命周期疾病管理更加规范等，充分表明中国近年社会经济的发展和健康水平的提高[16]-[18]。

同全球情况类似，中国男性早发性膀胱癌负担明显高于女性。在2021年，男女各个负担指标数量、年龄标化率比例均约为4.5:1。除了常见的吸烟及职业暴露率较高等因素影响外，性激素水平的差异可能也是导致这一结果的重要原因之一[11] [19] [20]。有研究表明，性激素/性激素受体可能通过介导免疫反应和干预免疫微环境而参与膀胱癌的发生、进展，包括T细胞增殖、NK细胞毒性、减少抗体产生以及刺激抗炎细胞因子的产生等[21]。Ben-Batalla等人深入讨论了雄激素对免疫系统的影响[22] [23]；Hsu等人则利用基因敲除小鼠模型研究了雌激素对膀胱癌发生的影响，结果显示雌激素受体α敲除后，雌性小鼠的膀胱癌发病率显著高于野生型同窝小鼠[24]-[26]。因此，关注重点人群尤其是男性和老年发病群体的特征，是膀胱癌防控工作的关键所在。

根据ARIMA预测模型结果，2022~2031年中国早发性膀胱癌ASIR预计仍将保持上升趋势，且男性增长波动较女性更为剧烈。ASIR将从2022年的1.12/10万升至2031年的1.32/10万。ASMR、ASDR既往总体呈下降趋势，但预计2022至2031年ASMR将从0.19/10万升至0.20/10万，ASDR将从10.04/10万升至10.40/10万，未来10年内整体变化较为平缓。可以看出，中国早发性膀胱癌负担将继续加重。因此，减轻中国膀胱癌负担需要采取合适的防控策略。吸烟是膀胱癌最重要的危险因素[17] [27]。因此，要遏制中国早发性膀胱癌发病率和死亡率的上升趋势，烟草管控是不可或缺的一环[28]。另外，高BMI (≥25 kg/m²)、缺乏运动也是膀胱癌的重要危险因素，有证据表明，肥胖和缺乏运动与胰岛素分泌增多及慢性低度全身性炎症存在关联，这些生理改变能够影响细胞增殖、分化、凋亡以及血管生成过程[29]-[31]。所以培养良好的卫生习惯、避免不健康饮食、加强体育锻炼、养成早期诊断意识、开展膀胱癌健康教育等措施可在一定程度上降低膀胱癌的发生风险[32]。油漆、橡胶工业等职业暴露仍不容忽视，其他还包括加强水资源管理，注意水卫生，避免血吸虫感染及饮用高砷、氯化水，持续改善空气质量等策略[33] [34]。此外，从医院角度，要不断提高早期筛查、精确诊断及治疗效能等方面，如采用尿液标志物检测技术、提升膀胱镜诊断效能等，减轻患者就医、随访负担。

本研究对中国早发性膀胱癌负担情况进行了论述，为未来医疗资源的分配和公共卫生政策的制定提供了数据参考，但本研究仍存在一定局限性。第一，GBD数据库在一些偏远地区可能存在误报及漏报；第二，GBD数据库缺乏膀胱癌的组织病理学、TNM分期、中国城市与乡村、地区之间差异等信息，无法进一步分析特定分型、特定区域的疾病负担；第三，COVID-19流行给早发性膀胱癌的死亡率带来了很大的不确定性；第四，本研究预测期始于2022年，与当前日期相比存在滞后，未能充分考虑2021年后各种事件或政策转变对早发性膀胱癌的影响，未来在纳入更新的GBD数据后，需要持续检验和更新预测结果。

综上，中国早发性膀胱癌过去30年来疾病负担总体呈上升趋势，未来10年内将延续上升态势，而死亡和伤残调整生命年总体呈下降趋势，未来10年内态势将趋于平缓，男性总体负担明显高于女性。中国早发性膀胱癌变化形势依旧严峻，未来应依据本预测所提示的趋势，制定合理的防控策略，并建议在后续GBD数据发布后对本预测结果进行验证与校准，以实现对疾病负担的动态精准防控。

NOTES

^*通讯作者。