SLC8A1-ALK融合突变晚期肺腺癌1例及文献复习

Advanced Lung Adenocarcinoma Harboring SLC8A1-ALK Fusion: A Case Report and Literature Review

摘要: ALK融合基因多样，通常发生在基因组第20外显子的共同断点，目前已发现的ALK融合基因约有90多种。NSCLC中最常见的ALK融合基因是EML4-ALK，ALK-TKI药物治疗有效。然而，不同ALK融合类型的患者对不同ALK-TKI药物的治疗反应存在差异。SLC8A1-ALK是一种罕见的融合基因，由SLC8A1基因的第2外显子与ALK基因的第20外显子重排而成，对ALK-TKIs反应的临床数据尚不全面。本研究报告了一例晚期肺腺癌患者，其最初携带EML4-ALK融合，在接受伊鲁阿克治疗并发生耐药后，检测出新出现的SLC8A1-ALK融合，且对洛拉替尼治疗也产生了耐药并出现疾病进展。鉴于ALK融合基因的多样性以及ALK-TKIs的不同疗效，我们认为本病例报告具有重要的临床参考价值，旨在为晚期NSCLC的靶向治疗提供新的参考。

Abstract: ALK fusion genes exhibit substantial diversity, with a conserved breakpoint typically localized to exon 20 of the genome. To date, more than 90 distinct ALK fusion variants have been identified. In non-small cell lung cancer (NSCLC), the EML4-ALK fusion represents the most prevalent subtype, which shows favorable responsiveness to treatment with ALK tyrosine kinase inhibitor (ALK-TKI) agents. Nevertheless, patients harboring different ALK fusion subtypes display varying treatment responses to distinct ALK-TKIs. SLC8A1-ALK is a rare fusion oncogene, arising from the rearrangement between exon 2 of the SLC8A1 gene and exon 20 of the ALK gene. Clinical evidence regarding its responsiveness to ALK-TKIs remains limited and incomplete. This study reports a case of a patient with advanced lung adenocarcinoma who was initially positive for the EML4-ALK fusion. Following the development of acquired resistance to Iruplinalkib treatment, an emergent SLC8A1-ALK fusion was detected. Eventually, the patient also developed resistance to Lorlatinib treatment, accompanied by progressive disease. Given the inherent diversity of ALK fusion genes and the variable efficacy profiles of different ALK-TKIs, we conclude that this case report holds significant clinical reference value, aiming to provide novel insights for the targeted therapy of advanced NSCLC.

1. 前言

肺癌作为全球范围内发病率最高的恶性肿瘤之一，是导致癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最主要的病理类型，约占全部肺癌患者的85% [1]。间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)位于第2号染色体短臂(2p23)，是编码ALK蛋白的胰岛素受体超家族成员。继表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS)突变之后，ALK基因重排是NSCLC中第三常见的驱动突变[2]，发生率约为3%~7% [3]。目前，已在肺癌中识别出超过90种不同的ALK融合基因，其中以棘皮动物微管相关蛋白样4 (Echinoderm microtubule associated protein like 4, EML4)基因最为常见，占ALK阳性NSCLC病例的85%以上[4]，对间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂类药物(ALK-TKIs)反应率较高[5]。然而，一些罕见的ALK融合体如纹状蛋白(STRN)-ALK和亨廷顿相互作用蛋白1 (HIP1)-ALK等，其疗效的大规模临床数据仍不成熟，我们对此的了解多来源于病案报告，且有临床研究显示，不同ALK融合类型患者在无进展生存期(PFS)上存在差异[6]。因此，探索不同ALK融合及其对ALK-TKIs的反应对于指导临床治疗至关重要。本次，我们描述了一名最初携带EML4-ALK融合基因的晚期肺腺癌患者，在接受伊鲁阿克治疗耐药后出现罕见的SLC8A1-ALK融合基因，且对洛拉替尼也产生耐药而病情进展的病例。

2. 病例介绍

患者女，50岁，因“发现肺占位性病变10余天”就诊。查体未见明显阳性体征，否认吸烟、饮酒史。否认家族肿瘤病史。2020-11-28肺部CT示：左肺上叶结节，考虑肺癌(左肺上叶(img18)见一结节，大小约2.7 cm × 2.2 cm，边缘呈分叶状，周围见毛刺，邻近一小支气管截断。)。入院后完善相关辅助检查，于2020-12-16行“胸腔镜下肺叶切除术 + 胸腔镜纵隔淋巴结清扫术 + 胸腔闭式引流术 + 胸腔镜下胸腔粘连松解术”。术后病理结果示：(左肺上叶)浸润性腺癌伴坏死(实体亚型约占90%，腺泡型约占10%)，未侵及脏层胸膜，支气管断端未见癌累及，肺内淋巴结0/1枚及肺门淋巴结2/4枚见癌转移。免疫组化：CK7 (+)、TTF-1 (+)、NapsinA (部分弱+)、Syn (灶状+)、CgA (−)、CK5/6 (−)，Ki67阳性率约40%。基因检测：EML4-ALK融合基因(见图1)。针对以上病情及基因检测结果，分别于2021-01-22、2021-02-18、2021-03-13、2021-04-02行术后辅助化疗第1~4周期：培美曲赛0.85 g + 卡铂500 mg。

Figure 1. First genetic mutation test report

图1. 基因突变第一次基因检测报告单

术后规律复查未见肿瘤复发或转移。自2023-05起复查CA125逐渐升高，最高350 ng/ml。2023-10-03 PET-CT示：左肺术后，术区未见肿瘤复发征象；左侧肾上腺软组织肿块及周围多发肿大淋巴结、肝内多发稍低密度影，以上病灶代谢均异常增高，考虑转移瘤可能性大。评估患者病情进展，2023-10始予以伊鲁阿克180 mg口服治疗。后规律复查病情稳定。2025-03胸部CT：1) 符合左肺术后CT表现。2) 肝内低密度，右侧肾上腺区肿块，转移瘤？建议增强扫描进一步检查。腹部增强CT：1) 左侧肾上腺增粗，较2024-01-24日CT范围略减小，新发右侧肾上腺区团块影，考虑转移。2) 腹膜后多发肿大淋巴结。颅脑增强MR未见转移灶。评估患者病情进展，2025-03-12更换洛拉替尼100 mg口服治疗。

Figure 2. Second genetic mutation test report

图2. 基因突变第二次基因检测报告单

2025-05-20复查腹部增强CT：1) 肝囊肿；肝右叶多发稍低密度灶，考虑转移瘤，建议复查。2) 右侧肾上腺区占位，考虑转移瘤，建议复查。3) 腹膜后肿大淋巴结显示。2025-05-20胸部增强CT：左肺术后改变，对比2025-03-09 CT：双肺小结节，部分较前新见，性质待定，建议短期随诊复查除外转移。颅脑增强MR未见转移灶。考虑患者病情进展。排除禁忌后完善右侧肾上腺占位穿刺活检术。病理结果示：标记右肾上腺：查见低分化腺癌，结合病史、形态及免疫组化结果符合肺腺癌转移，其中一端与少许肝组织相连。免疫组化：CK (+)、CK7 (+)、TTF-1 (少许弱+)、NapsinA (−)、Syn (−)、CgA (−)、SF-1 (−)、MelanA (部分+)、a-inhibin (−)、Ki67 (+约40%)。补充免疫组化示：INI-1 (+)、BRG1 (+)。基因检测：SLC8A1-ALK融合基因，丰度9.22%；BRCA1基因突变，丰度7.33% (见图2)。于2025-06-12更换布格替尼联合奥拉帕利靶向治疗。

2025-06-27再次评估患者病情进展，于2025-06-27行靶向联合化疗：贝伐珠单抗500 mg d0 + 培美曲塞二钠800 mg d1 + 卡铂200 mg d2，300 mg d3/q21d方案治疗第1周期。因患者出现体重下降，后分别于2025-07-18、2025-08-10、2025-09-03、2025-09-29行靶向联合化疗：贝伐珠单抗400 mg d0 + 培美曲塞二钠700 mg d1 + 卡铂200 mg d2，250 mg d3/q21d方案治疗第1~4周期，并行右肾上腺 + 部分肝转移灶适形调强放疗。2025-11-19复查腹部CT：右侧肾上腺走行区占位，累及肝左右叶、右侧膈肌、右肾上腺、十二指肠，周围及腹膜后淋巴结肿大，考虑转移，较前范围变大。最终患者于12-03因多器官功能衰竭死亡。

3. 讨论

间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变在非小细胞肺癌的发生和发展中起着重要作用。ALK信号在癌细胞中主要通过三种机制被激活：基因融合、基因扩增和激活点突变。多种癌症中最常见的类型是基因融合，即与另一伴侣基因的基因易位，导致融合癌基因。与ALK基因发生融合的伴侣基因包括EML4、TPM3、TFG、CLTCLI和ATIC等，NSCLC中主要的ALK融合类型是EML4-ALK融合[7]。这些驱动基因进一步诱导ALK激活域的持续二聚化、ALK酪氨酸激酶的持续激活以及下游信号通路的激活(例如：RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT、MEKK2/3-MEK5-ERK5、CRKL-C3G)，使细胞无法控制地生长和增殖[8]。这是ALK融合突变阳性NSCLC的主要致癌机制。

近年来，随着酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物的开发和临床应用，大大改善了携带相应驱动基因的NSCLC患者的预后[9]。作为美国食品药品监督管理局(FDA)首个批准用于ALK重排NSCLC患者的酪氨酸激酶抑制剂，第一代ALK-TKIs克唑替尼与标准细胞毒性化疗相比，能够为患者带来更优的临床结局，包括显著延长的无进展生存期(PFS)以及更好的生活质量，无论患者既往是否接受过治疗[10]。但其血脑屏障穿透力差，无法有效控制脑转移，中枢神经系统常被认为是接受克唑替尼治疗患者疾病进展的常见部位[11]，且多数患者在应用1~2年后发生耐药。第二代ALK-TKIs阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼被开发用于解决对克里佐替尼的耐药性问题，具有更高的靶点效力和中枢神经系统(CNS)穿透能力，对一些耐药突变也有较好的针对效果。国产I类新药伊鲁阿克、恩沙替尼、依奉阿克同样作为第二代ALK-TKIs，为我国患者提供了更多的选择[12]。目前，第二代ALK-TKIs已基本取代克唑替尼成为晚期ALK阳性患者的首选初始药物。第三代ALK-TKIs洛拉替尼则拥有高效力、高选择性和高CNS渗透性等更多优势，对于表现出对第二代ALK-TKIs产生耐药性的ALK突变患者，洛拉替尼是主要治疗选择[13]。当ALK重排的NSCLC患者对一种或多种ALK TKI产生耐药后，下一步的治疗选项包括化疗、免疫疗法以及化疗与免疫疗法的结合等。其中，贝伐珠单抗通过阻断血管内皮生长因子信号通路抑制肿瘤血管生成，联合化疗的组合是肝转移患者和/或携带EGFR (表皮生长因子受体)或ALK突变的患者，且在靶向治疗失败后的又一选择[14]，可能进一步延长ALK TKIs耐药后患者的生存时间[7]。

ALK-TKIs的耐药机制主要可分为两大类：一类依赖于ALK信号通路本身(如ALK基因扩增及激酶域突变)，另一类则不依赖于ALK通路(如旁路信号激活和组织学类型转化)。其中，ALK酪氨酸激酶域的继发性突变是最常见的耐药原因，如克唑替尼常见耐药突变为L1196M、G1269A、C1156Y等，阿来替尼常见耐药突变为G1202R、I1171 N/S/T等。洛拉替尼常见耐药突变以复合突变为主，包括C1156Y/L1198F、G1202R/L1196M、I1171N/D1203N等。旁路激活包括MET扩增/重排、KRAS突变、KIT扩增/激活、EGFR激活/突变等[15]。组织类型转化是指肿瘤的病理形态学特征发生了改变，如从腺癌转化为小细胞肺癌或鳞癌。

通常认为，不同ALK融合类型之间对ALT-TKIs的临床反应具有异质性[6]。有趣的是，同一种ALK融合模式对不同的ALK-TKI治疗反应也有很大差异，曾有报道发现STRN-ALK重排的NSCLC患者对阿来替尼表现出耐药性，而对克唑替尼有一定的临床反应[16]。而另一项研究则表明，不同的罕见ALK融合的NSCLC患者分别对阿来替尼表现出了初级耐药性和一定的临床反应性[17]。ALK-TKIs反应异质性有两种可能解释：一种是不同的融合伙伴导致蛋白质稳定性和表达水平的差异；另一种是伴随ALK重排的其他遗传变化导致对ALK-TKI的反应不同[6]。

在本例病案中，发现患者术后复发转移后，针对其EML4-AKL融合基因阳性予以伊鲁阿克靶向治疗，病情稳定2年后产生耐药，出现病情进展。再次完善基因检测，发现了新的罕见融合基因SLC8A1-ALK，仅两月余患者便对洛拉替尼产生耐药性，病情进一步恶化。后期虽然予以布格替尼靶向治疗、贝伐珠单抗联合化疗以及放疗等多种治疗，但患者最终于2025-12-03因为多器官衰竭离世。通过检索，我们发现曾报告过一例SLC8A1-ALK融合基因阳性患者使用克唑替尼实现了9个月的无进展生存期(PFS)耐药后开始使用阿雷替尼治疗并反应良好的案例。这也验证了我们前面所说的同一种ALK融合模式对不同的ALK-TKI治疗反应也有很大差异。

SLC8A1基因本身编码一个拥有多个跨膜段的钠钙交换蛋白(NCX1)，它在维持细胞内的钙离子平衡中起关键作用。近年来，研究发现，它在多种癌症中扮演着致癌基因的角色，主要通过干扰钙离子稳态来驱动肿瘤细胞的增殖、转移并帮助其逃避免疫攻击，已被证明在胃癌[18]、子宫内膜癌[19]和神经胶质瘤[20]的发生发展和治疗中起着重要的作用。SLC8A1-ALK融合基因是由SLC8A1基因的第2外显子与ALK基因的第20外显子重排形成。该融合基因保留了完整的ALK结构域，可通过促进产物蛋白二聚化功能组成型激活ALK激酶，继而激活下游信号通路，促进细胞增殖、迁移等过程，参与肿瘤发生发展。但融合后，来自SLC8A1基因的部分是否保留了完整的跨膜结构域或其他功能区域，尚不明确。未来，SLC8A1-ALK的结构及其融合是否可能影响激酶活性中心的构象仍有待研究。

BRCA1基因则是一种重要的肿瘤抑制基因，在维持基因组稳定性和预防癌症中扮演着核心角色。它的突变与多种癌症，尤其是遗传性乳腺癌和卵巢癌的高风险密切相关。其核心功能是DNA损伤修复，即同源重组修复，这是修复DNA双链断裂最精确的途径。BRCA1与BRCA2、RAD51等蛋白协同工作，确保DNA断裂后能以未受损的姐妹染色单体为模板进行无错修复。而BRCA1突变细胞则存在同源重组修复缺陷，引起基因组不稳定从而导致癌变。靶向药物PARP抑制剂选择性阻断另一种重要的DNA修复途径(碱基切除修复)，会导致细胞因“双重修复缺陷”而死亡，而正常细胞不受影响。奥拉帕利、尼拉帕利等PARP药物已成为治疗携带BRCA突变卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等的标准靶向疗法。对于BRCA1突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用，现有研究更多指向其作为预后标志物和化疗疗效预测因子的潜力，而非驱动基因[21]，其表达水平与NSCLC的预后较差相关[22]。需要特别注意的是，BRCA1突变导致的基因组不稳定性，是否有可能通过促进肿瘤异质性和进化，间接降低NSCLC对ALK-TKI靶向治疗的敏感性，这些推论同样需要未来的进一步验证。对携带BRCA突变且接受ALK-TKI治疗的患者进行长期随访和分子监测，是发现潜在关联的关键。

综上所述，本病例报告的重要性不仅在于报告一例肺腺癌患者中罕见的SLC8A1-ALK融合，更是提醒我们不同ALK融合的患者可能对不同ALK-TKI具有差异反应。同时，SLC8A1-ALK对洛拉替尼的快速耐药亦值得进一步研究。因此，探索新型ALK融合及其与ALK-TKIs敏感性的关联至关重要，这将有助于指导我们在个性化癌症治疗时代作出最大益处的治疗决策。当然，这需要更多的临床数据来发现和总结这些治疗策略。同时，鼓励临床医生报告这些新颖融合，提供融合断点及ALK-TKIs反应信息，以更好地理解ALK-TKIs在罕见ALK重排中的应用。

声 明

本研究获得青岛大学附属烟台毓璜顶医院伦理委员会批准(审批号：2025-1199)，患方已签署知情同意书。

作者贡献

王文娟负责本稿件的撰写，陈剑负责本稿件的修改，均审阅并批准了稿件。陈剑是通讯作者。

NOTES

^*通讯作者。