经颅直流电刺激治疗慢性腰痛的研究进展

Research Progress of Transcranial Direct Current Stimulation in the Treatment of Chronic Low Back Pain

摘要: 慢性腰痛是一种普遍存在且严重影响患者生活质量的疾病。其常用的治疗方式从物理因子治疗、运动疗法、药物治疗等，逐渐转变为脑神经刺激治疗。经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation, tDCS)是一种非侵入性脑神经调节技术，近年来被逐渐应用于临床。本文就tDCS治疗慢性腰痛的机制、临床疗效及安全性作一综述，旨在为慢性腰痛的治疗提供参考。

Abstract: Chronic low back pain is a widespread disease that seriously affects the quality of life of patients. The commonly used treatment methods have gradually shifted from physical factor therapy, exercise therapy, drug therapy, etc. to brain nerve stimulation therapy. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive brain nerve regulation technique and has been gradually applied in clinical practice in recent years. This article reviews the mechanism, clinical efficacy and safety of tDCS in the treatment of chronic low back pain, aiming to provide a reference for the treatment of chronic low back pain.

1. 引言

慢性腰痛(Chronic Low Back Pain, CLBP)的全球患病率为13.1%~20.3%，其发病率高、病程长、易复发，已成为全球性的公共卫生问题[1]，严重影响患者的生活质量。40~69岁人群患病率最高，为28%~42% [2]。60%腰痛患者合并焦虑症，50%~80%存在睡眠障碍，严重影响身心健康[3]。慢性腰痛不是单一的肌肉骨骼病变，还包括中枢神经系统，脊髓和肌肉神经可塑性的变化。如大脑皮层结构的变化(背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)处灰质减少)，功能变化(在形成“疼痛基质”的区域处的功能连接的改变)和神经化学变化(大脑特定区域的神经递质缺乏或过量) [4]。有研究指出，CLBP与大脑运动皮质(M1)的兴奋性和/或重组有关，通过控制慢性腰痛患者运动皮层的活动，改善躯干和腹肌的功能和肌肉的协调性，可能会改善患者的临床症状[5]。也有研究表明，CLBP与脊髓的结构和功能有关。下行疼痛调节系统(descending pain modulation system, DPMS)影响疼痛感知和行为，DPMS以中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray, PAG)中枢，接受来自前扣带皮层(anterior cingulate cortex, ACC)、前额叶皮层和杏仁核的信号，在脊髓水平调节疼痛信号[6]。脊髓水平兴奋性神经递质的释放增加，通过脊髓丘脑通路影响疼痛感知，释放的多巴胺，可激活下行疼痛抑制并降低疼痛感知，从而改变大脑自上而下的疼痛控制。慢性腰痛，作为一种生物心理社会综合征，已被广泛认知，随着医学的发展，其治疗方法也发生了明显的改变。从以前的物理因子治疗、运动疗法、药物治疗、手术治疗等，逐渐转变为脑神经调节治疗，如经颅磁刺激，经颅直流电刺激治疗。

2. 慢性腰痛的治疗现状

物理因子治疗是治疗慢性腰痛常用的有效方式，近年来冲击波作为CLBP的单独治疗或辅助治疗时，在第4周和第12周显著降低了患者的VAS [7]。但物理因子治疗均难以达到长期的镇痛效果。运动疗法通过徒手或器械进行运动干预与训练，以恢复正常的肌肉紧张度、长度、韧度，改善关节活动度，实现疼痛的控制，但运动疗法作为一种自我锻炼疗法，存在姿势不规范、坚持性差等缺点[7]。

非甾体类抗炎药、弱阿片类药物、肌松剂、镇痛镇静等药物，均可不同程度缓解腰痛[8] [9]。但常常有恶心、便秘、疲劳等副作用，不推荐长期使用[10]。针灸、推拿、牵引等，也可不同程度缓解疼痛。但也很难达到长期镇痛效果。保守治疗疼痛缓解不理想者，可手术治疗[2]，但患者术后恢复时间长，感染风险高。

3. 经颅直流电刺激治疗

尽管目前治疗慢性腰痛的方法较多，但仍有部分患者不能充分缓解疼痛。既往对CLBP患者神经网络的研究发现，CLBP患者存在丘脑、背外侧前额叶皮层、颞叶、脑岛和初级体感皮层灰质等区域的结构变化。依据这些发现，研究人员开始探索能够用于治疗CLBP的非侵入性脑神经调节技术。它通过刺激大脑，调节受刺激区域的神经活动，改变大脑皮层网络的兴奋性，从而改善疼痛症状[10]。目前被广泛应用于慢性疼痛治疗的两种非侵入性脑神经调节技术是重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation rTMS)和经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation, tDCS)。本综述重点阐述经颅直流电刺激(tDCS)在慢性腰痛中的应用。

经颅直流电刺激治疗操作简单、方便、价格便宜、患者耐受性较好，并广泛应用在情感功能障碍、认知障碍和阿尔茨海默病。大量的临床试验，已证实经颅直流电刺激治疗在改善脑功能方面有确切作用，而慢性腰痛，也被证实与大脑运动皮质(M1)的兴奋性和/或重组有关，通过控制其运动皮层的活动，可改善患者的疼痛症状[5]。因此，经颅直流电刺激治疗在慢性腰痛中的应用，也受到越来越多的关注。

4. 经颅直流电刺激在慢性腰痛中的应用

4.1. 经颅直流电刺激治疗慢性腰痛的机制

疼痛的持续存在，与皮质对疼痛的适应性有关。慢性疼痛往往与“神经基质”区域的激活减少有关，其中就包含了运动皮层和前额叶皮层[11]。背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)在慢性疼痛患者应对慢性疼痛时的内部连接中起关键作用。其中，CLBP与运动皮质兴奋性改变密切相关[12]-[14]。研究表明短间隔的皮质内抑制和皮质内促进均可导致慢性疼痛的持续存在[15] [16]。经颅直流电刺激(tDCS)具有电极依赖性，阳极tDCS导致神经元膜去极化，增加皮质兴奋性；阴极刺激诱导神经元膜超极化，降低皮质兴奋性[17]。大脑皮质兴奋时，tDCS作用于谷氨酸能突触，通过n-甲基-d-天冬氨酸受体增强钙离子内流，钙离子内流是神经可塑性所必需的，此外，伽马氨基丁酸可抑制神经元产生动作电位，通过应用a-tDC S (阳极tDCS)，谷氨酸能突触将被激活，导致伽马氨基丁酸活性降低，从而增加皮质兴奋性，故在M1区应用a-tDCS对皮质兴奋性和疼痛有良好的效果[18]。李欣[19]等人首次通过检测脑连接和躯干肌肉的协同作用，来探讨CLBP的病理机制，并通过比较M1-tDCS和DLPFC-tDCS的治疗效果，指出经颅直流电刺激(tDCS) CLBP患者的DLPFC可以增强M1和DLPFC的活性和功能连接，从而改善异常的躯干肌肉协同作用。

大脑和脊髓的各个区域对CLBP的神经可塑性均有贡献，但目前国内外关于tDCS治疗慢性疼痛的研究，仍主要集中在对运动皮层的刺激上。

4.2. 经颅直流电刺激治疗慢性腰痛的临床疗效

DCS治疗慢性疼痛的效果并不一致。tDCS治疗慢性疼痛的临床试验中，涉及了纤维肌痛、偏头痛、腰痛和脊髓损伤疼痛，且大多数都有积极的结果。Hazime等人[20]的研究曾报道，在结合外周电刺激时，运动皮层上的重复经颅直流电刺激可诱导CLBP的短期和长期镇痛作用。但Schabrun等[21]人在一项研究中得出了相反的结论。Luedtke等人[22]在相关研究中也报道了运动皮质的重复经颅直流电刺激对CLBP没有治疗作用。一项关于tDCS在CLBP中的应用的系统综述也指出，tDCS对控制疼痛无效[23]。现有的临床研究，对tDCS在慢性腰痛中的治疗效果结论不一致，可能与研究样本量小有一定的相关性，未来应进一步扩大临床研究的样本量，减少系统误差，提高研究结论的准确性，指导临床治疗。

4.3. 影响经颅直流电刺激治疗慢性腰痛临床疗效的关键变量

4.3.1. 电流强度

在低至0.28 A/m²的电流下，tDCS即可改变大脑的兴奋性。目前，大多数tDCS方案电流设置在1到2 mA。有研究指出，增加tDCS刺激强度和电流密度，可提高tDCS的治疗效果。理论上这会导致更深的电场范围，从而调节不同的神经元群活动[24]。Chhatbar等人[25]探讨了tDCS剂量递增(1~4 mA)的影响，结果表明，单次tDCS高达4 mA，持续30分钟是安全的，并且具有足够的耐受性，但在更大的强度下，tDCS会引起电极区域的不适和疼痛，也不一定会导致临床效果的增加[24]。Esmaeilpour等人[26]从不同的角度评估了tDCS剂量反应，结果表明，tDCS的治疗效果与tDCS强度的增加并不是严格的线性关系 (即使在1~2 mA的有限范围内)。目前tDCS最佳刺激剂量是2 mA。

4.3.2. 刺激持续时间

另一种增加tDCS治疗效果的方法是增加tDCS治疗持续时间。越来越多的随机对照试验研究了短时间(几分钟)和长时间使用阳极和/或阴极tDCS的影响。tDCS持续时间短(5分钟)，仅在应用期间导致脑兴奋性调节，且tDCS后效应持续时间也较短(最多5分钟)。另一方面，较长时间(>9到13分钟)可导致大脑兴奋性的后效应延长。但在目前的临床研究中，只有少数研究设置tDCS的治疗时间超过了通常的20分钟，且没有积极意义。目前tDCS治疗慢性疼痛的常用方案刺激时间均为20分钟。

4.3.3. 刺激次数及刺激频率

刺激次数和刺激频率也可改变后效应的持续时间，目前大多数临床研究测试了连续5天或更长时间的tDCS (每天一次)治疗效应[27]-[29]，并没有得出绝对的结论。慢性腰痛缓解所需的最佳次数，以及诱导临床显著效果所需的最小次数仍需进一步研究。

4.3.4. 电极放置位置

tDCS不仅可调节电极下方的大脑区域的活动，还能影响与刺激区域相关的大脑网络的功能，调节神经的可塑性[30]。电极的放置位置，会使tDCS治疗效果产生差异。如电极放置初级运动区[M1]或背外侧前额叶皮层和刺激极性(阳极或阴极)，这些都可导致tDCS试验之间的显著异质性。大多数研究中，阳极放置在疼痛部位对侧半球的初级运动皮层(M1区)，阴极放置在对侧眶上区域[24]。神经影像学研究表明，直接和间接运动通路都参与姿势控制。M1是直接运动通路的一部分，前额叶皮层是间接运动通路的组成部分。阳极M1-tDCS可显著降低前额叶皮层的活动，CLBP患者参与运动通路的大脑区域的激活减少，说明tDCS可能有助于CLBP患者的神经功能正常化，使M1皮质功能正常化。另外，M1-tDCS通过增强躯干和下肢肌肉的力量，改善CLBP的姿势稳定性，从而缓解疼痛症状[30]。

4.4. 经颅直流电刺激的优势与安全性

tDCS治疗慢性疼痛具有明显的优势。一方面，tDCS治疗仪尺寸小，轻便，便于携带，治疗成本低，减轻患者治疗费用负担。另一方面，tDCS治疗风险低，在使用常规tDCS治疗方案时，没有报道过严重的不良反应[31]。在慢性疼痛方面，Castillo-Saavedra等人[27]用30个连续疗程测试了最长的治疗方案，并没有显示中度或严重副作用的证据。受试者所经历的不良反应是轻微的，并在tDCS结束后慢慢消失。最常见的不良反应是轻度刺痛、烧灼感、瘙痒、短暂性头痛和皮肤发红[32]。目前没有证据表明tDCS会引发适应性不良的可塑性或对认知功能产生负面影响[31] [33]-[35]。可见tDCS具有足够的耐受性和可接受性。

5. 展望

尽管有研究显示tDCS对慢性疼痛有积极的效果，但迄今为止，临床指南仅推荐用于两种疼痛：纤维肌痛症和脊髓损伤所致下肢疼痛[28]。未来还需更多的临床试验，来评估tDCS对慢性腰痛的影响，进一步明确tDCS治疗慢性腰痛的作用机制和主要参数的设置标准。除此之外，目前大多数tDCS治疗慢性腰痛的临床试验都是II期研究，通常样本量小，对疼痛水平的影响小到中等，未来需要在更大的样本量中去评估tDCS效果的III期临床试验。目前的研究显示tDCS通过刺激大脑皮质来缓解患者疼痛疗效不一致，未来的研究重点和方向可以转向研究刺激其他与疼痛处理有关的神经区域。

6. 小结

慢性腰痛发病率高，社会及家庭经济负担重，但目前慢性腰痛的发病机制尚无确切的结论。目前的物理因子治疗难以达到长期的镇痛效果，运动疗法规范性差、坚持性差，药物治疗往往只有短期的获益，且常有副作用，手术治疗虽可以通过部分解剖结构的改变来缓解疼痛，但恢复时间长，感染风险高。经颅直流电刺激(tDCS)，作为一种非创伤性的脑刺激技术，有望从大脑神经解剖结构和功能上改变疼痛的预后，开启慢性腰痛治疗的新模式，但现有的研究对经颅直流电刺激(tDCS)治疗慢性腰痛的作用机制并不确切，且用于慢性腰痛的疗效的有效性结论不一致。未来应更进一步探索及明确慢性腰痛的发病机制，以机制指导治疗方案的选择。

基金项目

本文作者感谢国家级继续医学教育项目基金(2024-16-01-325 (国))对研究的支持。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。