老年初治急性髓系白血病的治疗进展

Advances in the Treatment of Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia in the Elderly

摘要: 急性髓系白血病(Acute myeloid Leukemia, AML)是一种血液系统恶性肿瘤，在骨、血液以及其他造血组织的浸润为显著特征。该病在老年人中的发病率急剧上升。老年AML因其基础疾病多、体能状态差、器官功能减退等因素，因此AML治疗缓解率极低且常具有耐药性。尽管这些年来，对于急性髓系白血病的诊疗取得相当大的进展，但是由于老年患者合并许多基础疾病且提示预后不良等突变特征，在老年患者研究中结局仍然不佳。老年初治急性髓系白血病的管理是极其复杂的，对专业知识的需求特别大。为提高老年AML患者的诊治水平，充分了解最新诊疗进展，在这篇综述中，我们回顾了标准治疗方案，总结了老年初治急性髓系白血病的最新诊疗进展，并且提出了未来的研究方向。

Abstract: Acute myeloid leukemia (AML) is a malignant hematologic neoplasm characterized by prominent infiltration of bone, blood, and other hematopoietic tissues. The incidence of the disease increases sharply with advancing age. In elderly individuals, AML presents with a high burden of comorbidities, poor performance status, and organ dysfunction factors that contribute to markedly low treatment remission rates and frequent drug resistance. Although substantial progress has been made in the diagnosis and management of AML in recent years, outcomes remain unfavorable in elderly patients, who often harbor multiple underlying diseases and adverse prognostic mutations. Management of newly diagnosed AML in the elderly is exceptionally complex and demands specialized expertise. To enhance the diagnostic and therapeutic capabilities for elderly AML patients and to comprehensively understand the latest advances, this review summarizes standard treatment approaches, reviews the most recent diagnostic and therapeutic progress in newly diagnosed elderly AML, and outlines future research directions.

1. 前言

急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)是一种血液系统恶性肿瘤。其以低分化、单克隆、增殖性的造血细胞，在骨、血液以及其他造血组织的浸润为显著特征为大多数人所熟知[1]。AML被认为是老年疾病，近年来社会人口老龄化不断加深，导致老年AML治疗被逐渐重视[2]。老年患者常合并基础疾病、体能状态差、脏器功能减退及药物代谢能力减弱等因素，导致老年AML对化疗药物的耐受性较差、疾病缓解率低、复发性高[3]。因此，提高老年急性髓系白血病初始治疗缓解率为后续接受造血干细胞移植、提高总生存率是十分重要的。针对老年急性髓系白血病患者，初始诱导治疗方案仍然是传统的“3 + 7方案”(3天柔红霉素 + 7天阿糖胞苷) [4] [5]。但是，诱导化疗方案对于老年患者的治疗缓解率仍是令人沮丧的，5年生存率低于10%~15%，治疗相关毒副作用发生率较高[6] [7]。因此，在老年患者中，较低强度的化疗方案似乎有利于患者。虽然不如强诱导化疗方案有效，但是毒副作用发生率相应降低了。另外，近年来，随着人口老龄化，老年AML的发病率逐年上升，且该群体预后极差，针对老年急性髓系白血病的研究增多，许多治疗方案的大量引入，改善了老年患者的毒副作用及缓解率[8]。综述各类新兴药物(特别是维奈克拉及靶向药物)在这一特定人群中的应用具有较高的临床相关性和现实意义。

2. 目前治疗方法

2.1. “3 + 7”治疗方案

“3 + 7”诱导诱导化疗方案(3天使用多柔比星和7天使用阿糖胞苷)长期以来一直是急性髓系白血病(AML)的主要一线治疗方案，但老年患者通常伴有较高的合并症负担、较差的化疗耐受性、不良预后核型等，导致治疗相关的不良反应事件增加和总体生存率降低[9]。此外，老年AML患者的强化诱导化疗(IC)与开始治疗后30天内死亡的可能性较高相关。一项回顾性研究分析维奈克拉联合低甲基化药物诱导治疗老年AML的感染发生率，并将这些发现与传统诱导方案及低剂量化疗进行对比。研究显示接受治疗的老年AML患者中，有3名出现感染诱发的多器官功能障碍综合征(i-MODSE)，且均属于传统诱导化疗组[10]。PETHEMA的大型队列，纳入1999~2013年诊断的≥60岁急性髓系白血病(AML)患者，总共纳入387个AML患者，并对其总生存(OS)、无事件生存期(EFS)、无病生存期(DFS)等结局进行分析[11]。研究结果揭示强化诱导化疗方案对老年急性髓系白血病患者显示出OS改善，但生存收益获益有限。另外，“3 + 7”强化化疗方案也是符合异基因造血干细胞移植患者的基础治疗方案，但老年AML患者通常无法耐受该治疗方案，预后极差[12]。尽管预后较差，但与支持性治疗和姑息性化疗相比，诱导化疗方案仍可提高老年患者的生存率。因此对评估为适合强诱导化疗方案的老年急性髓系白血病患者，“3 + 7”治疗方案目前仍是一种治疗方案选择。

2.2. 低甲基化药物

传统上用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的低甲基化药物在老年AML患者中也显示出疗效，并且成为不适合强化化疗老年AML患者的重要治疗选择[13]。目前包括阿扎胞苷和地西他滨在内的低甲基化药物(HMA)用于治疗老年AML，且显示出一定疗效。一项III期研究将485例65岁或以上的新诊断的老年急性髓系白血病患者随机给予地西他滨和支持性治疗[14]。与支持性治疗相比，地西他滨组的中位生存期为7.7个月，而支持性治疗为5个月。这导致欧洲药品管理局(EMA)批准地西他滨用于治疗老年AML患者。另外，一项类似的研究(AZA-AML-001)结果显示阿扎胞苷治疗与较长的生存期相关(中位数10.4 vs 6.5个月；P = 0.06) [15]。但是，有研究提出低甲基化药物单药治疗后缓解持续时间较短，多数患者会经历疾病稳定或进展，并且使用HMA治疗失败后老年AML患者的预后非常差，中位OS为2个月[16]。

2.3. 维奈克拉

维奈克拉作为BH3模拟物，可以与肿瘤细胞中BH3结构域结合，从而抑制抗凋亡蛋白表达及生成凋亡蛋白。该药物是一种选择性BCL-2抑制剂，被设计为保留对抗凋亡蛋白BCL-2的特异性。AML原始细胞和AML干细胞依赖于BCL-2存活，但正常造血干细胞依赖于MCL-1。这为维奈克拉在AML中的研究提供了依据。在2020年，因为VIALE-A试验令人惊喜的缓解率及极低的毒副作用，FDA批准维奈克拉联合HMA用于75岁及以上的患者以及不适合强诱导化疗方案的患者的一线治疗方案[17]。该实验在初治老年急性髓系白血病患者中比较了单用阿扎胞苷治疗和阿扎胞苷联合维奈克拉治疗，结果提示阿扎胞苷联合维奈克拉治疗方案存在明显的生存优势，中位生存率显著提高、CR率提高(36.7% vs 17.9%; P < 0.001)、毒副作用减轻。但是，联合治疗组感染发生率显著高于阿扎胞苷单药治疗组。最近，针对VIALE-A的长期随访研究，联合用药的持续生存率高于阿扎胞苷单药治疗[18]。除了对照临床试研究之外，现实世界的其他相关研究也提出了一些令人欣喜的临床结局。在230名老年AML患者或者不适合强诱导化疗方案的成年AML患者中，接受HMA + 维奈克拉化疗方案取得OOR为72%，然而接受HMA单独治疗患者为46% [19]。在一项III期试验中，211例患者随机接受维奈克拉联合LDAC治疗或LDAC联合安慰剂治疗[20]。研究人群的中位年龄为76岁，且超过一半的患者年龄为75岁。在随访12个月后，维奈克拉组的中位生存期高于LDAC单独治疗、CR率也更高。在AML相关基因突变类型中，显示出维奈克拉在IDH突变的急性髓系白血病获益更多。维奈克拉联合LDAC目前已经被FDA批准用于75岁及以上急性髓系白血病患者或者不适合强诱导化疗方案的成年患者的一线治疗。目前尚未针对HMA联合维奈克拉以及LDAC联合维奈克拉方案治疗效果的比较。另外，一项II期研究，维奈克拉和克拉屈滨(CLAD)/阿糖胞苷(LDAC)联合使用维奈克拉和5-AZA交替治疗老年(60岁以上)或新诊断的急性白血病患者同样取得了令人鼓舞的疗效。该研究中，有60名接受治疗的患者中有56名有反应(ORR: 93%)，84%的患者的可测量残余病灶(MRD)呈阴性[21]。

在以维奈克拉为基础的治疗方案中，未来还会涉及更多的用药组合，如：维奈克拉与Gemtuzumab ozogamicin、维奈克拉与靶向药物(FLT3抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂抑制剂)、维奈克拉联合免疫治疗药物(PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、CAR-T细胞治疗等)。药物组合方案旨在提高缓解率并改善总体生存(OS)和无事件生存(EFS)、探索在特定分子亚型中的协同效应、增强对白细胞恶性克隆的免疫清除能力。

2.4. CPX-351

CPX-351是一种阿糖胞苷和柔红霉素以固定摩尔比(5:1)组成的脂质体制剂[22]。CPX-351中的活性剂与常规“7 + 3”诱导化疗方案中的活性剂相同，但CPX-351脂质体在药物药代动力学、维持协同药物比例、靶向性以及减少药物毒性方面提供益处[23]。近年来，该药物在继发性急性髓系白血病患者人群中的显著优势，被批准用于新诊断的继发性急性髓系白血病患者的治疗中[22]。CPX-351被批准是由于一项关键性随机、III期试验。该试验证实了CPX-351显著改善了新诊断的高危sAML老年患者的预后[3]。一共有309位患者入组该试验，结果显示CPX-351组的中位生存期(9.56个月)显著优于“3 + 7”化疗方案组(5.95个月)。CPX-351的CR + CRi (48%)率也显著高于7 + 3 (33%)。

3. 潜在治疗方式

3.1. IDH抑制剂

Ivosidenib是一种针对IDH1的小分子抑制剂。IDH1在急性髓系白血病患者中突变率位6%~16% [24] [25]。在复发IDH1突变急性髓系白血病的早期试验中，使用Ivosidenib的ORR为41.6%，CR/CRi为30.4%，中位生存率为6.5个月。提示该药物在IDH1突变的急性髓系白血病患者中具有疗效优势。在随后一项II期研究中，Ivosidenib联合阿扎胞苷与阿扎胞苷单药治疗进行比较，结果显示联合治疗的中位生存率剂CR率都显著高于单药治疗，这导致Ivosidenib首次获批用于急性髓系白血病患者。如果急性髓性白血病患者完善基因检查提示IDH1突变，可以使用Ivosidenib单药治疗。目前，FDA已经批准Ivosidenib单药治疗年龄超过75岁及以上或者不适合强诱导化疗方案的IDH1突变的新诊断的急性髓系白血病患者以及复发难治性急性髓系白血病患者。Olutasidenib是另一种IDH1抑制剂，最近被批准用于治疗复发性/难治性IDH1突变的急性髓系白血病患者[26]。维奈克拉对IDH突变的急性髓系白血病的疗效也引人瞩目[27]。维奈克拉联合HMA的疗效以及Ivosidenib联合HMA的获益也显著高于HMA单药治疗[8] [28]。在未来这些药物可能会在IDH突变患者中进一步进行研究。

3.2. FLT3抑制剂

在成人急性髓系白血病中，约有18%~31%的患者出现FLT3突变，通常与预后不良相关。目前，FLT3突变抑制剂常用的有sorafenib (索拉非尼)、midostaurin、quizartinib和Gilteritinib。FLT3突变抑制剂使用在老年或者不能耐受强化诱导治疗的成人的研究相对减少。在一项涉及60岁或60岁以上AML患者的随机安慰剂对照试验中，研究发现在“3 + 7”强化诱导方案的基础上加入索拉非尼并没有带来显著的临床益处。索拉非尼组和安慰剂组的EFS和OS相似，但是索拉非尼组死亡率高于对照组(17% VS 7%, P = 0.052) [29]。然而最近一项研究表明midostaurin在老年人群中具有较强的适用性[30]。该研究中86名年龄为61~70岁的FLT3突变AML患者接受了“3 + 7”强化诱导方案联合midostaurin诱导治疗，随后接受了维持治疗。结果显示老年患者与年轻患者的缓解率相似(75.8% vs 77.9%, P = 0.76)，但老年组的死亡率更高(10.5% vs 3.5%, P = 0.03)。有研究显示，midostaurin的药物剂量需在老年患者中严格把控。一项研究使用75 mg每天2次作为midostaurin的剂量联合阿扎胞苷用于老年患者，研究中出现24例患者有8例因药物不良反应退出治疗[31]。Gilteritinib是一种具有高度选择性的FLT和AXL双重抑制剂。在一项III期试验中，FLT-3突变的难治性急性髓系白血病患者接受Gilteritinib口服治疗，显示出生存期得到改善[32]。因此，Gilteritinib成为难治复发性急性髓系白血病FLT-3突变的标准治疗方案。一项III期LACEWING试验使用Gilteritinib联合阿扎胞苷用于新诊断的FLT3突变的AML患者(他们不符合强诱导化疗方案的条件)与单用阿扎胞苷作比较[33]。结果显示联合治疗组缓解率高于单用阿扎胞苷组(58.1% vs 26.5%, P < 0.001)。目前针对老年急性髓系白血病患者，有研究采用三药联合方案似乎有更好的治疗前景，如HMA + Venetoclax + gilteritinib/quizartinib、HMA + Venetoclax + IDHi等。

3.3. Hedgehog抑制剂

Hedgehog信号通路主要针对白血病细胞的自我更新以及对化疗药物的耐药特性起着重要作用[34]。Glasdegib是smoothend的选择性小分子口服抑制剂。Smoothend与CD34 + 急性髓系白血病相关，可以调节Hedgehog通路[35]。在一项II期试中，不适合强诱导化疗的新诊断的急性髓系白血病接受glasdegib联合LDAC治疗以及LDAC单药治疗[36]。联合治疗的中位生存率、CR率显著高于单药治疗。仅有5%的患者在接受Glasdegib治疗后出现QT间期延长。因此在2018年，FDA批准glasdegib联合LDAC治疗老年或不适合强诱导化疗方案的初诊的急性髓系白血病。在未来针对基于该药物的联合治疗方案值得进一步研究。

3.4. 抗CD47抑制剂

CD47是一种跨膜蛋白。它在吞噬细胞的细胞膜上被发现，起到信号调节的作用[37]。如果CD47激活，它会抑制吞噬细胞的吞噬作用，导致肿瘤细胞逃脱被灭活[38]。Magrolimab是一种针对CD47的药物，被证实在体外具有诱导巨噬细胞吞噬的作用。有研究表明C47的存在与FLT-ITD突变相关。一些研究已经将抗CD47抑制剂用于急性髓系白血病患者。如：将抗CD47抗体联合阿扎胞苷治疗用于不适合强诱导化疗的急性髓系白血病患者中，取得了较高的ORR缓解率及CR缓解率[39]。一项Ib期探索Magrolimab联合阿扎胞苷在不适合强化疗AML患者(包含TP53突变的患者)的疗效。87名患者入组并接受治疗，72名(82.8%)患有TP 53突变。该研究中28名(32.2%)患者实现CR，其中包括23名(31.9%)具有TP 53突变的患者。这项研究显示出Magrolimab联合阿扎胞苷在该人群中具有较好的疗效[40]。TP53突变的AML与高龄、治疗相关疾病、复杂核型和非常差的预后有关。具有TP53突变的患者常具有对多种化疗药物耐药、疾病快速进展等特征。现实世界研究常现实TP53突变AML治疗难度高，多采用新型治疗方案。鉴于该药物在具有TP53突变患者中疗效较好，III期ENHANCE-2试验进一步评估了抗CD 47单克隆抗体Magrolimab + 阿扎胞苷(Magro/Aza)治疗既往未经治疗的TP 53突变AML的疗效[41]。但是，该研究在非强化治疗组提前终止。研究结果显示Magrolimab + 阿扎胞苷在TP53突变AML的非强化治疗人群中未能改善OS，且总体反应率较对照组低。另一项III期ENHANCE-3研究探索Magrolimab与维奈托克和阿扎胞苷联合使用在不适合强化疗AML成年患者中的疗效，并且与安慰剂组进行对比。结果显示两组之间在缓解率及生存率上未见明显差异。另外，两组之间任何级别感染、发热性中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少症的发生率相似[42]。抗CD47抑制剂在老年初治急性髓系白血病中的疗效可能并不如预期。

3.5. Menin抑制剂

Menin是KMT2A与HOX基因启动子的结合辅因子，可以导致NPM1突变及KMT2A突变的急髓系白血病发生[43]。Menin抑制剂以Menin和KMT2A的相互作用为靶点，被认为对KMT2A突变及NPM1突变的急性髓系白血病患者有效。KMT24突变发生在5%~10%的急性髓系白血病患者中，与不良预后相关。AUGMENT试验是一项多中心前瞻性试验[44]。该试验研究了Menin抑制剂在KMT2A突变或NPM1突变急性髓系白血病患者显示出令人欣喜的疗效。该实验入组患者包括老年患者或不适合强诱导化疗的成年患者。目前已有研究证实了Menin抑制剂单药治疗或者联合其他药物的疗效，如BCL-2抑制剂。在未来的研究中，可能会将该药物联合标准化治疗，用于老年新诊断的急性髓系白血病伴有KMT2A突变或者NPM1突变中。

3.6. 抗体偶联药物

抗体偶联药物为靶向免疫细胞治疗方式提供了新的治疗途径。白血病细胞上存在着许多细胞表面蛋白，目前最受关注的是CD33和CD123 [9]。Getuzumab ozogamicin (GO)是一种与Calicheamicin偶联的人源化CD33重组抗体。GO最初于2000年被FDA批准用于治疗60岁或以上首次复发的CD33阳性AML患者。在2010年6月，GO被营销制药公司撤出市场后于2017年获得美国食品和药物管理局重新批准用于新诊断的急性白血病患者。在导致GO重新批准的关键ALFA 0701研究中，GO组患者的中位FSG显着改善(19.6个月vs 11.9个月；P = 0.00018)和OS (34个月vs 19.2个月；P = 0.046) [45]。虽然该结果未见显著的统计学意义，但是ALFA 0701试验中的更长的OS与META分析中发现的结果一致。近年来，一项II/III期临床试验中，相较于支持性治疗，GO单药治疗在老年初治急性髓系白血病中表现出更好的生存优势[46] [47]。另外一项III期研究，使用诱导治疗(idarubicin + cytarabine + etoposide)联合全反式维甲酸加或不加GO治疗新诊断的NPM1突变急性髓系白血病患者，该研究中包含了老年急性髓系白血病患者，结果显示GO药物在NPM1突变急性髓系白血病中的抗白血病功效为减少复发率[48]。因此，对于有良好或中等特征的老年患者来说，特别是在不强烈考虑移植后的情况下，GO是一个合适的选择。然而，在具有不利细胞遗传学特征的患者中，GO的益处尚未得到明确证明，因此不建议使用GO。

4. 未来治疗方向

老年AML患者具有独特的生物学特征和治疗挑战，针对个体化的治疗方案是必要的。预测生物标志物及基因突变测定在抗白血病药物的开发中越来越关键，能够区分可能受益的患者亚群，也在逐渐改变老年AML的治疗模式。针对70岁以上老年AML患者的研究显示，即使高龄患者存在较多的合并症、耐药发生率更高等因素，也能从特定AML治疗中获益。但是需要更精确的预后预测模型来指导老年AML治疗决策，针对不同类型的老年患者选用最合适的治疗方案。

老年AML的治疗策略已从传统的单纯支持治疗逐步转变为支持治疗与靶向药物联合的治疗措施。联合治疗方式可以实现药物作用之间互补机制，进而延长患者的生存期，在未来治疗方向中起到非常重要的作用。急性髓系白血病的未来治疗包括三药联合，将药物加到HMA + 维奈克拉中。但多药物联合治疗可能会加重药物毒副作用。因此，我们在采取药物联合治疗同时，应将毒性作用降至最低。目前已有一些多药联合治疗方案取得可观的治疗效果，如：维奈克拉 + 低甲基化药物 + Menin抑制剂/FLT3抑制剂/IDH抑制剂、强化治疗方案 + 抗CD33偶联药物等。

5. 结论

老年急性髓系白血病的诊疗仍有很大的研究空间。由于老年人合并许多危险因素，因此针对该群体采取个性化治疗措施是十分必要的。在对这些患者进行治疗时，应该充分评估其适应性、功能、认知、社会因素等。全面评估患者疾病状态对于改善患者生存期极其重要。

利益冲突

本文章不涉及任何利益冲突。

NOTES

^*通讯作者。