靶向药奥希替尼致长QT间期综合征诱发 尖端扭转室速一篇病例报道

A Case Report of Long QT Syndrome and Torsades de Pointes Induced by the Targeted Drug Osimertinib

摘要: 本文总结1例中年非小细胞癌患者住院期间突发TdP。对于高危因素患者，提醒临床医生应早期识别，最大限度地减少此类事件的发生。

Abstract: This case report summarizes a middle-aged non-small cell lung cancer (NSCLC) patient who developed sudden TdP during hospitalization. For high-risk patients, clinicians are reminded to perform early identification to minimize the occurrence of such events.

1. 背景

尖端扭转室速(torsades de pointes, TdP)是多形性室速(PMVT)的一种特殊类型，发生于长QT综合征(LQTS)患者，发作前后伴有QTc间期延长，分为先天性、获得性QT间期延长的TdP，以获得性多见。临床上表现为反复发作的阿斯综合征，重者发生心脏性猝死[1] [2]。本文报告一例中年肺癌女性住院期间突然发生TdP，是由于奥希替尼导致长QT间期综合征以及患者自身因素等多种因素引起的TdP。

2. 病例汇报

患者解某某，中年女性，主因“发作性晕厥5小时”于2024-08-10入院。5小时前无明显诱因出现晕厥，持续数分钟恢复意识，醒后诉恶心，伴呕吐2次，呕吐物为胃内容物，伴有一过性尿失禁，无头晕、头痛，无胸闷、气短。5年前因肺癌于北京301医院行部分肺叶切除术，肺癌腰椎转移约1年，曾应用奥希替尼片80 mg/日靶向治疗，近期未应用此药物；甲状腺功能减退症病史约1年，规律口服优甲乐50 ug/天。入院生命体征：T：36.0℃，BP：108/77 mmHg，P 84次/分钟，R 17次/分钟。入院头 + 胸CT提示额部块状稍高密度灶伴钙化，胸部肿瘤较前无明显变化。入院后因患者有晕厥史，可能脑部血管循环障碍，给予己酮可可碱0.2 g静点1/日改善微循环。给予患者溴己新4 mg静点2/日化痰，雷尼替丁50 mg静点2/日抑酸护胃、预防应激性溃疡。患者于第二天心电监护提示间断室速，考虑与电解质紊乱有关，给予氯化钾30 ml + 硫酸镁20 ml静脉泵治疗。烟酰胺0.4 g静点1/日营养心肌治疗。并于15:31突发室颤，立即给予电除颤后转入窦性心律，但室早频发，给予利多卡因0.05 g静脉注射后，给予利多卡因0.5 g静脉泵入后仍反复发生室颤，给予电除颤后可复律。患者血氧较前下降，最低至80%左右，紧急行气管插管操作。但患者反复发作室颤、室速，先后得到钾镁泵改善心肌能量代谢、艾司洛尔提高室颤阈。请心内科会诊考虑存在电交感风暴，会诊建议停利多卡因改为胺碘酮维持泵入(注意血钾维持在4.5 mmol/L)，给予胺碘酮泵入后仍有室颤阵发性发作，再次请心内科会诊，结合患者心电图提示长QTc间期延长 ≥ 550 ms，且电解质紊乱，既往长期服用靶向药物史，心电监护可见到连续QRS波围绕等电位线翻转，呈现尖端扭转图形，故考虑尖端扭转室速，建议停胺碘酮泵入，继续静脉泵入艾司洛尔 + 钾镁泵。每隔4小时复查电解质，及时调整钾镁泵泵速。动态监测钾镁波动在：K⁺ 3.82~4.85 mmol/L之间，Mg²⁺ 1.86~2.03 mmol/L之间，并给予异丙肾静脉泵缩短QT间期后，患者未再发生TdP，逐步减少镇静药物后，给予气管插管拔出，出院前复查钾镁：K⁺ 4.32 mmol/L，Mg²⁺ 0.92 mmol/L，均在正常范围之间，患者病情好转出院。

3. 讨论

QT间期受到各种因素的影响，如年龄、性别、药物、器质性心脏病、代谢性疾病、电解质等，因个体而异[3]。正常人QT间期的长短因心率的变化、男女的差别及年龄的大小而不同，尤其是受心率的影响较大，因此，在临床上通常校正心率后的QTc更有意义。在2010年美国心脏协会发表的一份科学声明中，建议正常的QTc间期男性为470毫秒，女性为480毫秒。QTc间期500毫秒在男性和女性中都被认为是高度异常的[4]。随着QT间期的延长，发生TdP的风险增加。而女性，使用延长QT间期药物、电解质紊乱、心脏基础疾病、甲状腺功能减低等是获得性长QT间期伴TdP的危险因素[5]。TdP是一种以晕厥或猝死为特征的恶性心律失常。具有一定的自限性，通常可自行终止，少数情况下可转化为室颤，导致猝死。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)已被广泛应用于表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌患者。奥希替尼是全球首款上市第三代EGFR-TKI，适用于治疗对第一代、第二代靶向药耐药的NSCLC患者。奥希替尼已经被证实能够延长NSCLC患者的生存期[6]。奥希替尼可引起多种不良反应，包括皮疹、消化系统症状、口腔溃疡、肝功能损害、眼毒性和高血压等。有研究表明，奥希替尼诱发严重不良反应的整体风险低于第一代、第二代靶向药，但心脏毒性发生率较高[7] [8]。

在该病例中，患者在服用奥西替尼之后出现晕厥，引起晕厥的可能原因是QTc间期延长导致恶性心律失常——TdP的发生。奥希替尼本身也有QTc间期延长的不良影响；一项中国人群的FLAURA数据显示，奥希替尼致QTIP的发生率为9.9% (7/71)，其中QT间期值 > 500 ms占5.6% (4/71) [9]。有学者研究报道，奥希替尼致心脏毒性机制可能与药物抑制PI3K或HER2/NRG1信号通路相关。该患者在服用奥希替尼之前未发生过晕厥症状，但服用奥希替尼之后首次出现晕厥现象，患者入院前颅脑CT提示脑部有额部块状稍高密度，请神经外科会诊，会诊考虑不除外脑转移，起初考虑患者晕厥与颅内占位性病变相关，未怀疑心源性晕厥可能，治疗上未给予相应的处置。目前，已有药物致长QT间期综合征诱发尖端扭转室速个案报道，陈刚等人报道了一例56岁女性患者在注射阿托品后出现意识不清，心电图提示：双向性室速夺获伴RonT现象，继之诱发尖端扭转室速，立即给予心肺复苏、电除颤(共6次)、气管插管呼吸机辅助通气、硫酸镁静推等处理后，患者恢复窦性心率，症状好转出院[10]。此外，一例日本66岁女性在确诊NSCLC和骨转移后，服用奥希替尼80 mg/日10天后出现晕厥现象，心电图显示多形性非持续性室性心动过速，这被认为是晕厥的原因。调整奥西美替尼40 mg/日，服药3个月，未再发生晕厥现象[11]。本案例患者，在治疗过程中突发心室颤动，由于当时未明确LQTS，给予常规抗心律失常药物胺碘酮泵入对症处理，考虑到胺碘酮阻断钾通道的作用而延长QT间期，结合患者曾应用过致QT间期延长药物，QT间期过度延长可能导致尖端扭转室速发生的风险明显增加[12]。因此，在确诊LQTS介导的TdP后，我们果断停止胺碘酮的泵入。尽管奥西替尼停药、纠正电解质紊乱和静脉注射利多卡因，仍出现复发的TdP，但静脉补充硫酸镁是治疗上的首选，通常起始剂量为2 g，但大剂量的硫酸镁治疗也可治疗难治性TdP [13]。血清镁对运动神经末梢与肌肉接头处释放乙酰胆碱有抑制作用，镁降低，对心脏影响也多表现为心律失常。补镁最终的目的通常是维持膜电位的稳定性，从而能够让心室复极保持均匀以及一致。因此，在临床上我们无需等待电解质结果，避免错过最佳的治疗时机。

综上所述，本文报道了一篇口服奥希替尼靶向药致TdP的恶性事件，对于非小细胞肺癌患者在奥希替尼治疗过程期间，需定期复查心电图、心脏彩超，尤其是当患者合并心脏疾病、电解质紊乱、甲状腺功能减退等，提示临床医生应识别TdP高危因素患者，并在同期用药时综合考虑，最大限度地避免此类事件的发生。

声 明

该病例报道已获得患者的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。