HER2在非肌层浸润性膀胱癌中的诊断、预后及靶向治疗研究进展

HER2 in Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Comprehensive Review of Diagnosis, Prognosis, and Targeted Therapy

摘要: 非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC)约占全部膀胱癌病例的70%~75%，具有复发率高、进展风险难以准确预测的特点。人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)作为经典原癌基因，已在乳腺癌、胃癌等实体瘤中确立为关键治疗靶点，而其在NMIBC中的作用近年来逐渐受到关注。本文通过系统检索PubMed、Web of Science等数据库的相关文献，研究结果显示，HER2在NMIBC中的异常表达与肿瘤分期、复发、进展及预后密切相关，且针对HER2的靶向治疗策略展现出潜在的临床应用价值。因此，本文将从HER2检测方法、肿瘤分型、肿瘤进展、复发、预后评估以及靶向治疗进展等方面，系统综述HER2在NMIBC中的临床意义及最新研究动态。

Abstract: Non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) accounts for approximately 70%~75% of all bladder cancer diagnoses and is characterized by a high recurrence rate and the challenge of accurately predicting progression risk. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), a classic proto-oncogene, has been established as a critical therapeutic target in solid tumors such as breast and gastric cancers. Recently, its role in NMIBC has garnered increasing attention. Through a systematic search of databases including PubMed and Web of Science, current evidence indicates that aberrant HER2 expression in NMIBC is closely associated with tumor stage, recurrence, progression, and prognosis. Furthermore, HER2-targeted therapeutic strategies have demonstrated potential clinical utility. Therefore, this article systematically reviews the clinical significance and latest research advancements regarding HER2 in NMIBC, covering detection methods, molecular subtyping, disease progression, recurrence, prognostic assessment, and developments in targeted therapy.

1. 引言

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，据统计，2022年全球膀胱癌发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中分别位居第9位和第13位[1]。临床上根据肿瘤是否侵犯膀胱肌层，将其分为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)。其中，NMIBC约占初诊病例的70%~75%，肿瘤主要局限于黏膜层(Ta期、Tis期)或黏膜下层(T1期) [2] [3]。NMIBC患者总体预后较好，其5年生存率可达90%~95%，但其复发率高达50%~70%，且有10%~20%的风险进展为肌层浸润性膀胱癌(MIBC) [4]。NMIBC的临床诊断主要依赖影像学检查(CT或MRI)、尿脱落细胞学及膀胱镜检查[5]。其中，膀胱镜检查联合组织活检是确诊的“金标准”，可直观评估肿瘤形态并明确病理分级与分期[6]。临床治疗主要包括经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)及术后膀胱灌注化疗或免疫治疗[7]。然而，现有治疗方案存在复发率高、个体疗效差异大及随访负担重等局限。因此，迫切需要探索新的治疗靶点与生物标志物，以优化NMIBC的精准诊疗策略，降低疾病复发与进展风险。

人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)属于表皮生长因子受体家族成员，已在乳腺癌、胃癌等实体瘤中得到深入研究，相关靶向治疗在上述恶性肿瘤中显示出显著疗效[8]-[11]。近年来，HER2在尿路上皮癌中的治疗潜力也受到关注[12] [13]，目前针对NMIBC的研究仍不够完善。因此，本文将从HER2在NMIBC中的诊断价值、靶向治疗进展及预后评估等方面，综述其在NMIBC中的研究现状与临床意义。

2. HER2

2.1. HER2的分子生物学

人表皮生长因子受体2 (HER2，亦称ErbB2)属于表皮生长因子受体(EGFR/ErbB)家族，该家族包括HER1 (EGFR/ErbB1)、HER2 (ErbB2/neu)、HER3 (ErbB3)和HER4 (ErbB4)四个高度同源的受体[14] [15]。HER2基因(ERBB2)定位于17q12染色体，其编码的HER2蛋白为Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶受体，HER2蛋白由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三部分组成[16]。目前尚未发现HER2的直接天然配体，其主要通过与家族其他成员形成异二聚体而被激活[17]。

2.2. HER2的致癌机制

正常生理条件下，HER2呈低表达或不表达状态，但在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌及膀胱癌等多种恶性肿瘤中常表现为过表达[18]。在HER2阳性肿瘤中，HER2基因扩增导致细胞表面HER2受体数量显著增加，形成过表达[19]。随后，二聚体(同源或异源)的形成激活HER2信号通路，激活后的HER2蛋白通过胞内信号域启动下游通路(如Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt、JAK/STAT)，促进肿瘤细胞增殖、抗凋亡及侵袭转移[20]-[22]。

2.3. HER2介导的免疫微环境重塑机制

除了经典的促癌信号通路外，HER2在重塑肿瘤免疫微环境(TME)中也发挥着关键作用，近年来，这一机制在阐明免疫治疗耐药性的成因方面受到了广泛关注。

2.3.1. 招募MDSC和Tregs

HER2主动招募并扩增髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)，MDSCs能通过分泌精氨酸酶-1 (Arg1)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)耗竭微环境中的L-精氨酸，从而诱导T细胞周期停滞[23]。MDSCs的聚集进一步促进了Tregs的募集。随后，Tregs通过接触依赖性抑制和分泌抑制性细胞因子，直接中和BCG试图激发的Th1型免疫反应[24]。总之，这些机制显著抑制了效应T细胞的浸润及其细胞毒性功能。

2.3.2. 下调抗原提呈机制

HER2下游的RAS-MAPK信号通路已被证实是MHC-I表达的负调控因子。MAPK通路的持续激活会抑制干扰素调节因子1 (IRF1)和STAT1的核转位及转录活性，而这两者是MHC-I重链及抗原加工转运体(TAP)基因表达所必需的，这种抑制作用导致肿瘤细胞表面的MHC-I分子下调，从而削弱CD8+杀伤性T细胞对肿瘤抗原的识别与杀伤能力[25]。这是HER2过表达导致免疫治疗抵抗的重要环节。

2.3.3. 构建纤维化屏障

HER2下游信号可促进TGF-β的分泌，该细胞因子不仅直接抑制T细胞的功能，还驱动成纤维细胞(CAFs)合成大量胶原蛋白和细胞外基质(ECM)，在肿瘤周围形成致密的物理屏障，阻止T细胞穿透基质进入肿瘤核心与癌细胞接触[26]。这种“基质屏蔽”效应构成了一种关键的空间阻滞机制，物理性地阻挡T细胞穿透基质到达肿瘤核心，从而阻止了BCG等疗法诱导的杀伤活性。

2.3.4. 上调抗凋亡蛋白

HER2过表达导致PI3K-AKT通路的持续磷酸化激活，活化的AKT能够显著上调抗凋亡蛋白(尤其是BCL-2和BCL-XL)的表达[27]。高水平的BCL-2家族蛋白能够维持线粒体外膜的完整性，阻止细胞色素c的释放，从而切断了颗粒酶诱导的凋亡级联反应，让肿瘤细胞在免疫攻击下存活[28]。

2.4. HER2的检测

2.4.1. HER2的检测方法

从分子生物学角度，HER2过表达可在DNA、mRNA和蛋白质层面检测到，不同方法的结果间存在显著相关性[29]。目前临床最常用的检测手段为评估蛋白表达水平的免疫组织化学(IHC)和检测基因拷贝数的荧光原位杂交(FISH)。两者各有优缺点，不同研究团队对两者的敏感性和特异性的评价不一[30]。IHC作为一线初筛手段，凭借其操作便捷、成本低廉及保留组织形态学背景的优势，在基层医疗机构广泛普及。然而，其半定量性质致使结果易受分析前变量及观察者主观判读差异的影响，存在一定的假阴性或假阳性风险[31] [32]。相比之下，FISH技术直接检测DNA扩增状态，具有极高的敏感性、特异性及客观稳定性，被公认为HER2检测的“金标准”。但其高昂的设备与试剂成本、繁琐的操作流程以及无法永久保存荧光信号的缺陷，限制了其作为大规模初筛工具的应用。

基于IHC和FISH各自的优缺点，ASCO/CAP及CSCO等权威指南均推荐采用“两步法”策略：即常规行IHC初筛，判定IHC 3+为阳性，IHC 0/1+为阴性，仅对IHC 2+ (结果不确定)病例行FISH复核基因状态[33]。多国成本效果分析模型证实，该策略在确保诊断准确性的前提下，通过IHC低成本过滤约80%的阴性病例，显著优化了医疗资源配置[34]。

2.4.2. 膀胱癌中HER2的判读标准

在膀胱癌的临床实践中，HER2的判读标准仍存在显著争议，主要集中在应采用乳腺癌标准还是胃癌标准上。膀胱癌组织形态学上与乳腺癌存在显著差异[35]，而与胃癌更为相似[36]，常表现为基底侧膜染色或侧膜染色，且具有显著的肿瘤异质性[37]。乳腺癌的ASCO/CAP评分标准严格要求强强度、完整且环周的细胞膜染色(>10%肿瘤细胞)方可判定为IHC 3+。根据该标准，基底侧或侧膜染色被视为“不完整”表现，倾向于被评定为1+ (阴性)或2+ (可疑) [38]。若直接套用乳腺癌标准，会导致严重的假阴性诊断。

目前的趋势倾向于参照胃癌的Hoffmann评分标准，即纳入基底侧/侧膜染色，承认这是腺体/尿路上皮来源肿瘤的特征性阳性表现。一项针对188例局部晚期尿路上皮癌的回顾性研究显示，当应用乳腺癌标准时，许多FISH检测为阳性的病例在免疫组化(IHC)中被评为1+或2+，原因正是这些病例表现为基底侧染色而非环周染色[39]。在现有的循证医学证据强烈支持在膀胱癌中摒弃乳腺癌标准，全面采纳胃癌标准。这一转变不仅符合尿路上皮癌的生物学形态特征，更能显著提高免疫组化与基因扩增结果的一致性，从而提升预后预测的准确性。

3. HER2在NMIBC诊断和分子分型中的意义

3.1. HER2表达与组织学分级的关联

HER2表达水平与NMIBC的病理分级密切相关。研究表明，HER2过表达在低级别(Low-grade) NMIBC中较为罕见，但在高级别(High-grade)肿瘤中显著升高。由于高级别肿瘤具有更高的增殖活性，HER2的过表达通常预示着更强的侵袭性、更高的复发风险以及对常规治疗(如膀胱内灌注化疗)的潜在耐药性。

Wang等的研究表明HER2表达与肿瘤分级(p = 0.020)和pT分期(p = 0.001)显著相关，但与性别、肿瘤大小或数量无关。通过ROC曲线分析，HER2阳性可以区分高级别和低级别患者(AUC = 0.743, p = 0.001)，也可以区分pT1期和pTa期肿瘤患者(AUC = 0.652, p = 0.003)，验证了HER2表达在区分高、低级别肿瘤以及pT1/pTa期肿瘤中的诊断价值[40]。一项对120例NMIBC病例中的HER2/neu表达的研究中，低级别NMIBC中的HER2/neu的阳性表达率为38% (19/50)，而在高级别肿瘤中，这一比例显著升至83% (58/70)，在高级别尿路上皮癌中的表达显著高于低级别(p < 0.05)，进一步支持HER2与肿瘤恶性程度之间的关联[41]。

3.2. HER2在NMIBC分子分型中的意义

在膀胱癌的分子亚型中，HER2的表达主要与Luminal亚型相关。虽然Luminal亚型通常表现出较低的侵袭性，但HER2的过表达可能增强该类肿瘤的增殖潜力，从而导致更高的复发风险。相比之下，Basal/Squamous亚型中HER2表达水平通常较低，但该亚型本身具有更高的侵袭性和较差的临床结局。Breyer等通过RT-qPCR分析发现，HER2在pT1期膀胱癌分子分型中具有显著的预测价值，且HER2高表达与较短的无进展生存期(PFS)显著相关[42]。该研究不仅为NMIBC的分子分型提供了新的生物学依据，并为针对HER2的靶向治疗策略奠定了理论基础。此外，他的研究还指出，ESR1、ERBB2 (HER2)及Ki67的mRNA水平在不同分级和分级间存在显著差异，可作为病理评估的客观参考参数[43]。

3.3. 尿液及血清HER2检测在NMIBC诊断中的价值

基于尿液和血液的HER2检测为NMIBC的无创性诊断和预后评估提供了新的思路。Arikan等比较了44例NMIBC患者与40名健康对照者的血清及尿液HER2水平，结果显示，NMIBC患者的尿液HER2/肌酐比值显著高于健康对照组(0.45 ± 0.62 ng/mg vs 0.16 ± 0.15 ng/mg, p = 0.021)，进一步的分层分析显示，该比值与肿瘤分级呈正相关(p = 0.035)，而血清HER2水平在两组间差异无统计学意义(p = 0.395)。此外，尿液HER2检测对NMIBC具有较高特异性，但敏感性较低，或可作为脱落细胞学检查的补充方法[44]。Kim等的研究同样观察到膀胱癌组尿液HER2水平显著升高，但未发现其与肿瘤分级之间的显著相关性，可能受限于样本量较小[45]。

4. HER2与NMIBC的预后评估

4.1. HER2作为肿瘤进展的独立预测因子

多项研究证实，HER2过表达是NMIBC肿瘤进展的独立危险因素。在一项针对93例NMIBC患者的队列研究中指出，HER2免疫组化3+表达在高级别肿瘤中的比例高达87%，并表现出显著缩短的无复发生存期(RFS) [46]。Breyer等通过RT-qPCR法检测ERBB2 mRNA，证实高表达组5年进展率达55%，显著低于低表达组的90%。该研究进一步提出，将HER2表达水平与肿瘤分期相结合构建风险分层模型，为早期实施膀胱切除术提供分子生物学依据[47]。Ding等的研究结果进一步确定了HER2表达是预测NMIBC肿瘤进展的独立危险因素(HR 2.64, p = 0.024)。该研究还表明，将HER2表达状态与欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)风险评分联合应用，可显著提高进展预测准确性，尤其适用于中高风险患者[48]。

4.2. HER2作为NMIBC预后生物标志物

越来越多的研究将HER2视为NMIBC复发的关键预后标志物。Chae等系统评估了HER2在NMIBC不同分期之间的表达差异，并分析其与患者生存、复发及进展之间的关系。结果显示，在NMIBC人群中，HER2 2+/3+患者在72个月内无复发生存率显著低于HER2 0/1+患者(p < 0.05)，进一步多变量分析显示，HER2+ (HR = 1.53, p < 0.05)和肿瘤分级是NMIBC无复发生存期的独立预后因素[49]。Abdou Hassan等研究了HER2和c-KIT蛋白在浅表性膀胱尿路上皮癌中的表达特征，HER2和c-KIT蛋白表达时，复发和进展的可能性分别增加6倍和4倍以上，HER2表达和c-KIT蛋白水平与随访期间肿瘤复发率和进展率增加之间存在显著相关性，提示这两种蛋白可能作为膀胱癌进展的预后标志物[50]。在另一项纳入60例接受经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)及卡介苗(BCG)灌注治疗的NMIBC患者的研究中，发现高脂肪酸合酶(FASN)、HER2/neu高表达及E2F1高表达与肿瘤进展、RFS缩短及较短的无进展生存期(PFS)显著相关，提示HER2可作为NMIBC进展的预后标志[51]。据此，Lim等建议，应将肿瘤亚分期与HER2状态作为独立的预后指标，常规纳入NMIBC的诊断和治疗管理流程[52]。

4.3. HER2与无复发生存期(RFS)的预测价值

HER2在预测NMIBC患者无复发生存期方面同样具有重要意义，并可为个体化治疗决策提供依据。在一项80例T1期NMIBC患者的HER2mRN A表达与RFS的关系的回顾性研究中发现，ERBB2 mRNA高表达是T1期NMIBC患者RFS缩短的独立预测因素[50]。Moustakas等的研究进一步指出，HER2过表达是中高危NMIBC患者RFS的独立负面预测因素，该关联不受肿瘤分期、分级及膀胱灌注治疗方式的影响；这提示HER2免疫组化评估有助于早期识别高复发风险亚群，从而指导临床采取更积极的干预策略[53]。此外，Janane等利用HercepTest评估HER2表达，发现HER2表达水平不仅能预测RFS，还展现出预测BCG免疫治疗反应的潜力[54]。

4.4. HER2联合多标志物模型在预后评估中的应用前景

为克服单生物标志物在预后预测中的局限性，近年来研究逐渐转向多标志物联合模型的构建。Hegazy等通过免疫组化技术检测了NMIBC患者在BCG治疗前后的p53、p63及HER2表达水平，结果显示肿瘤复发和进展与p53 (p = 0.01)、p63 (p = 0.005)且HER2/neu (p = 0.025)过表达均存在显著相关性，p53和HER2/neu双阴性且p63阳性的患者亚群，展现出更佳的BCG治疗获益，其复发和进展的风险较其他亚型的患者明显降低[55]。近期，在一项纳入90例NMIBC患者肿瘤组织标本的研究中，研究者综合分析了p53表达、17号染色体多体性(Chr17)及HER2状态在预测NMIBC向MIBC进展中的作用。结果显示，携带HER2基因扩增或Chr17多体性的患者进展风险更高。该研究强调，将HER2扩增与Chr17状态整合至欧洲泌尿外科学会(EAU)风险评分系统中，可显著提升风险评估的准确性。通过将EAU高危和极高危组中不伴有HER2扩增或Chr17多体性的患者重新归类为中危组，有助于实施精准医疗，避免过度治疗并减轻患者和医疗系统的负担[56]。

5. HER2在NMIBC中的靶向治疗策略

HER2靶向治疗已在乳腺癌和胃癌等肿瘤中取得显著疗效，在NMIBC中，HER2的表达与肿瘤分期、疾病进展及复发风险显著相关，使其成为潜在治疗靶点[49]。Chen等近期在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的保膀胱治疗模式中探索了RC48的应用，结果显示在HER2阳性MIBC患者中，RC48联合治疗组的无复发生存期显著优于传统吉西他滨/顺铂(GC)化疗组。虽然该数据来自MIBC，但其展现出的强效抗肿瘤活性为高危NMIBC的治疗提供了重要转化思路[57]。截至目前，HER2靶向治疗尚未成为NMIBC的标准治疗方案，对于BCG治疗失败或不耐受的极高危NMIBC患者，探索ADC药物的全身应用或膀胱内灌注可能是未来的突破方向。

5.1. HER2表达与BCG治疗反应的关系

多项研究表明，HER2过表达与BCG治疗失败显著相关。Deng等的研究发现，HER2高表达是预测BCG治疗失败的独立危险因素(HR = 2.84, p = 0.003)，提示HER2可能作为BCG治疗抵抗的早期分子标志物[58]。一项对454例术后行BCG膀胱灌注治疗的NMIBC患者回顾性研究发现，高危NMIBC伴HER2过表达的患者BCG治疗失败风险最高，其5年RFS和PFS分别仅为19.0%和58.2% [59]。

HER2过表达导致BCG治疗抵抗的机制与其介导的免疫微环境抑制密切相关。如前文所述，HER2过表达通过下调抗原提呈机制及招募免疫抑制细胞，构建了一个“冷肿瘤”微环境，阻碍了T细胞的有效浸润和激活，从而直接削弱了BCG诱导的抗肿瘤免疫效应。因此，检测HER2蛋白水平有助于预测高危患者的BCG治疗结局，对于BCG无应答且HER2阳性的高危NMIBC患者，采用HER2靶向药物联合免疫检查点抑制剂，可能通过逆转免疫抑制微环境，成为一种有巨大潜力的治疗策略。

5.2. HER2靶向治疗药物在NMIBC中的研究现状

在乳腺癌等肿瘤中，HER2靶向治疗主要包括单克隆抗体(如曲妥珠单抗[trastuzumab]和帕妥珠单抗[pertuzumab])、ADC (如曲妥珠单抗艾坦新[trastuzumab emtansine, T-DM1]和迪西替尼维多汀[disitamab vedotin, RC48])以及酪氨酸激酶抑制剂(如拉帕替尼[lapatinib])。在NMIBC中，当前研究重点聚焦于ADC类药物，因为HER2靶向单克隆抗体或TKI作为单一疗法在尿路上皮癌中的疗效有限[60]。

5.3. HER2靶向治疗与免疫治疗的联合策略

近年来，一些研究开始探索HER2靶向治疗与免疫治疗的联合应用，为NMIBC的治疗提供了新的研究方向，这种联合策略基于两者在作用机制上的互补性：HER2靶向治疗可调节肿瘤免疫微环境、降低免疫抑制并增强抗肿瘤免疫，同时通过细胞毒性载荷直接杀伤肿瘤细胞并释放肿瘤相关抗原，从而增强同期免疫治疗的疗效，这种联合方案可能成为未来NMIBC治疗的重要发展方向。

5.4. 临床应用前景与挑战

尽管HER2过表达通常与NMIBC的高级别特征和较高复发风险相关，但并非所有NMIBC患者均表现出HER2阳性表达。因此，精准筛选和鉴定HER2阳性患者是成功实施靶向治疗的关键前提。对于HER2过表达的患者，靶向治疗有望在提高疗效的同时减少不必要的治疗相关毒性。目前关于HER2靶向治疗在NMIBC中的长期疗效、安全性和生存获益的临床证据仍然有限。未来的研究必须优先考虑大规模、前瞻性的临床试验，以明确验证HER2靶向疗法在NMIBC治疗中的疗效和安全性。

6. 小结与展望

综合现有研究成果，HER2在NMIBC的辅助诊断、预后预测及靶向治疗中展现出广阔的临床应用前景。HER2的异常表达不仅与肿瘤分级、临床分期及复发风险密切相关，更具备成为指导个体化精准治疗和风险分层管理的关键分子标志物的潜力。然而，目前关于HER2的检测标准、临床应用路径及其靶向治疗在NMIBC中的循证证据仍处于探索阶段，尚未形成统一且成熟的临床应用体系。

为推动HER2在NMIBC诊疗中的临床应用，未来研究可从以下四个方向深化：(1) 建立标准化的HER2检测与分级体系：鉴于膀胱癌中HER2表达的异质性，需统一免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)等检测方法的阳性判定标准，并结合多中心、大样本数据构建成本效益模型，以提升其在临床实践中的可推广性。(2) 阐明HER2的分子机制与信号通路的交互：深入研究HER2与FGFR3、PI3K/AKT等关键致癌通路之间的交互作用，揭示其在肿瘤发生、进展及治疗耐药中的作用机制。(3) 开发系统的抗HER2治疗策略：重点开展针对抗体–药物偶联物(ADCs)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)以及HER2靶向药物联合免疫检查点抑制剂的临床试验，评估其疗效与安全性，为NMIBC提供多层次、差异化的治疗选择。(4) 构建基于HER2状态的个体化治疗与随访体系：整合患者HER2表达、分子分型及临床特征，建立更加精准的风险分层和治疗反应预测模型，实现全周期的精准化疾病管理。

综上所述，作为NMIBC极具潜力的分子标志物，HER2的临床转化价值正日益凸显。随着检测技术的规范化和新型靶向药物的迭代，HER2有望成为NMIBC精准治疗的核心靶点，为复发和进展风险较高的患者开辟全新的治疗路径。

NOTES

^*通讯作者。