HIV感染者合并转氨酶升高的研究进展

Progress in the Study of Elevated Transaminases in HIV-Infected Patients

摘要: 人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)患者的血清转氨酶(包括丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase, ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(Aspartatee Aminotransferase, AST))的升高通常反映肝细胞损伤。本文系统综述了HIV感染者转氨酶升高的主要危险因素，包括合并乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)或丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)共感染、抗逆转录病毒治疗(antiretroviral treatment, ART)药物肝毒性、代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD)等。研究表明，持续转氨酶升高与肝纤维化进展及肝硬化风险增加存在显著相关性。本文通过分析现有循证医学证据，结合血清学检测、影像学评估及瞬时弹性成像技术进行综合诊断，强调对HIV感染者实施定期肝功能监测、优化ART方案和多学科协同管理的临床路径，为改善肝脏预后提供理论依据和实践指导。

Abstract: Elevated serum aminotransferases (including alanine aminotransferase (ALT) and aspartatee aminotransferase (AST)) in patients with human immunodeficiency virus (HIV) usually reflect hepatocellular damage. This paper systematically reviews the major risk factors for transaminase elevation in HIV-infected patients, including co-infection with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV), hepatotoxicity of antiretroviral treatment (ART) drugs, and metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD). Studies have shown a significant correlation between persistent transaminase elevation and progression of liver fibrosis and increased risk of cirrhosis. By analysing the available evidence-based medical evidence, this article suggests a comprehensive diagnosis combining serological testing, imaging assessment and transient elastography, and emphasises a clinical pathway of regular liver function monitoring, optimal ART regimen and multidisciplinary collaborative management for HIV-infected patients, which provides theoretical basis and practical guidance to improve the hepatic prognosis of such patients.

1. 引言

转氨酶升高在人类免疫缺陷病毒感染者中较为常见，常反映潜在的肝细胞损伤。事实上，HIV感染者常合并有肝损伤和转氨酶升高的多种危险因素，包括合并HBV和HCV感染、酗酒、ART治疗引起的肝毒性、HIV病毒本身以及导致非酒精性脂肪肝(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)的常见代谢合并症[1] [2]。本文根据HIV感染背景下转氨酶升高的原因进行论述，总结了ALT和AST升高与HIV感染患者常见肝脏疾病(即NAFLD和肝纤维化/肝硬化)相关的证据，为HIV感染者转氨酶升高提供临床指导。

2. HIV感染者肝脏疾病谱的演变

在高效抗逆转录病毒治疗(Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART)广泛应用之前，HIV感染者的肝脏疾病多继发于免疫缺陷引起的机会性感染和恶性肿瘤[3]。感染原因包括隐球菌性肝炎、分枝杆菌引起的肝肉芽肿、巨细胞病毒(Cytomegalovirus, CMV)肝炎等，肿瘤性疾病以卡波西肉瘤和淋巴瘤最为常见[4]。然而，随着HAART的普及和HIV感染者预期寿命的延长，HIV患者的肝脏疾病谱系发生了显著变化。ART时代下，机会性感染、慢性病毒性肝炎(HBV/HCV合并感染)、药物性肝损害(ART相关肝毒性)、酒精性脂肪肝、NAFLD、持续免疫抑制的后遗症、老龄化都可能导致肝病的发生和加剧。这一转变的机制主要由以下几个因素驱动：HIV感染者老龄化伴随的代谢紊乱(如胰岛素抵抗、肥胖)；长期使用ART对干细胞的线粒体功能和脂质代谢的潜在影响；HCV和HBV的慢性共感染导致肝纤维化进程加速等。

3. HIV病毒导致肝功能损伤

HIV病毒本身可通过多种途径致肝损伤，增加肝纤维的风险。HIV与酒精、代谢综合征、ART肝毒性等多种因素重叠作用，可以持续激活促肝纤维化途径。研究表明，即使没有原发性肝病，HIV本身也可能导致肝脏脂肪变性和纤维化[5]。HIV病毒直接作用于肝细胞gp 120蛋白受体信号通路激活触发细胞凋亡，持续激活全身免疫反应，进一步增加由酒精、脂肪变性和其他肝毒性药物作用引起的肝脏损伤。另有研究表明，可溶性蛋白163 (sCD 163)激活肝脏枯否细胞与肝纤维化高度相关，且与ALT升高密切相关[6]。

4. ART诱发的肝毒性

目前ART已经从高药物剂量、高频次给药的方案演变为目前的固定剂量组合方案和单片的方案，并包括每日一次的单片的治疗方案。常见的HAART相关不良反应包括高脂血症、胰岛素抵抗以及脂肪性肝病，其中肝毒性是与ART相关的副作用。研究表明，HAART相关肝毒性发生率约为10%，危及生命的发生率为2.6例/100人年[7] [8]。同时，有研究证明，抗逆转录病毒药物的肝毒性在HBV或HCV合并感染患者中更为明显[9] [10]。传统核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)，如司他夫定(d4T)和去羟肌苷(ddI)通过诱导线粒体损伤，致脂肪酸氧化和呼吸链受损，从而使微泡性脂肪变性和乳酸酸中毒[11] [12]。当代抗逆转录病毒治疗(ART)的肝损伤常表现为肝转氨酶升高，通常是药物特异性、宿主遗传代谢背景及合并症(如病毒性肝炎、脂肪肝)共同作用的结果。

恩曲他滨(FTC)和替诺福韦艾拉酚胺(TAF)作为目前的骨干药物，尤其是TAF能靶向递送至淋巴组织和肝组织，在细胞内高效转化成为活性成分，从而以远低于替诺福韦双丙氧甲基(TDF)的剂量发挥同等病毒学疗效，这也是其在肝脏和骨骼毒性更低的原因。但替诺福韦会增加其他合并使用的抗逆转录病毒药物的浓度，在治疗期间或治疗结束后导致肝转氨酶暂时性升高[13]。有研究显示，使用TAF可以直接影响脂肪组织的脂肪生成、纤维化和胰岛素抵抗，增加体重。同时，TAF不仅与体重增加相关，还可能引起血脂异常。

以多替拉韦(DTG)和比克替拉韦(BIC)为代表的整合酶链转移抑制剂(Integrase strand transfer inhibitors, INSTIs)肝脏安全性更好[14] [15]。但目前研究证实，基于DTG或BIC的方案(尤其是与TAF联用)比基于非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs) (如依非韦伦)或蛋白酶抑制剂(Protease inhibitors, PI)的方案，会更显著增加体重。其机制可能与肝细胞线粒体功能障碍、活性氧增加，直接促进脂肪细胞分化、增加脂质储存，诱发胰岛素抵抗和糖代谢异常有关。这种由药物引发的体重增加及代谢变化，是HIV感染者MAFLD患病率高且进展加速的关键驱动因素之一。

蛋白酶抑制剂(PIs)在合并慢性病毒性肝炎或基础肝病的患者中，仍存在诱发肝酶显著升高甚至肝衰竭的风险[16]。但由于治疗过程中常存在药物相互作用、病毒性肝炎共感染等多种混杂因素，肝损伤往往不能归因于单一药物。

因此，对于接受含TAF和/或INSTIs现代方案的HIV感染者，临床关注点已从传统的直接肝毒性，转向对体重增加、胰岛素抵抗及血脂异常等代谢综合征的管理。这些因素是驱动代谢相关脂肪性肝病及其相关肝纤维化进展的核心风险。

5. 病毒性肝炎

在HAARTs广泛应用的背景下，HBV、HCV合并感染成为HIV感染者主要死亡原因之一。HIV/HBV共感染者的常见危险因素包括HBV感染家族史、肝病史、静脉注射毒品史、性行为、CD4+ T淋巴细胞计数 ≤ 200个/μL等[17]。HIV与HBV重叠感染的患者的T淋巴细胞亚群及病毒载量的改变，与肝功能指标显著相关，及时开展相关检测对指导临床开展抗病毒治疗和疗效观察具有重要意义。陈慧等[18]研究发现合并HBV组患者的ALT、AST显著高于单纯HIV组和合并HCV组(P < 0.05)，说明HBV合并HIV感染对肝脏炎症影响更显著，与CD4+ T淋巴细胞比例升高、CD8+ T淋巴细胞比例降低相关。

一项针对艾滋病合并丙型肝炎患者的回顾性研究发现，HAART联合抗HCV治疗有助于提高HIV合并丙型肝炎患者的免疫细胞水平，并能改善肝功能指标[19] [20]。表明ALT、AST水平可以作为HIV合并病毒性肝炎的预后预测因子，且ALT、TGF-β、TNF-α三者联合检测可显著提高HIV合并病毒性肝炎的预测准确性。

6. 肝癌

肝硬化和肝细胞癌(HCC)是HIV患者合并潜在肝脏疾病(如病毒性肝炎和酒精滥用)的最终并发症。HIV患者患HCC的风险是普通人群的三倍，一项针对HIV合并HCC回顾分析的研究发现，HIV患者甲胎蛋白(AFP)及转氨酶水平显著升高(S/CO值与AFP、ALT和AST相关系数分别为0.650、0.425和0.460，P < 0.01)，HIV感染与AFP阳性和肝功能异常有明显相关性[21]。

HCC主要发生在晚期纤维化患者中，但也会影响无肝硬化的患者，尤其是HBV感染或NAFLD [22]。一项研究结果显示，即使抗病毒治疗(针对HIV和HBV患者)有效，HIV/HBV合并感染患者仍可能发生肝癌进展[23]。故HIV/HBV合并感染患者应该定期进行肝脏相关检查，提高肝癌早期诊断率。

7. HIV合并自身免疫性肝病

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)合并HIV感染较为罕见，通常发生在急性感染期或抗逆转录病毒治疗(ART)后的免疫重建过程中。彭世秀等[24]研究发现一例HIV感染者在长期接受持续抗逆转录病毒治疗(cART)期间出现反复肝功能异常，通过肝穿刺活检确诊为AIH与原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cholangitis, PBC)重叠综合征(AIH-PBC OS)。在HIV/AIDS患者出现肝损伤时，除要考虑药物性肝损、病毒性肝炎、NAFLD、等常见原因外，还需排查自身免疫性肝病。因此，及时进行IgG、IgM和自身抗体等相关检查对诊断准确率具有重要意义。

8. 非酒精性脂肪性肝病

在HIV患者中，非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪肝炎晚期肝纤维化(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)的发生率日益增高[25] [26]，NAFLD又称代谢相关性脂肪性肝病。HIV患者中NAFLD的高患病率与多种因素相关，例如接受cART年限、ALT水平升高、BMI、血脂异常、免疫损伤、药物毒性以及代谢紊乱密切相关[27] [28]。1) HIV直接作用：一方面，HIV病毒促进肝细胞CCR5受体(C-C趋化因子受体5型)激活下游的MAPK、PI3K/Akt等信号通路，激活NADPH氧化酶或诱导线粒体功能障碍，进而诱导细胞大量产生活性氧(ROS)，过量的ROS通过直接(通过TNF-α、IL6、TGF-β)或者间接放大肝细胞炎症、启动纤维化。另一方面，HIV病毒直接或间接调控枯否细胞和肝星状细胞产生持续、过度的促炎反应。2) 免疫缺陷和免疫损伤机制：HIV攻击人体的巨噬细胞和CD4+ T淋巴细胞，启动NASH特有的肝脏炎症反应，促进干细胞损伤和肝纤维化的发展。HIV和乙型肝炎病毒会诱导促炎M1巨噬细胞转化成免疫抑制的M2巨噬细胞，M2巨噬细胞高表达TGF-β。同时，HIV通过激活cGAS-STING、TLR7/8等通路诱导pDC等免疫细胞产生大量I型干扰素(IFN-I)，TGF-β和IFN-I协同促进肝纤维化的发生。3) 脂肪组织功能障碍：除了HIV直接作用及导致的免疫缺陷外，脂肪组织功能障碍也可促进脂肪细胞肥大和皮下脂肪组织纤维化，加速NAFLD的进展。HIV通过破坏脂肪生成机制和脂联素合成，在代谢综合征的发生发展中起着重要作用。

ART时代后，NAFLD成为HIV病人中常见的并发症，一些抗逆转录病毒药物与肝脏和其他部位的脂肪堆积之间也有联系，进一步加速NASH的进展。Fourman [29]发现，HIV相关的NAFLD不仅与肝纤维化的高患病率相关，而且与快速纤维化进展相关。在HIV/AIDS的老年患者中，使用血清标志物(如FIB-4、AST/ALT比和APRI)进行初步筛选有利于提高肝纤维化患者的识别及诊断成功率[30]。

9. 肠道菌群与HIV相关肝损伤

HIV感染可以导致肠道上皮屏障功能破坏，肠道细菌产物易位、肠道微生态失衡、激活免疫反应以及内分泌紊乱，使HIV感染中处于持续免疫激活状态和慢性炎症反应中。肠道屏障的破坏会释放肠道细胞内的肠脂肪酸结合蛋白(IFABP)、内毒素以及可溶性CD14 (sCD14)等物质。肠道中过氧化物酶增值物激活受体α (Peroxisome proliferator-activated receptor α, PPARα)信号转导通路通过调节PPARα-FABP1轴来调节脂肪酸摄取，从而影响NAFLD的发生发展。同时，HIV破坏肠道相关淋巴组织(Gut-Associated Lymphoid, GALT) [31] [32]，产生高水平的血浆脂多糖(LPS)，LPS与Toll受体结合激活肝脏免疫系统。

HIV还可以促进CD4+ T细胞白介素-10 (interleukin-10, IL-10)和白介素-22 (interleukin-22, IL-22)的产生，维持肠道免疫并促进体内免疫重组[33]。肠道黏膜的破坏在一定程度上会使微生物易位增加，产生微生物群代谢物。在肠道微生物产生的代谢产物中，短链脂肪酸(short chain fatty acids, SCFA) (如丁酸)一方面可以刺激紧密连接蛋白的表达和粘液合成，另一方面还可以通过负向调控NLRP3炎症小体(NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3)介导的炎症信号通路来抑制巨噬细胞的激活，同时下调IL-12、CD40、CD80、CD86和人类白细胞抗原(HLA) II类，增加IL-10和IL-2 [34] [35]。而长链脂肪酸不仅有抗炎作用，对CD4+ T淋巴细胞和CD8+ T淋巴细胞的增殖和细胞因子的分泌有抑制作用[36]。胆碱代谢物(包括肝脏产生的三甲胺-N-氧化物(trimethylamine Noxide, TMAO)和三甲基(trimethylamine, TMA))则可促进慢性肝病及动脉粥样硬化斑块形成。

Rosero等[37]发现抗逆转录病毒药物对HIV病毒的复制产生抑制，但对肠道菌群多样性、细菌易位以及肠道炎症反应改善并不明显，对于免疫功能的恢复也不理想。同时也提示ART的使用会导致肠上皮黏膜屏障损伤及肠道免疫异常合并肠道菌群平衡的破坏。

10. 肝转氨酶升高的预后价值

一项针对HIV合并HCV患者联合抗病毒治疗后的疗效研究显示，联合抗病毒治疗后的患者AST、ALT值均有不同程度的下降[38]。转氨酶作为简单和容易获得的检测方法，可用于肝脏相关疾病的预测和风险分层[39]。除了肝病，临床医生还应该意识到肝转氨酶与其他疾病，特别是心血管疾病和糖尿病之间的联系。艾滋病患者对于心血管系统、代谢相关的影响因素多样，其中ALT升高的意义最为显著，可能作为独立影响因素存在[40]。

11. 总结和展望

肝脏相关疾病仍是艾滋病患者发病率及死亡率增加的主要原因，且目前肝转氨酶升高已成为HIV感染患者的常见现象，因此加强对HIV感染者的肝功能指标的监测有助于准确判断抗病毒药物的使用时机。导致HIV感染者肝脏疾病负担的主要病因包括病毒性肝炎合并感染、NAFLD、酗酒、ART相关肝损伤和感染相关因素。肝脏相关死亡率和全因死亡率与肝脏转氨酶和相关生物标志物升高密切相关。转氨酶这类易获得且可靠的指标不仅有助于风险分层，还可优化资源利用，为肝病及感染科专科诊疗提供依据。目前现有的研究缺乏针对NAFLD所致肝损伤的特异性治疗，未来针对某些治疗(如RPV)在逆转肝纤维化方面的作用将是非常有益的。

NOTES

^*通讯作者。