慢性乙型肝炎与乙型肝炎肝硬化患者外周
血细胞因子水平及临床意义

doi:10.12677/acm.2026.162541

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慢性乙型肝炎与乙型肝炎肝硬化患者外周血细胞因子水平及临床意义
Levels and Clinical Significance of Peripheral Blood Cytokines in Patients with Chronic Hepatitis B and Hepatitis B-Related Liver Cirrhosis

DOI: 10.12677/acm.2026.162541, PDF, HTML, XML,
作者: 梁雨生^*, 张凤娟, 刘营, 梁坤, 杨玉玲, 黄德瑜, 毕春花^#：青岛大学附属医院感染性疾病科，青岛山东；兰瑞英^*：淄博市第九人民医院消化内科，淄博山东
关键词: 慢性乙型肝炎；乙型肝炎肝硬化；细胞因子；免疫机制；Chronic Hepatitis B； Hepatitis B Cirrhosis； Cytokine； Immune Mechanism

摘要: 【目的】本研究旨在比较慢性乙型肝炎(CHB)患者与乙型肝炎肝硬化(HBV-LC)患者外周血中关键细胞因子的表达水平，分析其差异及临床意义。【方法】回顾性分析2022年7月至2025年7月于青岛大学附属医院就诊的132例CHB、129例HBV-LC患者及66例健康志愿者的临床资料与血清样本。检测血清中IL-5、IFN-α、IL-2、IL-6、IL-1β、IL-10、IFN-γ、IL-8、IL-17、IL-4、IL-12p及TNF-α水平。采用SPSS 27.0进行统计分析，组间比使用Kruskal-Wallis秩和检验及Mann-Whitney U检验，相关性分析采用Spearman检验。【结果】CHB组与HBV-LC组在年龄、ALT、AST、TB、PLT、白蛋白、甲胎蛋白、凝血酶原时间均与健康对照组有显著差异(P < 0.001)。CHB组中IL-5、IL-6、IFN-γ、IL-4、IL-12p水平低于健康对照组(P < 0.05)，IFN-α水平升高(P < 0.05)；HBC-LC组中IFN-α、IL-2、IL-8显著高于健康对照组(P < 0.05)，IFN-γ、IL-4、IL-12p较健康对照组显著降低(P < 0.05)；HBV-LC组中IL-5、IL-2、IL-6、IL-1β、IL-8水平明显高于CHB组(P < 0.05)，而IFN-γIL-4 IL-12p水平进一步降低。相关性分析表明，CHB组患者TNF-α水平与AST、白蛋白有显著的相关性(P < 0.05)，HBV-LC组患者TNF-α水平与AST、ALT及TB均具有显著相关性(P < 0.05)；CHB组患者IFN-γ水平与AST、ALT及白蛋白有显著的相关性(P < 0.05)，HBV-LC患者IFN-γ水平与AST、ALT、TB、血小板及白蛋白没有显著相关性(P > 0.05)；CHB组患者IL-10水平与AST、ALT、TB、血小板及白蛋白没有显著相关性(P > 0.05)，HBV-LC患者IL-10水平与AST、ALT及TB有显著相关性(P > 0.05)。【结论】本研究表明，在CHB向HBV-LC进展中，外周血促炎因子(如IL-6、IL-8)升高而免疫调节因子(如IFN-γ、IL-4)降低，提示免疫失衡伴随疾病进展。IFN-γ、IL-10等与肝损伤指标显著相关，提示其作为评估肝纤维化进展的无创生物标志物潜力，本研究为理解HBV相关肝病免疫机制及临床分期提供了依据。

Abstract: Objective: This study aims to compare the expression levels of key cytokines in the peripheral blood of patients with Chronic Hepatitis B (CHB) and those with Hepatitis B-related Liver Cirrhosis (HBV-LC), and to analyze their differences and clinical significance. Methods: A retrospective analysis was conducted on the clinical data and serum samples of 132 CHB patients, 129 HBV-LC patients, and 66 healthy volunteers who visited Qingdao University Affiliated Hospital from July 2022 to July 2025. Key cytokine levels in the serum were measured. Statistical analysis was performed using SPSS 27.0; group comparisons were conducted using the Kruskal-Wallis rank-sum test and Mann-Whitney U test, and correlation analysis was performed using the Spearman test. Results: The CHB group and the HBV-LC group showed significant differences in age, ALT, AST, TB, PLT, albumin, alpha-fetoprotein, and prothrombin time compared with the healthy control group (P < 0.001). In the CHB group, levels of IL-5, IL-6, IFN-γ, IL-4, and IL-12p were lower than those in the healthy control group (P < 0.05), while IFN-α levels were elevated (P < 0.05); in the HBV-LC group, IFN-α, IL-2, and IL-8 were significantly higher than in the healthy control group (P < 0.05), whereas IFN-γ, IL-4, and IL-12p were significantly lower than in the healthy control group (P < 0.05); in the HBV-LC group, IL-5, IL-2, IL-6, IL-1β, and IL-8 levels were significantly higher than in the CHB group (P < 0.05), while IFN-γ, IL-4, and IL-12p levels decreased further. Correlation analysis showed that in CHB patients, TNF-α levels were significantly correlated with AST and albumin (P < 0.05), while in HBV-LC patients, TNF-α levels were significantly correlated with AST, ALT, and TB (P < 0.05); in CHB patients, IFN-γ levels were significantly correlated with AST, ALT, and albumin (P < 0.05), whereas in HBV-LC patients, IFN-γ levels were not significantly correlated with AST, ALT, TB, platelets, and albumin (P > 0.05); IL-10 levels in CHB patients were not significantly correlated with AST, ALT, TB, platelets, and albumin (P > 0.05), while in HBV-LC patients, IL-10 levels were significantly correlated with AST, ALT, and TB (P < 0.05). Conclusion: This study shows that during the progression from CHB to HBV-LC, pro-inflammatory factors in peripheral blood (such as IL-6 and IL-8) increase while immunoregulatory factors (such as IFN-γ and IL-4) decrease, suggesting that immune imbalance accompanies disease progression. IFN-γ, IL-10, and other factors are significantly associated with liver injury markers, indicating their potential as non-invasive biomarkers for assessing the progression of liver fibrosis. This study provides a basis for understanding the immune mechanisms of HBV-related liver disease and clinical staging.

文章引用：梁雨生, 兰瑞英, 张凤娟, 刘营, 梁坤, 杨玉玲, 黄德瑜, 毕春花. 慢性乙型肝炎与乙型肝炎肝硬化患者外周血细胞因子水平及临床意义 [J]. 临床医学进展, 2026, 16(2): 1521-1529. https://doi.org/10.12677/acm.2026.162541

1. 引言

HBV感染是全球性的重大公共卫生问题，给社会带来沉重的医疗负担。HBV感染的临床结局呈现高度异质性，从无症状携带、慢性肝炎到肝硬化和肝癌，这一连续而复杂的疾病进程，针对宿主HBV的特异性免疫反应，是决定病毒清除与肝细胞损伤平衡的关键[1]。在免疫耐受期，微弱的免疫应答允许病毒大量复制而不引起显著肝损伤；进入免疫清除期后，活跃的、但不充分的免疫攻击，在试图清除病毒的同时，导致了持续的肝细胞坏死性炎症[2]。细胞因子作为免疫细胞与实质细胞之间通讯的核心媒介，它们不仅主导了抗病毒天然免疫与适应性免疫的启动与效应，也深刻影响着组织修复与纤维化的走向[3]。研究表明，CHB患者肝脏局部及外周血中存在着特征的“细胞因子风暴”。这种促炎与抗炎信号的失衡，是推动肝脏从可逆性炎症向不可逆性纤维化转变的分子基础[4]。因此，系统性地解析CHB向HBV-LC演进过程中，关键细胞因子的动态变化，对于深入理解疾病进展机制具有至关重要的科学价值。尽管已有大量研究探讨了单一或少数几个细胞因子在CHB或肝硬化中的作用，但现有认识仍存在明显局限。本研究不仅期望从免疫学角度深化对乙肝肝硬化发生机制的理解，更旨在探索这些差异细胞因子作为无创生物标志物，用于辅助鉴别疾病阶段和评估纤维化进展风险的潜在临床价值。

2. 资料与方法

2.1. 资料来源

纳入2022年7月至2025年7月青岛大学附属医院西海岸院区感染科收治的132CHB及129例HBV-LC患者及66例健康志愿者的肝功参数及细胞因子水平。本研究经青岛大学附属医院伦理审查委员会批准。

2.2. 血液学标本的采集与检测

血液学相关标本均由青岛大学附属医院检验科抽取，血清样本一次性分装、避免反复冻融以减少蛋白降解。1) 采用CBA测定IL-5、IFN-α、IL-2、IL-6、IL-1β、IL-10、IFN-γ、IL-8、IL-17、IL-4、IL-12p及TNF-α水平；2) AFP、TBIL、ALT、AST、ALB、PLT等检验指标均在青岛大学附属医院检验科完成。

2.3. 统计学方法

采用SPSS27.0软件进行数据分析符合正态分布的计量资料采用( $\bar{x}$ ± s)描述，两组间比较采用t检验；非正态分布计量资料采用中位数和四分位数间距[M (P25~P75)]描述，应用kruskal-wallis多样本比较的秩和检验分析进行组间比较。

3. 结果

3.1. CHB组、HBV-LC组与健康对照组的一般资料分析

本研究共纳入261例研究对象，其中CHB患者132例。HBV-LC患者129例，健康对照组66例。统计分析表明，在性别上比较，三组间差异无统计学意义(P = 0.593)，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TB)、血小板(PLT)、白蛋白(ALB)、甲胎蛋白、凝血酶原时间在三组间存在统计学差异(P < 0.001)，详见表1。

Table 1. Analysis of general data of CHB and HBV-Lc patients and healthy controls

表1. CHB及HBV-LC患者与健康对照组的一般资料分析

	CHB组(n = 132)	HBV-LC组(n = 129)	健康对照组(n = 66)	P值
年龄(岁)	45.5 (35.0, 55.0)	54 (44.0, 65.0)	66 (65.0, 72.0)	P < 0.001
性别
男(n, %)	93 (70.5%)	90 (69.8%)	42 (63.6%)	0.593
ALT (U/L)	347.4 (93.2, 714.4)	43.8 (24.4, 82.3)	22.7 (13.3, 24.5)	P < 0.001
AST (U/L)	151.1 (42.6, 262.7)	45.6 (29.2, 79.1)	22.7 (16.9, 48.9)	P < 0.001
总胆红素(u/mnol)	27.4 (18.0, 66.1)	28.9 (18.8, 62.7)	19.9 (12.8, 29.2)	P < 0.001
血小板(10^9/L)	171.0 (130.8, 206.8)	79.0 (48.0, 117.0)	183.0 (173.0, 223.0)	P < 0.001
白蛋白(g/L)	37.0 (34.0, 39.1)	31.0 (26.5, 34.9)	39.6 (34.1, 42.5)	P < 0.001
甲胎蛋白(ng/mL)	8.8 (4.0, 69.6)	6.3 (2.3, 23.6)	2.0 (1.97, 2.7)	P < 0.001
凝血酶原时间	12.8 (12.2, 13.4)	14.8 (13.3, 16.2)	11.5 (11.3, 12.5)	P < 0.001

3.2. CHB组、HBV-LC组与健康对照组的细胞因子水平比较

组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，事后两两比较采用Mann-Whitney U检验，CHB组中IL-5、IL-6、IFN-γ、IL-4、IL-12p较健康对照组显著降低(P < 0.05)，IFN-α较健康对照组显著升高(P < 0.05)；HBC-LC组中IFN-α、IL-2、IL-8较健康对照组显著升高(P < 0.05)，IFN-γ、IL-4、IL-12p较健康对照组显著降低(P < 0.05)；HBV-LC组中IL-5、IL-2、IL-6、IL-1β、IL-8水平高于CHB组，IFN-γIL-4 IL-12p水平低于CHB组。详见表2。

Table 2. Comparison of cytokine levels among the CHB group, HBV-LC group, and healthy control group

表2. CHB组、HBV-LC组与健康对照组的细胞因子水平比较

组别	健康对照组(n = 66)	CHB组(n = 132)	HBV-LC组(n = 129)	H值	P
IL-5	2.36 (1.98, 5.22)	2.08 (1.58, 3.26)^a	3.32 (1.98, 5.04)^b	19.628	<0.001
IFN-α	1.25 (0.87, 1.25)	1.28 (1.25, 1.38)^a	1.28 (1.25, 1.71)^a	42.648	<0.001
IL-2	1.48 (1.22, 1.48)	1.39 (1.07, 1.60)	1.48 (1.30, 2.06)^ab	13.814	0.001
IL-6	5.28 (1.71, 19.32)	3.01 (1.64, 5.90)^a	9.40 (3.55, 16.22)^b	45.071	<0.001
IL-1β	2.00 (1.89, 2.74)	1.85 (0.95, 3.88)	2.10 (0.96, 10.67)^b	8.828	0.012
IL-10	1.65 (1.65, 1.82)	1.93 (1.26, 2.91)	1.65 (1.28, 2.77)	3.877	0.144
IFN-γ	7.22 (3.38, 11.02)	2.99 (1.52, 5.76)^a	4.19 (2.13, 9.95)^ab	30.804	<0.001
IL-8	2.01 (2.01, 2.07)	0.985 (0.58, 9.54)	2.01 (0.49, 3.17)^ab	1.798	0.407
IL-17	2.24 (1.98, 2.94)	2.24 (1.98, 4.52)	3.57 (2.17, 6.67)	27.351	<0.001
IL-4	1.58 (1.58, 1.77)	0.97 (0.54, 1.33)^a	1.14 (0.70, 5.22)^ab	51.911	<0.001
IL-12p	1.72 (1.72, 1.95)	1.00 (0.77, 1.54)^a	1.11 (0.91, 1.72)^ab	31.114	<0.001
TNF-α	1.99 (1.85, 3.05)	1.87 (1.53, 3.45)	1.99 (1.78, 5.01)	3.868	0.145

注：^a表示与健康对照组比较，P < 0.05；^b表示与CHB组比较，P < 0.05。

3.3. HBV-LC患者组不同Child-Pugh分级的细胞因子水平比较

HBV-LC患者组根据Child-Pugh分级分为A级、B级及C级，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，事后两两比较采用Mann-Whitney U检验，Child-Pugh B级及C级患者IL-6水平显著高于Child-Pugh A级患者(P < 0.05)；Child-Pugh B级患者IFN-γ水平显著高于Child-Pugh A级患者(P < 0.05)；Child-Pugh C级患者IL-17水平显著高于Child-Pugh A级患者(P < 0.05)，详见表3。

Table 3. Comparison of cytokine levels in HBV-LC patients with different Child-Pugh classifications

表3. HBV-LC患者组不同Child-Pugh分级的细胞因子水平比较

组别	A级(n = 57)	B级(n = 57)	C级(n = 15)	H值	P
IL-5	2.94 (1.97, 5.04)	3.49 (2.26, 5.32)	2.42 (1.91, 4.01)	3.569	0.168
IFN-α	1.28 (1.18, 1.71)	1.28 (1.28, 1.71)	1.33 (1.25, 1.71)	2.794	0.247
IL-2	1.48 (1.28, 1.73)	1.50 (1.35, 2.06)	1.76 (1.42, 3.93)	3.451	0.178
IL-6	3.55 (2.03, 9.40)	12.67 (7.52, 19.95)^a	16.22 (14.97, 18.94)^a	48.272	<0.001
IL-1β	2.00 (0.95, 7.69)	2.58 (1.71, 17.72)	2.61 (0.95, 15.74)	2.764	0.251
IL-10	1.65 (1.21, 1.82)	1.60 (1.30, 2.77)	3.75 (1.30, 6.21)	5.115	0.077
IFN-γ	3.12 (1.69, 9.78)	4.72 (3.03, 12.27)^a	9.31 (4.19, 15.20)	8.904	0.012
IL-8	0.58 (0.49, 2.07)	2.01 (0.58, 8.46)	2.07 (0.49, 2.33)	2.675	0.059
IL-17	2.53 (1.98, 4.65)	3.87 (2.32, 6.42)	7.74 (5.39, 10.44)^a	11.276	0.004
IL-4	1.09 (0.33, 1.77)	1.14 (0.76, 1.63)	1.23 (0.33, 1.58)	0.150	0.928
IL-12p	1.09 (0.75, 1.72)	1.13 (0.92, 1.72)	1.10 (0.95, 2.41)	0.706	0.703
TNF-α	1.99 (1.27, 3.68)	1.85 (1.78, 8.18)	2.09 (1.27, 5.82)	2.691	0.260

注：^a表示与Child-Pugh A级组比较，P < 0.05。

3.4. CHB及HBV-LC患者关键细胞因子与其余各项指标相关性分析

3.4.1. CHB及HBV-LC患者TNF-α与其余各项指标相关性分析

经Spearman相关性分析，CHB组患者TNF-α水平与AST呈显著的负相关(P < 0.05)，与白蛋白有显著的正相关性(P < 0.05)，HBV-LC组患者TNF-α水平与AST、ALT及TB均具有显著正相关性(P < 0.05)，详见表4。

Table 4. Correlation analysis of TNF-α with other indicators in CHB group and HBV-LC patients

表4. CHB组、HBV-LC患者TNF-α与其余各项指标相关性分析

组别	例数	指标	r值	P值
CHB组	132	AST	−0.257	0.003
		ALT	−0.099	0.259
		TB	−0.166	0.057
		血小板	0.155	0.076
		白蛋白	0.344	<0.001
HBV-LC组	129	AST	0.241	0.006
		ALT	0.334	<0.001
		TB	0.301	<0.001
		血小板	0.128	0.148
		白蛋白	−0.040	0.656

注：加粗字体表示两组有相关性，P < 0.05。

3.4.2. CHB及HBV-LC患者IFN-γ与其余各项指标相关性分析

经Spearman相关性分析，CHB组患者IFN-γ水平与AST、ALT呈显著正相关，与白蛋白、呈显著的负相关性(P < 0.05)，HBV-LC患者IFN-γ水平与AST、ALT、TB、血小板及白蛋白没有显著相关性(P > 0.05)，见表5。

Table 5. Correlation analysis of IFN-γ with other indicators in CHB group and HBV-LC patients

表5. CHB组、HBV-LC患者IFN-γ与其余各项指标相关性分析

组别	例数	指标	r值	P值
CHB组	132	AST	0.268	0.002
		ALT	0.218	0.012
		TB	0.043	0.625
		血小板	−0.148	0.089
		白蛋白	−0.455	<0.001
HBV-LC组	129	AST	0.184	0.037
		ALT	0.085	0.338
		TB	0.108	0.222
		血小板	−0.029	0.746
		白蛋白	−1.114	0.200

注：加粗字体表示两组有相关性，P < 0.05。

3.4.3. CHB及HBV-LC患者IL-10与其余各项指标相关性分析

经Spearman相关性分析，CHB组患者IL-10水平与AST、ALT、TB、血小板及白蛋白没有显著相关性(P > 0.05)，HBV-LC患者IL-10水平与AST、ALT及TB有显著正相关(P > 0.05)，见表6。

Table 6. Correlation analysis of IL-10 with other indicators in CHB group and HBV-LC patients

表6. CHB组、HBV-LC患者IL-10与其余各项指标相关性分析

组别	例数	指标	r值	P值
CHB组	132	AST	0.006	0.948
		ALT	−0.014	0.870
		TB	−0.107	0.223
		血小板	−0.094	0.285
		白蛋白	−0.095	0.280
HBV-LC组	129	AST	0.191	0.030
		ALT	0.177	0.045
		TB	0.336	<0.001
		血小板	−0.131	0.139
		白蛋白	0.007	0.939

注：加粗字体表示两组有相关性，P < 0.05。

4. 讨论

本研究回顾性分析了2022年7月至2025年7月于青岛大学附属医院就诊的CHB、HBV-LC患者及健康志愿者的临床资料与关键细胞因子。结果显示，CHB组患者出现IL-5、IL-6、IFN-γ、IL-4、IL-12p水平降低，可能出现免疫调节功能抑制[5]，同时伴有IFN-α水平升高，提示在免疫清除期，机体虽启动抗病毒应答，但免疫调节与效应功能之间存在失衡[6] [7]。进入肝硬化阶段后，IL-6、IL-1β、IL-8等水平显著上升，且高于CHB组，HBC-LC组这一变化可能与肝脏持续炎症、纤维化激活密切相关[8] [9]。

从免疫机制角度，IFN-γ作为Th1型细胞因子的代表，其水平在CHB阶段即显著降低，提示细胞免疫应答功能受损，可能与病毒持续复制及免疫逃逸有关[10]。而HBV-LC组中IL-6和IL-8的显著升高，则反映了肝脏星状细胞活化、中性粒细胞浸润及炎症通路(如NF-κB)的持续激活，这些细胞因子在肝纤维化乃至肝硬化进展中具有促进作用[11] [12]。此外，IL-4在两组患者中均低于健康对照，提示Th1/Th2平衡向Th1偏移，但在肝硬化阶段仍进一步降低，说明免疫调节网络在疾病进展中逐步失调[13]。本研究显示，随着Child-Pugh分级升高，HBV-LC患者外周血中IL-6水平逐步显著上升，提示其与肝功能失代偿及全身炎症状态相关。Child-Pugh B级患者IFN-γ水平高于A级，可能反映中期仍存一定Th1免疫应答；而C级患者IL-17显著升高，提示晚期Th17通路激活，或与炎症加重及并发症有关。

这些结果表明，不同Child-Pugh分级HBV-LC患者的细胞因子谱存在差异，IL-6、IFN-γ和IL-17的动态变化可能反映肝硬化从代偿到失代偿过程中的免疫状态演变[14] [15]。

相关性分析进一步支持细胞因子与肝损伤指标之间的关联。CHB与HBV-LC患者外周血关键细胞因子与肝损伤及功能指标的相关性呈现明显差异，这一变化可能反映了疾病进展过程中免疫应答与肝内病理改变之间的动态关系。在CHB患者中，IFN-γ与ALT、AST及白蛋白显著相关，提示其水平与肝细胞炎症损伤及合成功能密切相关，支持IFN-γ在免疫清除阶段参与肝内细胞免疫应答并影响肝细胞状态的观点。而进入肝硬化阶段后，IFN-γ与各项指标的相关性减弱，可能说明在纤维化背景下，其免疫调节作用被其他炎症机制覆盖或调控网络发生重构[16]。值得注意的是，IL-10在CHB组中与肝损伤指标无显著相关，而在HBV-LC组中与AST、ALT、TB均呈正相关，提示IL-10在肝硬化期可能与炎症进程及胆汁淤积相关联，其作用从免疫调节向炎症参与倾斜，反映出疾病不同阶段免疫微环境的差异[17]。此外，TNF-α在两组中呈现不同的相关模式：在CHB中与AST负相关、与白蛋白正相关，可能反映其在早期炎症中的双重角色；而在HBV-LC中与AST、ALT、TB均呈正相关，提示其在晚期肝硬化中更一致地参与肝损伤与代谢紊乱过程[17]。

本研究结果与既往研究一致，即HBV感染后的肝病进展伴随“细胞因子风暴”与免疫失衡，且不同阶段具有不同的免疫特征[18]。然而，本研究进一步提示，IL-6、IFN-γ和IL-17或可作为评估肝硬化严重程度及炎症活动的潜在标志物，尤其是联合传统肝功能与血小板指标，或可提高对肝硬化早期识别与风险评估的准确性。

本研究亦存在若干局限性：首先，为单中心回顾性研究，样本量相对有限，在本院就诊的CHB患者队列中免疫耐受期患者较少，未进行CHB组细化分组；其次，细胞因子检测仅基于外周血，未能同步获取肝组织标本，因此无法直接反映肝脏局部免疫状态；此外，研究未对患者进行长期随访，因而难以建立细胞因子动态变化与临床结局之间的因果关系，总之，本研究初步揭示了CHB向HBV-LC演进过程中外周血细胞因子谱的演变规律，为理解HBV相关肝病的免疫发病机制提供了新的线索，也为开发无创免疫标志物用于疾病分期与预后评估提供了理论依据。

NOTES

^*共一作者。

^#通讯作者。

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