OCT生物标记物在DME预后视力预测中的 研究进展

Research Advances in OCT Biomarkers for Predicting Visual Outcomes in DME

摘要: 糖尿病黄斑水肿(DME)是糖尿病患者视力丧失的最常见原因之一。随着光学相干断层扫描(OCT)技术的不断发展，越来越多的OCT生物标记物被用于DME的预后视力预测。本文旨在深入综述近年来OCT生物标记物在DME预后视力预测中的研究进展，以期为DME的精准诊断、个性化治疗和视力预后评估提供新的思路。

Abstract: Diabetic macular oedema (DME) represents one of the most prevalent causes of vision loss in diabetic patients. With the continuous advancement of optical coherence tomography (OCT) technology, an increasing number of OCT biomarkers have been employed for predicting visual outcomes in DME. This paper aims to provide an in-depth review of recent research progress concerning OCT biomarkers in DME visual prognosis prediction, with the objective of offering novel insights for the precise diagnosis, personalised treatment, and visual prognosis assessment of DME.

1. 引言

糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy, DR)作为糖尿病最常见的微血管并发症，其引发的视力丧失与失明在相关致盲因素中占比极高[1] [2]。糖尿病黄斑水肿(Diabetic Macular Edema, DME)作为DR的关键并发症主要作用于黄斑区并影响中心视力，是造成糖尿病患者中心视力下降乃至失明的核心诱因[3] [4]。

DME诊断和评估多依托于眼底检查、荧光素眼底血管造影(Fluorescein Fundus Angiography, FFA)、光学相干断层扫描(Optical Coherence Tomography, OCT)等技术手段[4] [5]。OCT属于非侵入性高分辨率活体组织横断面成像技术，可清晰呈现视网膜各层结构并实现对黄斑区病变的精准形态学分析[6]-[8]。OCT技术的持续迭代提升了扫描速度与分辨率，让视网膜及脉络膜深层结构的观察更为细致[5] [9]。大幅拓宽了OCT在DME诊疗中的应用范围，使其不仅限于基础诊断方面，同时在治疗反应预测与视力预后评估方面也展现出巨大潜力。

通过对OCT图像中各类微观结构特征的识别与量化并将这些特征作为生物标记物用于DME患者视力预后预测已成为该领域的重要研究方向。此类生物标记物涵盖多种形态学指标，如视网膜内液(Intraretinal Fluid, IRF)、视网膜下液(Subretinal Fluid, SRF)、高反射灶(Hyper-Reflective Foci, HRF)、椭圆体带( Ellipsoid Zone, EZ)、外界膜(External Limiting Membrane, ELM)、视网膜内层紊乱(Disorganization of the Retinal Inner Layer, DRIL)等[3]。本文系统综述近年来OCT生物标记物在DME视力预后预测中的研究进展，为DME临床管理优化及治疗策略完善提供理论支撑与新思路。

2. OCT生物标记物及其视力预测价值

OCT技术可提供高分辨率的视网膜横断面图像进而对DME患者视网膜微观结构变化进行详细评估。这些微观结构特征即OCT形态学生物标记物，已被广泛研究用于预测DME的治疗反应和视力预后。这些标记物反映了DME病理生理过程中的不同方面，包括液体积聚、炎症反应、神经视网膜损伤以及光感受器完整性等。

2.1. 液体积聚模式：视网膜内液(IRF)和视网膜下液(SRF)

IRF和SRF是DME患者OCT图像上常见的液体积聚表现，分别对应视网膜内囊样水肿和神经上皮浆液性脱离。这两种液体积聚的类型和程度对视力预后具有不同的指示意义，且其预测价值在不同研究中呈现出复杂性。

早期研究普遍认为，IRF和SRF的存在均与DME的视力下降相关。然而，随着研究的深入，两者在治疗反应预测上的差异逐渐显现。Moreno-Martínez等[10]研究发现，基线时IRF和SRF等生物标记物在DME患者不同ESASO (European School for Advanced Studies in Ophthalmology)分期之间存在显著差异，这些液体不同的积聚模式可影响DME患者的疗效。Gonzalez M等[11]对初治DME患者的长期随访观察到IRF显著减少，但SRF和视网膜色素上皮脱离(Pigment Epithelial Detachment, PED)未见明显变化。

由此可见，IRF和SRF的动态变化具有重要的预测价值。Murao等人[12]对Faricimab治疗DME患者的回顾性分析显示，内核层水肿(Inner Nuclear Layer Oedema, INL)和SRF的消退与BCVA改善显著相关，这表明IRF和SRF的有效消退是视力改善的关键。Ruiz-Medrano等[13]在一项多中心研究提出，基线时存在SRF、高反射囊壁(Hyper-Reflective Cyst Wall, HCW)、玻璃体黄斑牵引(Vitreous Macular Traction, VMI)等两个或三个生物标记物，则抗VEGF治疗效果欠佳，需要转换为地塞米松玻璃体内植入剂进一步治疗。这一发现表明SRF的存在可能是抗VEGF治疗敏感性降低的重要预测因子。

多项研究探讨了SRF在DME视力预后中的意义，但其预测价值仍存在明显争议。Tang等人[14]发现，在伴有SRF的DME患者中，抗VEGF治疗后BCVA改善不显著，且HRF与微结构恢复和视力预后呈负相关。Zhou等人[15]的研究进一步指出，SRF的厚度是难治性DME的预测因素，SRF厚度大于162 μm的患者可能预示着属于难治性DME。Ramakrishnan等[16]在一项横断面研究也发现，存在SRF的DME患者平均中心凹视网膜厚度(Central Subfield Thickness, CST)最高，平均视力最差，且与严重的DR分级相关。这些研究共同提示，SRF的存在代表严重的病理状态、更差的治疗反应，甚至可能需要调整治疗策略。

这种差异可能源于SRF在病理生理层面的高度异质性。首先，SRF的形成机制可能因疾病阶段不同而存在差异。在急性或亚急性DME中，SRF可能主要由血管通透性增加和视网膜外屏障功能暂时失调引起，其对光感受器的直接损伤相对有限；在此情境下，SRF对抗VEGF治疗具有较好的可逆性，视力预后相对较好。相反，在慢性DME中，长期存在的SRF往往伴随视网膜色素上皮功能障碍、炎症反应持续激活及光感受器结构损伤，其对视功能的负面影响更加显著。其次，SRF的生物物理特性可能影响其预后意义。不同研究中SRF的“成分黏滞度”、反射特征及厚度差异较大。高蛋白、高炎症负荷的SRF往往在OCT上表现为较高反射性，与HRF、EZ/ELM中断等不良生物标记物共存，提示炎症驱动型病理过程，预后相对较差。此外，SRF往往并非独立存在，其预后价值可能受到IRF、HRF、DRIL等共存结构异常的调节。当SRF与广泛DRIL或光感受器层破坏并存时，其对视力的负面影响被显著放大；而在光感受器结构相对完整的患者中，SRF的存在可能更多反映为可逆性水肿改变。

综上所述，SRF并非单一的“良性”或“不良”预后标志，其预测价值高度依赖于病程阶段、结构共存模式及微环境特征。未来研究应从定量分析SRF的厚度、反射特征及动态变化入手，结合其他OCT生物标记物进行综合评估，以更准确地阐明SRF在DME预后预测中的真实作用。

2.2. 炎症与渗出标志：高反射灶(HRF)

HRF是OCT图像上散在分布的、边界清晰、高反射性的点状结构，被认为是视网膜炎症和渗出的生物标记物，由激活的小胶质细胞聚集、脂蛋白渗出等组成[17] [18]。

多项研究证实了HRF与DME视力预后和治疗反应的密切关系。Huang等人[14]回顾性研究发现，基线时HRF数量较多的DME患者在抗VEGF治疗后视力改善更明显，且治疗后HRF数量与硬性渗出和基线糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c, HbA1c)水平相关。这一发现提示HRF不仅是炎症标志，也可能与代谢控制和治疗敏感性有关。Wang等人[19]进一步分析了不同DME亚型中HRF的预测价值，发现基线中心黄斑厚度(Central Macular Thickness, CMT)与HRF可作为视力预后的预测因子。

HRF的数量和分布也与抗VEGF治疗的敏感性及DME复发风险相关。Yanxia等[20]构建的列线图显示，SRF、HRF和ELM完整性分级是预测抗VEGF治疗反应不良的风险因素。Zhu等[21]回顾性研究发现，HRF数量 ≥ 5、SRF存在和EZ中断是DME抗VEGF治疗后复发的独立危险因素。

HRF的特征也可能影响治疗选择。Li等[22]研究发现，抗VEGF治疗无效的患者基线HRD(高反射点)计数更高，这类患者通常对地塞米松治疗反应更好。提示HRF可能有助于指导个性化治疗策略，区分对不同药物的敏感性。Chekhonin等[23]也指出，HRF与DME中的炎症相关，用地塞米松植入剂可能对初治患者更有效。此外，von Schulthess等[24]研究显示，新型药物Faricimab相比Aflibercept能更显著地减少DME患者视网膜HRF体积，这表明HRF也可作为评估新型药物疗效的指标。

2.3. 光感受器与神经视网膜完整性：椭圆体带(EZ)、外界膜(ELM)和视网膜内层紊乱(DRIL)

EZ和ELM的完整性被认为是DME患者视力预后的关键结构性生物标记物，直接反映了光感受器层的健康状况。DRIL则反映了视网膜内层神经元的结构损伤和神经退行性变。这三者共同构成了评估DME对视网膜功能影响的重要指标。

多项研究一致表明EZ和ELM的完整性与DME患者的视力预后呈正相关。Santos等[25]的前瞻性研究发现，基线时EZ中断和DRIL是抗VEGF治疗后视力反应不佳的预测因子。Koc等[26]对双侧DME患者的研究进一步指出，广泛性DRIL (≥500 µm)以及中心凹1000 µm区域内的ELM/EZ中断是预测抗VEGF治疗反应不对称的重要因素，其中ELM中断的预测能力最强。Chaturvedi等[27]的研究明确指出，EZ是DME和黄斑裂孔管理中视力结果的结构性生物标记物，EZ在干预后恢复与最终BCVA显著相关。Viggiano等[28]在临床研究中也强调，ELM状态、DRIL的存在以及中心凹和旁中心凹区域的厚度变化可作为抗VEGF治疗后DME视力改善的OCT生物标记物。Mori等[29]的研究发现，玻璃体内注射雷珠单抗后，DME患者中心凹光感受器恢复，表现为EZ和ELM中断长度显著缩短，且视力改善与EZ缩短相关，独立于视网膜厚度消退。表明了EZ和ELM的恢复与视力改善密切相关。

DRIL作为视网膜内层结构紊乱的直接证据，是DME患者视力预后不良的重要预测因子。Jethva和Shrivastava等人[30] [31]的独立研究均发现，DRIL是DME患者中最常见的OCT生物标记物之一，并且DRIL和ELM中断预示着较差的BCVA。这表明DRIL不仅反映了视网膜结构损伤，也与全身性疾病严重程度相关。Viggiano等[28]在研究中也表明，DRIL的存在是抗VEGF治疗后DME视力改善的OCT生物标记物之一。

EZ、ELM和DRIL的损伤程度也可能影响治疗效果。Yanxia等人[32]的研究发现，厚度–囊样腔隙–椭圆体带/外界膜–视网膜内层紊乱分级系统(Thickness, Cystoid spaces, Ellipsoid zone/External limiting membrane, Disorganization of inner retinal layers, TCED)与DME分期相关，并能预测抗VEGF治疗后的视力和解剖学预后，其中EZ和ELM的完整性是评估DME严重程度和预测治疗反应的重要组成部分。

2.4. 黄斑中心凹厚度(CMT)及其他形态学指标

CMT是DME诊断和治疗效果评估中最常用的OCT参数之一，直接反映了黄斑区水肿的程度。早期的研究已经证实，黄斑水肿患者的CMT显著高于正常对照组，且CMT与BCVA呈负相关[8]。然而，CMT作为单一的视力预后预测因子存在局限性。Somagani和Yadav等[33] [34]在研究中均指出，CMT与BCVA之间没有显著相关性，而囊样黄斑水肿(Cystoid Macular Edema, CME)等结构性OCT特征比单独的CMT更能预测视功能。这表明，虽然CMT是评估水肿程度的直接指标，但其与视力功能之间的关系并非简单的线性关系，视网膜微观结构的完整性可能对视力预后有更重要的影响。

尽管如此，CMT在评估治疗反应方面仍具有重要价值。Okudan等[35]回顾性研究发现，早期抗VEGF治疗后CMT显著下降，并在12个月时保持稳定，伴随BCVA的改善。Rezende等在[36] [37]前瞻性研究也观察到，在初治DME患者中，Aflibercept治疗后BCVA和CMT均显著改善。Matar等[38]对VISTA III期试验的分析显示，玻璃体内注射Aflibercept显著减少了视网膜内液体积并保留了EZ完整性，提示持续的液体控制对长期预后至关重要。CMT的动态变化和与其他生物标记物的结合，可能提高其预测能力。

除了CMT，HRW和视网膜神经纤维层(Retinal Nerve Fiber Layer, RNFL)也提供了重要的预后信息。HRW是指在CME的囊腔周围出现的高反射性壁状结构。Terada等[39]研究发现，中心凹囊样水肿中存在HRW与较差的视力、严重的光感受器中断相关，并且是抗VEGF治疗后DME难以缓解的预测因子。Yang等[40]研究也证实，HRW在CME患者中普遍存在，与严重的视网膜损伤和较差的视力相关，可能作为疾病严重程度和治疗反应的预后OCT生物标记物。RNFL厚度是评估视网膜神经元健康状况的重要指标。Xiong等[41]研究发现，糖尿病患者的RNFL厚度与DR程度相关，提示RNFL厚度变化可能反映了糖尿病对视网膜神经元的早期损伤，并可能作为疾病进展和视力预后的潜在生物标记物。

3. 基于深度学习的生物标记物自动化分割与识别

随着OCT技术的普及和生物标记物研究的深入，如何有效地利用这些信息来预测DME患者的视力预后，成为临床和研究的热点。人工智能(Artificial Intelligence, AI)和机器学习(Machine Learning, ML)技术在医学影像分析领域展现出巨大潜力。尤其在OCT图像分析中，为DME的诊断、分型、治疗反应预测和视力预后评估带来了革命性的变革[1] [42]，AI/ML模型能够自动化、高效地从复杂的OCT图像中提取、量化生物标记物，并发现传统方法难以识别的模式，从而提高预测的准确性和效率。

(1) 高反射灶(HRF)分割：Li等人[43]提出了一种基于Attention U-Net的HRF分割算法，该算法融合了多尺度特征并使用了混合注意力模块，在HRF分割方面表现优异，显示出早期DR检测和预后评估的潜力。Monemian等人[44]也提出了一种新的基于纹理的HRF识别框架，通过将OCT B扫描图像划分为补丁并利用支持向量机(Support Vector Machine, SVM)分类器进行识别，实现了高速度和高准确率。这些自动化工具对于HRF的标准化量化至关重要，有助于更准确地评估其预测价值。

(2) 视网膜层分割：Kulyabin等人[45]利用任意分割模型2 (Segment Anything Model 2, SAM 2)和医学任意分割模型2 (Medical Segment Anything Model 2, MedSAM 2)进行视网膜生物标记物的体积分割，在黄斑裂孔、视网膜内囊样水肿和色素上皮脱离等方面的戴斯相似系数(Dice Similarity Coefficient, Dice)表现出色，展示了大型深度学习模型在精确分割视网膜结构方面的强大能力。B.S等人[46]也提出了一个二维U型网络(Two-Dimensional U-Net, 2D U-Net)深度学习模型用于视网膜层分割，旨在提高诊断的准确性、速度和鲁棒性。精确的视网膜层分割是量化ELM、EZ、DRIL等生物标记物的基础。

(3) DRIL分类：Kodiyalbail Chakrapani等人[47]提出了一种新颖的自监督学习框架，用于OCT图像中的DRIL分类，利用大量未标记数据和少量注释数据，实现了99.39%的准确率，显著优于直接迁移学习模型，这对于罕见视网膜病理的检测具有重要意义。

4. 结论与展望

DME是导致糖尿病患者视力丧失的主要原因，其精准的预后视力预测对于优化临床治疗策略至关重要。OCT技术持续发展使我们能够以更加微观的角度观察视网膜结构和血流动力学变化，并识别出与DME预后视力密切相关的生物标记物。

IRF、SRF、HRF、EZ和ELM的完整性、DRIL以及HRW等形态学特征已被广泛证实与DME患者的视力预后和治疗反应密切相关。EZ和ELM的完整性是光感受器功能维持和视力恢复的关键指标[25] [27] [48]。HRF作为炎症与渗出反应的特征性标志，其数量、分布和动态变化对抗VEGF治疗的敏感性和DME复发具有预测价值[14] [19] [21] [22]。SRF的存在及其厚度指标提示抗VEGF治疗的敏感性降低同时增加难治性DME的发生风险[13] [15]。DRIL可体现视网膜神经退行性改变及功能损伤程度且与患者较差的视力预后存在关联[25] [30]。CMT是DME诊断和治疗效果评估的常用指标，但作为单一视力预后预测因子的局限性愈发明显，需结合其他微观结构特征进行综合评估[33] [34]。DL模型在OCT图像中各种生物标记物(如HRF、IRF、SRF、DRIL)的自动化分割和量化方面取得了显著进展，极大地提高了分析效率和客观性。

OCT生物标记物在DME预后视力预测领域的研究已取得显著进展，但仍存在一些研究缺口和挑战，例如OCT生物标记物的标准化与检测一致性仍需完善。个性化治疗策略的临床转化的过程中还需要大规模前瞻性临床试验验证其有效性和安全性，这也为后续研究明确了方向。