中蒙药结合SSRIs对抑郁患者肠道菌群影响的 研究进展

Research Progress on the Effects of Traditional Chinese-Mongolian Medicine Combined with SSRIs on Gut Microbiota in Patients with Depression

摘要: 抑郁障碍是我国常见的精神疾病之一，大量研究已证明肠道微生物可通过微生物–肠–脑轴参与抑郁症的发生发展，SSRIs作为临床一线抗抑郁药，其疗效除影响中枢5-羟色胺系统的调节外，还可能因为改变了肠道微生物种群而发挥抗抑郁作用，中蒙药作为传统医学的重要组成部分，很多药物在治疗抑郁症方面有着广泛的应用，中蒙药与SSRIs联合治疗通过多靶点、多通路协同调控肠道菌群–肠–脑轴，不仅增强抗抑郁效果，还减少不良反应，具有显著的临床应用前景，本综述将系统梳理中蒙药、SSRIs单独及联合应用对肠道菌群的作用机制，并展望该领域的未来研究方向与临床前景。

Abstract: Depressive disorder is one of the most common mental illnesses in China. Extensive research has demonstrated that gut microbiota participates in the onset and progression of depression through the microbiota-gut-brain axis. As first-line clinical antidepressants, the therapeutic effects of SSRIs are not only attributed to their regulation of the central 5-HT system but may also involve alterations in the gut microbial community. Traditional Chinese-Mongolian medicine, as an important component of traditional medicine, has been widely used in the treatment of depression. The combination of Chinese-Mongolian medicine and SSRIs exerts synergistic regulation of the gut microbiota-gut-brain axis through multiple targets and pathways, not only enhancing the antidepressant efficacy but also reducing adverse reactions, showing significant clinical application prospects. This review systematically summarizes the mechanisms of Chinese-Mongolian medicine and SSRIs, both individually and in combination, on gut microbiota, and discusses future research directions and clinical prospects in this field.

1. 引言

抑郁障碍(Major depression, MD)是我国常见的精神疾病之一，临床上主要表现为情绪低落，兴趣丧失，意志活动缺乏，严重者有自杀的观念和行为[1]。据我国最新流行病学调查研究发现，抑郁症患病率约占总人口的9.0%，且其发病率仍逐年上升[2]。据世界卫生组织报道，全球共有2.8亿人患抑郁症，且每年有70多万人由于过激行为而失去生命[3]。

大量研究[4] [5]已证明肠道微生物可通过微生物–肠–脑轴(microbiota-gut-brain axis, MGBA)参与抑郁症的发生发展，肠道微生物能够介导神经、内分泌、代谢、免疫等途径，继而与大脑进行双向调节[6]。

中蒙药作为传统医学的重要组成部分，很多药物在治疗抑郁症方面有着广泛的应用，复方制剂(如逍遥散、柴胡疏肝散等)通过多成分、多靶点整体调节的方式刺激肠道有益菌繁衍，抑制有害菌生长，并且调节菌群的重要代谢产物如短链脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids, SCFAs)、色氨酸代谢物[7]-[9]，从而使抑郁症患者的临床症状得到明显的改善[10]-[12]。

SSRIs作为临床一线抗抑郁药，其疗效除影响中枢5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)系统的调节外，还可能因为改变了肠道微生物种群而发挥抗抑郁作用，如氟西汀、艾司西酞普兰能在胃肠道达到较高浓度，通过抑制细菌外排泵、调节氨基酸转运等机制改变菌群结构，提高Lactobacillus丰度，减少Clostridiales比例[13]-[15]。

SSRIs单药使用存在见效慢、个体差异大及消化道不良反应等问题，部分患者因菌群紊乱出现了耐药现象[16] [17]。中蒙药联合SSRIs可能通过协同调控菌群–肠–脑轴实现多靶点干预，增加疗效，减少副作用。丹栀逍遥散联用SSRIs能够调整Bacteroides coprophilus和Ruminococcus gnavus等细菌，提高色氨酸–犬尿氨酸的代谢水平，提升患者对SSRIs的反应率[18]，此外中蒙药中的多糖、寡糖等成分也可作为益生元，为经过SSRIs诱导的有益菌提供营养支持，增强菌群调节作用[11] [19]。

本综述将系统梳理中蒙药、SSRIs单独及联合应用对肠道菌群的作用机制，并展望该领域的未来研究方向与临床前景。

2. 肠道菌群在抑郁症发生发展中的作用机制

2.1. 肠道菌群结构与功能异常与抑郁症的关联

肠道菌群失调在抑郁症的发生和发展中起重要作用，相关临床观察表明，与健康人相比，患者肠道菌群α多样性降低，β多样性改变，生态系统稳定性受损[20] [21]。从结构上讲，抑郁患者肠道菌群Firmicutes与Bacteroidetes门比值(F/B比值)异常，与代谢紊乱、炎症状态相关：例如，重度抑郁(Major Depressive Disorder, MDD)患者粪便中Firmicutes丰度降低，同时Paraprevotella属菌丰度随抑郁程度升高而升高[20]。且有研究表明，在抑郁患者中存在着产短链脂肪酸菌数量减少及促炎菌数量增多的现象[21] [22]。这些结构性变化可能直接参与了抑郁症的发生发展。

肠道菌群功能异常同样关键。宏基因组与代谢组均证明，抑郁患者菌群在氨基酸代谢通路、神经递质合成通路及短链脂肪酸产生通路上存在一定差异。色氨酸代谢失衡是核心机制之一：菌群IDO活性升高，菌群将更多的色氨酸转化为神经毒性物质犬尿氨酸(Kynurenine, Kyn)和喹啉酸(Quinolinic Acid, QA)，减少了5-HT的形成[21]；同时可以发挥抗神经炎症作用的吲哚类化合物(如吲哚丙酸)下降[6]。除色氨酸代谢外，氨基酸代谢、脂代谢、能量代谢途径异常均可通过影响神经可塑性、氧化应激等因素加重抑郁症状[23] [24]。

2.2. 微生物–肠–脑轴的信号传导途径

肠道菌群与中枢神经系统相互联系并形成肠道菌群–肠–脑轴多通路共同交流，功能异常参与了抑郁症的发生过程。从免疫通路看，菌群紊乱破坏肠屏障，LPS等物质进入血液循环中后激活TLR4/NF-κB通路，分泌IL-6、TNF-α等促炎因子，而促炎因子又是形成神经炎症的关键因素，神经炎症通过损伤海马、前额叶等部位的神经可塑性使机体出现抑郁样行为[25] [26]。例如CUMS模型中，来自菌群的IL-1β激活海马NLRP3炎症小体，下调BDNF等蛋白表达，诱发抑郁样行为[27] [28]。神经内分泌方面，菌群紊乱影响HPA轴：SCFAs生成减少使对CRH神经元的抑制减弱，导致HPA轴过度激活，造成CORT水平升高，长期CORT高分泌状态可导致海马神经元损伤及肠屏障进一步破坏，形成恶性循环[23]。此外，菌群还会影响性激素和甲状腺激素代谢而参与HPA轴调节，尤其在产后抑郁中影响较大[23] [29]。

在代谢与神经通路方面，SCFAs如丁酸作为菌群关键代谢产物，可通过G蛋白偶联受体调节色氨酸等神经活性物质的分泌，抑郁患者中产SCFA菌减少致其水平下降[9] [27]。菌群还直接参与合成GABA、多巴胺等神经递质，例如Lactobacillus可生成GABA，Enterococcus可代谢酪氨酸影响多巴胺水平，这些代谢物可经血液或迷走神经传入中枢[6] [15]。迷走神经是肠–脑沟通的重要通道，可感知菌群及代谢物变化并传递至情绪相关脑区。研究显示SSRIs (如氟西汀)的部分抗抑郁效应依赖迷走神经传导，其促进的有益菌增殖可上调前额叶5-HT1A受体[15]。而迷走神经切断则会阻断中蒙药如逍遥散的菌群调节及抗抑郁作用[8] [30]。菌群还可通过影响肠嗜铬细胞释放5-HT，经肠神经系统和迷走神经将信号传至中枢[31] [32]。

综上所述，肠道菌群通过免疫、神经内分泌、代谢及神经通路等多条途径影响中枢神经系统功能，肠道菌群结构及功能异常是抑郁症发病过程中的重要因素，深入了解肠道菌群信号传导通路有助于从病因角度进一步探索抑郁症的发病机制，也为以肠道菌群为靶点的抑郁症治疗方法提供理论支持。

3. 中蒙药对抑郁症患者肠道菌群的影响及其机制

3.1. 常用中蒙药复方对肠道菌群结构的调节作用

中蒙药复方在抑郁症治疗中历史悠久，通过调节机体整体功能及重塑肠道菌群来发挥作用。有报道证实，逍遥散(XYS)可逆转CUMS模型大鼠菌群α和β多样性的降低，增加Lachnospiraceae和Roseburia等有益菌，降低Bacteroidaceae和Parabacteroides比例，且其抗抑郁效应依赖于对Lactobacillus reuteri等产SCFA菌的特异性富集[33] [34]。柴胡疏肝散(CSGS)则通过恢复Firmicutes门丰度、纠正F/B比值并抑制Proteobacteria过度增殖来改善抑郁行为及5-HT水平[7]。丹栀逍遥散(DZXYS)联合SSRIs可降低患者肠道内Bacteroides coprophilus和Ruminococcus gnavus等有害菌，增加Alloprevotella与Bifidobacterium等有益菌，调节色氨酸和胆汁酸代谢并产生神经保护物质[18] [35]。919糖浆(919 TJ)通过调节Mucispirillum schaedleri和Bifidobacterium pseudolongum等菌，改善甘油磷脂代谢和GABA能功能[29]。单味药如肉苁蓉总苷(TG)可剂量依赖性地增加Bifidobacterium和Akkermansia，抑制致病菌，并通过增强肠屏障功能来抑制炎症[11] [12]；天麻水提物(WGE)富集Defluviitaleaceae_UCG-011等菌，调节SCFAs代谢及TLR4/NF-κB通路来改善行为和认知能力[36]。这些研究表明，中蒙药可通过多靶点、多途径调控菌群结构，从而发挥抗抑郁作用。

3.2. 中蒙药活性成分对肠道菌群的直接与间接影响

中蒙药中的多种活性成分构成其调节肠道菌群的物质基础，能够直接或间接精准调控菌群结构。多酚类(如槲皮素、木犀草素)可抑制有害菌酶活性并促进Lactobacillus和Bifidobacterium增殖，同时清除ROS以改善菌群微环境[35] [37]；姜黄素则能抑制致病菌毒素与生物膜形成，缓解肠道炎症[31] [35]。苷类成分如京尼平苷在抑郁状态下经菌群β-葡萄糖苷酶代谢为活性苷元，增强抗抑郁疗效，形成“疾病–菌群–药物”动态调控环路[32] [38]；远志寡糖酯通过促进产SCFA菌增殖并激活GPR43通路，改善屏障与神经炎症[39]。多糖类如黄芪多糖可发酵产生SCFAs (尤其丁酸)，促进益生菌定植并调节免疫网络[35] [40]-[42]；肉苁蓉多糖通过改变肠道微生态发挥益生元效应[11] [19]。生物碱类如青藤碱可抑制产硫化氢菌以减轻炎症[43]；异土木香内酯通过调节菌群结构与丁酸合成发挥抗抑郁作用[27]。此外，挥发油及萜类等成分(如苍术酮)也可通过抑制毒力因子协同调控菌群[44]。这些成分共同构成中蒙药复方菌群调控的多维物质基础，为其传统疗效提供科学依据，并为靶向菌群的药物研发提供资源。

3.3. 中蒙药通过肠道菌群改善抑郁症的关键代谢途径

中蒙药通过调节肠道菌群代谢，影响宿主关键代谢通路，干预抑郁症的病理过程。在色氨酸代谢方面，柴胡疏肝散可降低IDO活性、减少色氨酸向犬尿氨酸转化，并且通过增加TPH的表达，促进5-HT合成，其机制与增加Lactobacillus和Bifidobacterium等产SCFAs菌相关[7] [10] [21]；逍遥散则促进肠道菌群产生吲哚丙酸(Indolepropionic Acid, IPA)，并激活AhR-Nrf2通路抑制神经炎症，在临床上可使患者血清IPA水平升高及改善症状[8] [9] [12]；远志寡糖酯(Polygalae Radix Oligosaccharide Esters, PROEs)通过增加特定菌属，促进5-HTP转化并减少神经毒性QA生成，其作用取决于菌群–色氨酸代谢轴[32] [39]。在SCFAs代谢中，丹栀逍遥散可促进产丁酸菌增殖，提高粪便丁酸水平，并与海马BDNF表达呈正相关[18] [26]；肉苁蓉总苷通过增加GPR43表达和抑制HDAC3活性，增强丁酸介导的抗炎及屏障保护功能[19] [26]；天麻水提物富集产SCFAs菌提高丙酸水平，并经GPR41和迷走神经抑制HPA轴过度激活[36]。在胆汁酸代谢途径中，黄连小檗碱可抑制菌群7α-脱羟基酶的活性，降低神经毒性次级胆汁酸产生量，并且通过FXR信号抑制神经炎症[31] [33] [42]；栀子豉汤则通过提升BSH活性菌丰度，提高游离型胆汁酸的比例，激活TGR5，以促进产热并抑制炎症，临床上证实其可显著改善患者的胆汁酸谱与抑郁评分[32] [38]。综上所述，可见中蒙药经菌群代谢调控了多条通路协同抗抑郁的机制。

除上述主要的代谢通路外，中蒙药可通过调节氨基酸代谢(如酪氨酸、苯丙氨酸)、嘌呤代谢、脂质代谢等途径影响抑郁症的病理发展，越鞠丸可调节Eubacterium、Roseburia等菌属，来改善嘌呤、谷氨酸的代谢水平，抑制黄嘌呤氧化酶的活性以及降低谷氨酸的兴奋毒性[32]。许多相关文献表明，中蒙药通过肠道菌群调节的代谢网络具有多靶点、多通路的特点，其综合疗效可能涉及多条代谢通路协同作用的结果，在解析其中交叉调控机制的基础上，可能有助于进一步探索中蒙药精确定量分析与创制新药的研究方法。

4. SSRIs类药物对抑郁症患者肠道菌群的影响及其机制

4.1. SSRIs对肠道菌群结构的直接与间接影响

SSRIs作为一线抗抑郁药物，其与肠道菌群的相互作用备受关注。口服药物后，约10%~30%被吸收进入结肠并达到较高局部浓度，可直接作用于菌群：如氟西汀可抑制E. coli外排泵、提高肠壁通透性以杀灭细菌[15]；艾司西酞普兰竞争性抑制乳酸菌色氨酸转运蛋白(TnaB)，影响其代谢[16] [24]。临床研究显示，许多患者在服用SSRI一定时间后，其肠道菌群发生了变化，这可能与SSRIs治疗可重塑菌群结构有关，如艾司西酞普兰治疗6周后，患者菌群α多样性降低、F/B比值下降、Clostridiales减少而Lactobacillus与Bifidobacterium增加，Faecalibacterium prausnitzii富集度越高则其疗效越好，且与5-HT水平呈正比[16] [20]。SSRIs还可间接影响菌群，如通过抑制肠上皮SERT，增加肠腔5-HT浓度来促/抑肠腔中微生物的数量[31] [32]；改变肠道蠕动及黏液分泌[15] [17]；以及抑制肠黏膜炎症，为益生菌生长创造有利环境[15] [17]。不同SSRIs对菌群的作用具有一定的药物特异性，例如帕罗西汀调节菌群效应强于氟西汀，氟伏沙明因肠内浓度高、舍曲林因与P-gp存在相互作用等也可能会形成不同的菌群影响类型[15] [17]，这些差异对个体化治疗意义重大。

4.2. SSRIs通过肠道菌群影响抑郁症治疗效应的机制

除了依赖中枢作用外，SSRIs的抗抑郁疗效还可通过调节肠道菌群间接影响神经功能。其中菌群介导的神经递质代谢是一个重要环节：SSRIs可以增加Lactobacillus等菌的丰度，促进色氨酸转化为5-HT，降低Kyn/Trp比值，提高肠源性和中枢5-HT水平，发挥协同作用[15] [16]。此外，氟西汀可增加Bifidobacterium longum，减少GABA降解，提高抑制性神经递质水平；舍曲林促进Enterococcus faecalis增殖，通过酪胺调节多巴胺能神经传递[30] [32]。SCFAs也起到重要作用：SSRIs可促进产丁酸等SCFAs菌的生长，SCFAs通过激活GPR43，促进GLP-1分泌，之后经血液循环到达海马发挥作用，促进神经发生及突触可塑性，还可经抑制HDAC上调BDNF表达，发挥改善神经可塑性的效果[16] [17]。SSRIs还通过改善菌群结构增强肠屏障、减少LPS易位，抑制TLR4/NF-κB通路及IL-6等促炎因子释放，产生抗神经炎症的效果[24] [26]。迷走神经是重要的传导通路，研究显示切断迷走神经会减弱氟西汀对菌群及BDNF的上调作用及抗抑郁效应，其机制可能与菌群-SCFAs激活迷走神经-GPR41-ERK/CREB/BDNF通路有关，为SSRIs类抗抑郁药个体疗效差异及迷走神经靶向增效提供了依据[15] [30]。

4.3. SSRIs治疗中肠道菌群紊乱相关不良反应及其机制

SSRIs临床使用中会发生一系列不良反应，如恶心、腹泻、便秘等消化系统副作用，发生率高达30%~40%，严重影响患者的依从性，发生可能与SSRIs影响肠道菌群有关[13] [17]。治疗初期即可引起菌群α多样性降低、Bacteroidetes增加和Firmicutes减少，且紊乱程度与胃肠道症状严重程度呈正相关；此外也有文献报道预用抗生素能缓解氟西汀造成的高肠道敏感和腹泻，表明菌群紊乱是主要介导因素[14] [17]。其机制可能是：Bacteroidetes过度生长分泌黏液酶导致肠黏膜被降解，乳杆菌等益生菌减少使屏障功能受损，上皮细胞通透性增加造成抗原移位和肠道炎性反应[17] [24]；另外菌群代谢紊乱造成肠道动力异常，如Clostridiales减少致丙酸等SCFAs下降引起便秘，E. coli过度生长产气以及生物胺增多诱发腹胀和腹泻[31]。除了胃肠系统症状外，长期服用SSRI类药物会通过菌群紊乱出现增重和胰岛素抵抗的问题，其具体机制为：Blautia和Ruminococcus富集促进脂肪合成，Bifidobacterium减少使乙酸降低进而破坏能量平衡调节[24] [41]。菌群紊乱还与治疗抵抗有关，无应答者常表现为Paraprevotella升高、Faecalibacterium下降以及色氨酸–犬尿氨酸代谢的过度活化，这些会影响5-HT的合成和抗炎功能，并且持续的神经炎症会造成对治疗的抵抗；因此，动物实验中移植无应答者的粪菌可削弱氟西汀抗抑郁效应，并加剧神经炎症反应，这表明调节菌群可能是SSRI药物疗效提升的一条新途径[21]。

5. 中蒙药与SSRIs类药物联合应用对肠道菌群的协同调节作用

5.1. 中蒙药与SSRIs联合应用对肠道菌群结构的协同影响

中蒙药与SSRIs联合应用可协同优化抑郁症患者肠道菌群结构，显著提升菌群多样性、调节关键菌属并增强稳定性。临床研究显示，丹栀逍遥散(DZXYS)与艾司西酞普兰联用使患者菌群α多样性(Shannon指数)显著高于单药组，且菌群结构更接近健康对照[16] [18]。中蒙药中的多糖、寡糖等成分为菌群提供益生元环境，而SSRIs抑制Paraprevotella等有害菌，二者协同促进有益菌定植[11] [18]。中蒙药中的多糖(如人参多糖、黄芪多糖、铁皮石斛多糖等)多不能被人体消化酶分解，进入大肠后可被肠道菌群发酵利用，作为碳源促进特定菌群增殖并产生短链脂肪酸(SCFAs)等代谢物[45]，Rong等[46]发现黄芪多糖可通过肠道菌群协同降解生成丁酸，人参多糖能支持多种拟杆菌生长，而铁皮石斛多糖可特异性被解纤维拟杆菌(Bacteroides uniformis)利用。在关键菌属调控方面，联用可显著增强对Lactobacillus和Bifidobacterium等有益菌的促生作用，如逍遥散与氟西汀联用使大鼠模型中二者丰度分别增加42%和35% [8] [9]，并缓解SSRIs对部分共生菌如Akkermansia muciniphila的不良影响，同时特异性上调Lachnospiraceae NK4A136和Roseburia等具有代谢协同功能的产SCFAs菌[14]。此外益生元及传统中蒙药可通过调节肠道菌群与肠屏障功能，降低SSRIs治疗过程中由肠道炎症引发的全身副作用[47]，其中拟杆菌属等菌群的稳态调控是关键环节。蒙药Tonglaga-5在乳果糖诱导的肠损伤模型中，通过上调Occludin、Claudin-1等紧密连接蛋白表达、抑制NF-κB炎症通路，同时调节肠道菌群结构，显著修复肠黏膜机械屏障并降低内毒素水平[48]，其明确的肠屏障保护作用提示该类蒙药可直接针对性缓解SSRIs所致肠道通透性增加及相关腹泻、胃肠道不适。联合治疗还可提高菌群时间稳定性，减少SSRIs单药所致菌群波动或二次紊乱，其机制包括多成分多靶点减轻选择压力、调节免疫微环境及提供多样菌群底物；研究证实联用可显著提升模型动物菌群稳定性指数并维持至停药后，提示或有助于降低抑郁复发风险。

5.2. 联合用药对微生物–肠–脑轴关键信号通路的协同调控

中蒙药与SSRIs联合应用通过协同调控微生物–肠–脑轴的多条信号通路，发挥抑郁症多靶点干预的作用。在免疫炎症方面，中蒙药(如丹栀逍遥散中的槲皮素)通过促进Lactobacillus增殖而抑制TLR4/NF-κB通路，减少IL-6和TNF-α释放，与SSRIs协同抑制小胶质细胞激活使海马IL-1β下降(联用降58%，单药仅30%)，临床研究也发现中蒙药联合用药组能明显降低患者的血清CRP水平且与菌群调节有关[15] [16] [18]。在HPA轴调控中，中蒙药通过菌群-SCFAs途径，如逍遥散增加Roseburia及丁酸含量，激活GPR43，抑制CRH神经元，与SSRIs协同上调海马GR表达，降低血浆皮质酮，改善昼夜节律[33]。神经递质系统方面，联合用药通过菌群代谢互补协同调节5-HT、GABA及多巴胺等多系统，如肉苁蓉总苷通过Bifidobacterium促进肠源5-HT合成，氟西汀阻断中枢5-HT再摄取，两者共同提高突触5-HT浓度，协同增加GABA能和多巴胺代谢[11] [15] [16] [32]。在代谢–神经可塑性通路上，中蒙药与SSRIs通过菌群代谢产物共同促进神经发生与突触可塑性的激活，比如越鞠丸与帕罗西汀联用，可经菌群–嘌呤代谢–腺苷和5-HT-TrkB机制协同激活BDNF/TrkB/ERK通路，显著提高海马BDNF表达，SCFAs还可通过抑制HDAC3，增强突触可塑性基因表达，共同改善认知功能与远期预后[17]。

5.3. 联合用药的临床疗效与安全性：基于肠道菌群的视角

中蒙药与SSRIs联合治疗抑郁症具有显著的临床增效作用，该效应与肠道菌群的协同调节密切相关。随机对照试验表明，联合用药可显著提高治疗应答率和缓解率，例如丹栀逍遥散与艾司西酞普兰联用8周后应答率达76.7%，显著高于单药组[16] [18]。治疗应答者中Lactobacillus/Bacteroidetes比值较高且短链脂肪酸水平与抑郁评分改善呈负相关，提示菌群标志物可能预测疗效[16] [18]。联合治疗还能将SSRIs的起效时间从2~4周缩短至1~2周，逍遥散与氟西汀联用1周即可显著改善HAMD评分，其快速起效可能与中药多糖促进乳酸杆菌增殖、增加肠道5-HT释放有关[8] [9] [15]。此外，联合用药可改善睡眠、食欲等躯体症状，并与色氨酸等菌群代谢物的快速变化相关[18] [29]。从安全性角度看，联合治疗显著减少SSRIs引起的恶心、腹泻等胃肠道不良反应，机制包括调节Clostridiales丰度和增强乳酸杆菌的黏膜保护作用[13] [14] [17]。同时，联合用药还能减轻SSRIs相关的体重增加，并与Akkermansia菌丰度变化有关[11] [24]，且未显著增加肝肾功能异常风险。未来需基于肠道菌群特征推行个体化治疗，例如依据Paraprevotella或Faecalibacterium等菌群的基线水平选择中蒙药配伍，并通过动态监测菌群变化以优化治疗方案，进一步提高疗效–风险比[20] [35]。

6. 中蒙药结合SSRIs类药物调节肠道菌群的临床应用前景与挑战

6.1. 基于肠道菌群的联合用药策略优化

基于肠道菌群特征优化中蒙药与SSRIs的联合用药策略是实现抑郁症精准治疗的重要途径。治疗前的菌群标志物可预测疗效，如Faecalibacterium prausnitzii丰度 > 0.1%、Lactobacillus/Bacteroidetes比值 > 0.5或丁酸水平 > 12 μmol/g的患者应答率显著更高[14] [16] [18]。治疗过程中需动态监测菌群变化以指导调整：若Escherichia coli丰度较基线增加 > 50%，提示需加用小檗碱等抑菌成分或调整SSRIs剂量；若Bifidobacterium持续偏低，则应增加含益生元的中蒙药[19]。此外，应根据SSRIs对菌群的特异性影响选择配伍中药，如氟西汀会降低Akkermansia，可联用肉苁蓉促进其生长；艾司西酞普兰影响Clostridiales，可合用逍遥散以协同增效[36]。针对SSRIs引起的菌群代谢紊乱，可选用远志寡糖酯、越鞠丸等中蒙药进行调节[39]。通过上述基于菌群靶点的精准策略，有望最大化联合治疗的协同效应。

6.2. 联合用药的安全性警示与应对策略

中蒙药与SSRIs联合治疗虽具优势，但仍需关注药物–菌群–药物相互作用(DMDI)等潜在风险。许多中蒙药活性成分可直接调控肝脏药物代谢酶和肠道药物转运体，从而改变SSRIs的药代动力学，例如圣约翰草可诱导菌群CYP3A4酶和P-糖蛋白(P-gp)活性，加速SSRIs代谢，降低SSRIs血药浓度，增加治疗失败风险；甘草酸经菌群代谢为甘草次酸后，可抑制肠道P-gp表达，增加SSRIs蓄积，导致血药浓度异常升高，诱发5-HT综合征等毒性反应，故应避免联用圣约翰草和甘草并开展治疗药物监测[49] [50]。长期联用还可能通过选择压力促进肠道耐药基因(如tetM、ermB)富集，建议遵循“中病即止”原则并定期检测耐药基因[31] [35]。此外，中蒙药成分批次差异(如柴胡皂苷含量波动)可能导致菌群调节效应不稳定，需建立基于菌群生物活性的质控标准并推广标准化提取物，以提高联合治疗的可重复性和安全性。

6.3. 未来研究方向与展望

未来在中蒙药与SSRIs联合调节肠道菌群治疗抑郁症方面还需要开展下面的工作：一是需要进一步明晰联合用药“菌群–代谢–脑轴”系统调控作用的机理。二是通过多组学(宏基因组、转录组等)整合分析，结合无菌动物建立多维的网络体系，并通过无菌动物模型研究探讨特异性菌群(如Lactobacillus reuteri)对大脑中央靶点的因果关联。三是开展个体化联合用药模式研究，通过菌群分型建立患者分层，搭建菌群引导的精准配伍算法，并探究其与粪菌移植(Fecal Microbiota Transplantation, FMT)联合应用的增效方案，提高效/险比值。四是加强临床转化，做好大量的随机对照试验研究工作，从理论上搞清最优剂量与时长、长期防止复发的实际意义、对高龄抑郁和产后抑郁等人群是否有用，并开展药经学研究，在此基础上，施行“菌群–代谢–脑轴”，即基于菌群调节的多药联合治疗将成为打破抑郁症顽疾的重要突破口。

基金项目

自治区卫生健康委2023年首府地区公立医院高水平临床专科建设科技项目2023SGGZ045；公立医院科研联合基金科技项目2023GLLH0149；内蒙古自治区医师协会临床医学研究和临床新技术推广项目YSXH2024KYF015。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。