免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC的一线治疗 研究进展

Research Progress of Immune Checkpoint Inhibitors in the First-Line Treatment of Advanced NSCLC

摘要: 肺癌在全球恶性肿瘤死亡率中占头位，是全世界男性癌症发病和死亡的重要原因，女性肺癌的发病率仅次于乳腺癌和结直肠癌，死亡率仅次于乳腺癌。我国是肺癌大国，全球将近一半的肺癌发病和死亡发生在我国。造成了严重的医疗负担。肺癌根据其病理特征，可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，而非小细胞肺癌(NSCLC)是常见的类型，在所有肺癌类型中占比可达80%。由于临床上早期NSCLC缺乏典型的症状和精准的检测方法，导致传统治疗(手术、化疗、放疗、靶向治疗)对晚期非小细胞肺癌患者的疗效有限。随着对肿瘤“免疫微环境(TME)”和“癌症免疫循环”机制的深入解析，免疫治疗已成为NSCLC治疗的核心手段之一。本综述旨在系统梳理免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC的一线治疗进展、存在的挑战及未来展望。

Abstract: Lung cancer ranks first in the global malignant tumor mortality rate and is an important cause of male cancer incidence and death worldwide. The incidence of female lung cancer is second only to breast cancer and colorectal cancer, and the mortality rate is second only to breast cancer. China is a big country with lung cancer, and nearly half of the global lung cancer incidence and death occur in China, which caused a serious medical burden. According to its pathological characteristics, lung cancer can be divided into small cell lung cancer and non-small cell lung cancer, while non-small cell lung cancer (NSCLC) is a common type, accounting for up to 80% of all lung cancer types. Due to the lack of typical symptoms and accurate detection methods in early clinical NSCLC, the efficacy of traditional treatments (surgery, chemotherapy, radiotherapy, targeted therapy) in patients with advanced non-small cell lung cancer is limited. With the in-depth analysis of the mechanism of tumor “immune microenvironment (TME)” and “cancer immune cycle”, immunotherapy has become one of the core means of NSCLC treatment. This review aims to systematically sort out the progress, existing challenges and future prospects of immune checkpoint inhibitors in the first-line treatment of advanced NSCLC.

1. 引言

肺癌作为全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，一直是医学界面临的重大挑战之一，其按照病理分型可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞肺癌在所有肺癌类型中占比可达80%，具有起病隐匿、进展迅速、预后不良等特点。早期发现的非小细胞肺癌主要通过手术切除，而晚期非小细胞肺癌的放化疗及靶向治疗，会对机体造成严重的不良反应及耐药性，造成预后不良。肿瘤赖以生存的内部环境称为肿瘤微环境(TME)，其中不仅包含了肿瘤细胞本身，还有周围的免疫细胞(如T细胞、NK细胞、巨噬细胞等)、基质细胞、血管、细胞外基质、以及各种细胞因子和信号分子，是影响肿瘤生长、侵袭、转移以及免疫治疗疗效的关键因素。近年来，对于肿瘤的免疫编辑与免疫逃逸逐渐被研究，免疫疗法被广泛用于晚期NSCLC患者。免疫疗法通过靶向免疫检查点蛋白，包括程序性死亡-1、程序性死亡配体1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，正在给非小细胞肺癌的治疗带来革命性的变化。

2. 免疫治疗

人体的免疫细胞包括两类：先天性免疫细胞和获得性免疫细胞。先天性免疫细胞构成了人体的第一道防线，主要包括自然杀伤细胞(NK)、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞(DC)，他们通过识别肿瘤细胞上的特殊分子结构发挥抗肿瘤功能。获得性免疫细胞主要包括CD8+细胞毒性T细胞(CTL)、CD4+辅助T细胞(Th1)、记忆T细胞、调节性T细胞(Treg)，主要起“精准杀伤 + 记忆”的作用，以T淋巴细胞为例，肿瘤抗原被抗原提呈细胞(APC)捕获并加工成免疫原性多肽，并以抗原肽-MHC分子复合体的形式存在于APC表面。APC表面的抗原肽-MHC分子与T细胞表面的TCR结合。同时，APC表达的共刺激分子与T细胞表面相应的配体结合，从而激活抗原特异性T细胞免疫反应，T淋巴细胞就会增殖并分化为各种效应细胞，这些细胞具有负反馈机制，被称为“免疫检查点”，长此以往，这些细胞的活动将会逐渐被抑制，从而避免组织损伤。几种免疫检查点抑制剂(ICIS)，如PD-L1抑制剂(2~4)、CTLA-4抑制剂(5~7)和PD-1抑制剂，通过解除T细胞受到的抑制，能够增强患者免疫系统对肿瘤的攻击力，延长患者的无进展生存期和总体生存期，已被监管机构批准用于肺癌的治疗(见表1)。本文旨在梳理晚期NSCLC免疫治疗的最新进展、面临挑战及未来展望。

3. 几种核心的ICIS及其作用机制

3.1. PD-1抑制剂

PD-1是存在于人体T细胞表面的受体，PD-L1存在于肿瘤细胞表面，当PD-1受体与其配体PD-L1结合时，会抑制T细胞的抗肿瘤作用，使T细胞处于休眠状态，从而减弱对肿瘤细胞的监视作用。PD-1抑制剂能够竞争性抑制PD-1与PD-L1的结合，阻断其与配体间的相互作用，使得T细胞从休眠状态被重新激活，进而重新识别并攻击肿瘤细胞。KEYNOTE-024研究[1]是首个证实一线免疫单药治疗NSCLC优于化疗的试验，对于无表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)突变且PD-L1表达 ≥ 50%的晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗组比含铂双药化疗组具有更好的总生存期(overall survival, OS) [2]。其余类似的药物还有纳武利尤单抗、信迪利单抗等，已广泛应用于临床，其副作用主要包括肺炎、肠炎、甲状腺炎等。

3.2. PD-L1抑制剂

与PD-1抑制剂类似，PD-L1抑制剂也是通过抑制PD-1与PD-L1的结合，进而发挥抗肿瘤功能。不同的是，PD-1也可与正常组织细胞上的PD-L2受体结合，主要发挥维持免疫耐受、防止自身免疫反应的作用。而PD-L1抑制剂不会影响这个过程，一定程度上保留了部分正常的免疫调节功能。抗PD-L1免疫疗法阿替唑珠单抗在既往治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性，最初在二期POPLAR临床试验中进行，后在第三期OAK试验中进行了研究[3]。POPLAR和OAK试验的主要发现显示，接受阿替唑珠单抗的患者生存率较多西他赛患者存活率显著改善。这些发现促使阿替唑珠单抗被纳入ESMO和NCCN指南的第二及后续治疗线[4] [5]，这进一步证明PD-L1抑制剂通过单药或联合用药，在治疗晚期NSCLC患者中有显著疗效，其副作用与PD-1抑制剂类似。

3.3. CTLA-4抑制剂

Table 1. Classification and clinical characteristics of immune checkpoint inhibitors

表1. 免疫检查点抑制剂分类与临床特征

	代表药物	作用特点	主要毒性	NSCLC应用
PD-L1抑制剂	阿替利珠单抗/度伐利尤单抗	阻断PD-L1配体	肺炎/肠炎/甲状腺炎	特定人群
PD-1抑制剂	帕博利珠单抗/纳武利尤单抗	解除T细胞抑制	肺炎/肠炎/甲状腺炎	单药或联合
CTLA-4抑制剂	伊匹木单抗	阻止T细胞激活	肠炎/皮炎/垂体炎	联合用药

CTLA-4属于跨膜受体一类，是一种白细胞分化抗原，表达在T细胞上，与CD28竞争CD80/CD86的结合，阻止T细胞活化[6]。伊匹单抗是一种CTLA-4免疫球蛋白G1 (IgG1)单克隆抗体，能增强T细胞的活化和增殖，从而产生抗肿瘤作用。一项随机二期研究显示，伊匹单抗联合化疗在驱动阴性鳞状非小细胞肺癌(sq-NSCLC)患者中比单纯化疗更显著地改善结局[7]，目前临床上主要通过联合用药发挥疗效，而其主要副作用包括肠炎、皮炎、垂体炎等。

以上阐述了免疫检查点抑制剂的分类，见表1。也阐述了免疫检查点抑制剂作用机制，见图1。

Figure 1. Mechanism of action of immune checkpoint inhibitors

图1. 免疫检查点抑制剂作用机制

4. ICIS在晚期NSCLC中的临床应用进展

4.1. 单药治疗

1) 帕博利珠单抗(Pembrolizumab)是一种靶向阻断PD-L1或PD-L2与其受体结合的单克隆抗体，能特异性结合到T细胞的PD-1蛋白上，阻止癌细胞的PD-L1与之结合，进而发挥抗肿瘤作用。KEYNOTE-001是首个评估晚期NSCLC患者中帕博利珠单抗的Ib期研究，显示客观缓解率(ORR)为27%，中位总生存期(OS)为22.1个月，无进展生存期(PFS)为6.2个月。在PD-L1肿瘤比例评分(TPS) ≥ 50%的患者中，客观缓解率(ORR)为45.2% [8]。基于此研究，KEYNOTE-024进一步研究了一线帕博利珠单抗单剂治疗在晚期非小细胞肺癌患者PD-L1肿瘤比例评分(TPS) ≥ 50%患者的疗效，并与化疗进行了比较[9]。研究发现，帕博利珠单抗组单药治疗组的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)明显高于化疗组；但中位总生存期(OS)还未达到化疗组。基于此研究，美国Food and Drug Administration (FDA)已宣布批准帕博利珠单抗作为晚期非小细胞肺癌患者PD-L1高表达的一线治疗药物[10]。为了进一步研究免疫治疗的治疗范围，KEYNOTE-042研究被提出，此研究发现免疫治疗在PD-L1 TPS ≥ 1%患者中比化疗更有效，副作用发生率较低，且手术周期延长近8个月。此外，该研究首次纳入了中国人群，因此结果对中国患者也更具相关性[11]。基于以上研究，可以得出PD-L1高表达患者免疫单药治疗中获益更多。

2) 纳武利尤单抗(Nivolumab)是一种IgG4单克隆抗体，结合PD-1受体，阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用，缓解PD-1途径介导的免疫反应抑制。帕博利珠单抗与纳武利尤单抗的作用原理大致相同，但纳武利尤单抗的给药方案相对灵活。Check Mate-012研究结果显示，晚期NSCLC单用纳武利尤单抗的治疗的客观缓解率ORR为23%，1年中位总生存期OS为74%，证实了纳武利尤但抗单药在晚期NSCLC一线治疗中缓解持续时间(DOR)显著延长[12]。在CheckMate 078和057试验中，与多西紫杉醇相比，纳武利尤单抗显著延长了患者的生存期，并且在低PD-L1表达的患者中获益更为明显[13] [14]。

4.2. 免疫联合化疗

免疫联合化疗的治疗效果此前已有报道。针对非鳞状转移性NSCLC，在KEYNOTE-189研究中，一项双盲III期试验中评估了帕博利珠单抗联合培美曲塞联合铂类药物或安慰剂治疗非鳞状转移性NSCLC的有效性。帕博利珠单抗联合培美曲塞–铂组的客观缓解率(ORR)为48.3%，而安慰剂联合培美曲塞–铂组仅达到19.9%。在帕博利珠单抗联合组中，5年总生存率(OS)为19.4%，而在安慰剂联合组中，5年OS率为11.3%。5年无进展生存期百分率(PFS率)分别为7.5%和0.6% [15] [16]，这项实验首次证明免疫联合化疗作为无驱动基因突变的转移性非鳞状NSCLC一线标准治疗的安全性。而针对鳞状转移性NSCLC患者，KEYNOTE-407研究将未经治疗的此类患者随机分为两组：一组接受帕博利珠单抗加卡铂和紫杉醇或白蛋白–紫杉醇，而另一组接受生理盐水安慰剂加卡铂和紫杉醇或白蛋白–紫杉醇的的治疗方案。在研究中，经过5年的随访，帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗的5年总生存率(OS)率分别为18.4%和9.7%，5年的客观缓解率(ORR)分别为62.2%和38.8% [17] [18]。以上两项实验证明了免疫联合化疗对治疗疾病的重大价值，许多临床研究已经报道了化疗加ICIs的疗效。

4.3. 免疫联合免疫疗法

免疫系统的元素，如免疫检查点，以及细胞因子水平的多样化，在调节机体对TME的免疫反应中发挥作用[19]。与单一免疫疗法相比，联合使用ICIs具有更好的疗效。Checkmate 227试验的结果表明，纳武利尤单抗(nivolumab)和伊匹木单抗(ipilimumab)的组合对未经治疗的、无驱动基因突变的晚期NSCLC患者具有持久的疗效。在肿瘤PD-L1表达为 ≥ 1%的患者中，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和化疗组治疗的5年中位总生存率(OS)时间分别为17.1个月和15.7个月。在PD-L1 < 1%的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的5年中位总生存率OS时间为17.2个月，而化疗组为12.2个月(95% CI, 9.2~14.3) [20]。此外，在CITYSCAPE临床试验中，tiragolumab联合阿替利珠单抗(atezolizumab)组的中位PFS时间为5.4个月，而安慰剂加atezolizumab组为3.6个月[21]。许多临床试验已经证实了几种ICIs组合的有效性和安全性。

4.4. 免疫联合抗血管生成药物

血管为免疫细胞进入肿瘤提供了便利。血管内皮生长因子(VEGF)可诱导肿瘤新生血管和异常血管生成，促进免疫抑制性TME的发生[22]，进而滋养肿瘤。基于VEGF在NSCLC中的免疫调节作用，ICIs与抗血管生成药物联合治疗已成为另一种治疗方法。抗VEGF/VEGFR2药物的使用促进了血管的正常化，导致细胞毒性T细胞的浸润增强，并有助于肿瘤内药物的运输。此外，它可以减少免疫抑制细胞，如MDSCs和Tregs，当与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用时，显示出显著的协同作用[23] [24]。ICIs联合抗血管生成治疗的临床研究。在CheckMate 012 I期研究中，有报道称，纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗治疗非鳞状细胞癌患者的中位无进展生存期(PFS)时间为37.1周，而在接受纳武利尤单抗单药治疗的非鳞状细胞癌患者中，中位PFS时间为21.4周[25]。此项研究还表明在PD-1低表达或阴性患者中也有效，对后期的临床决策产生了深远影响。此外，在IMpower150期Ⅲ试验中，对先前未经治疗的转移性非鳞状NSCLC患者，此实验评估了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗的疗效。阿替利珠单抗加贝伐单抗加卡铂加紫杉醇组(ABCP组)或贝伐单抗加卡铂加紫杉醇组(BCP组)中，Kaplan-Meier分析，据报道，与BCP组相比，ABCP组的PFS和OS时间明显延长，ABCP组的中位PFS时间为8.4个月，BCP 组为6.8个月；ABCP的中位OS时间为19.5个月，BCP 14.7个月[26]。另一项研究报道，抗PD-1/PD-L1治疗与抗血管生成治疗联合使用，可显著提高对初始或晚期治疗无反应的晚期肺腺癌患者的治疗效果，同时接受抗PD-1/L1和抗血管生成治疗组的疾病控制率(DCR)明显高于仅接受抗PD-1/L1治疗组，中位PFS时间分别为5.1个月和2.0个月，中位OS时间分别为14.3个月和8.4个月[27]。此外，临床上也有不少证据证实了免疫联合抗血管生成药延长患者的生存期，优化了患者的治疗模式，实现了“去化疗”的可能。

4.5. 免疫联合靶向治疗

在ICIs联合靶向治疗的临床研究中，厄洛替尼联合阿替利珠单抗治疗晚期NSCLC引起了极大的关注。在这项研究中，结果表明，该组合在EGFR突变的NSCLC患者中具有较强的安全性，并显示出较强的临床可行性。联合治疗的ORR为75%，中位PFS为15.4个月[28]。此外，TATTON试验(NCT02143466)评估了奥西替尼联合司美替尼、赛沃替尼或度伐利尤单抗治疗晚期NSCLC EGFR突变患者的疗效。在司美替尼、赛沃替尼和度伐利尤单抗组中，ORR分别为42%、44%和43%。然而，该疗法导致药物相关间质性肺疾病的增加，导致该特定队列中联合治疗方案的终止[29]。安罗替尼(anlotinib)是一种重要的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其核心靶点为VEGFR1/2/3、PDGFR-α/β、FGFR1/2/3等靶点，具有强效抗血管生成，同时可以抑制肿瘤生长和转移。根据一项队列研究，与ICIs单药治疗组相比，ICIs加anlotinib组患者的中位PFS明显更长(6.37个月对3.90个月) [30]。此外，在He等人[31]进行的研究中，与对照组相比，研究组(anlotinib联合ICIs)的DCR和ORR值明显更高(分别为62.50 vs. 36.11和81.25 vs. 55.56；p < 0.05)。以上临床试验均表明免疫联合靶向治疗突破了单药免疫治疗的局限，能够诱导更深度的肿瘤缓解，并有可能延长缓解的持续时间，为患者争存更长的无进展生存期。

5. 面临的挑战：免疫相关不良事件(irAEs)与免疫耐药

irAEs的发生是由于免疫系统被过度激活，除了攻击肿瘤细胞，还会攻击正常的组织和系统，它可以影响任何器官或系统，发生于免疫治疗开始后的任何时间，同城在停药后仍会出现。针对此不良反应，应采取分级管理的方法，即CTCAE标准。CTCAE分为3级，1~2级：可能需要暂停免疫治疗，需密切监测；3~4级：可能需要永久停止免疫治疗，改用激素(如泼尼松)；危及生命：改用大量激素或者免疫抑制剂。irAEs可导致多系统或器官的损伤，如皮肤(如皮疹、瘙痒、白癜风)、胃肠(结肠炎)、肝脏(肝炎、转氨酶升高)、内分泌系统(甲减或甲亢、垂体炎等)、呼吸系统(各种肺炎)等，而其所致皮肤毒性、 胃肠道毒性和内分泌功能障碍被报告为最多发的不良反应，其次为肝炎和肺炎[32]。针对这些不良事件的发生，我们需早识别，并进行规范管理，以延长患者生存期。免疫耐药也是目前面临的重大挑战，肿瘤细胞内因素、肿瘤细胞外因素、宿主因素与T细胞功能障碍都可能导致免疫治疗抵抗。肿瘤细胞内因素包括：1) MHC-1或β2M突变导致的抗原呈递缺陷；2) JAK1/2、STAT突变导致IFN-γ通路的失活；3) PD-L1表达缺失或下调；4) 驱动基因阳性与EGFR/ALK突变；5) 肿瘤的异质性与克隆进化等。KEYNOTE系列对PD-1抑制剂的研究、CheckMate系列对PD-1联合CTLA-4的研究、IMpower系列对PD-L1抑制剂的研究等均证明了肿瘤微环境对免疫治疗耐药的影响。T细胞多抑制受体的表达、在冷肿瘤表型的浸润障碍、增殖与效应功能降低等障碍也参与了免疫耐受过程。而宿主肠道菌群失调、自身免疫状态、既往治疗影响等也在一定程度上导致免疫耐受，对此，精准检测+联合策略是晚期NSCLC免疫治疗耐药后的核心破局路径。

6. 未来展望

免疫治疗已在晚期NSCLC患者中发挥出难以忽略的作用，其相关不良反应也正逐渐被研究。未来，应致力于寻找新型免疫治疗的靶点、核心新型检查点，以延长患者的生存期。以下为新兴的免疫检查点。

1) LAG-3：与PD-L1协同，LAG-3主要通过阻断耗竭T细胞抑制信号来发挥抗肿瘤作用。已有相关研究表明，Relatlimab + 纳武利尤单抗新辅助DCR与术后1年OS率均明显提高；PERLA研究也证明Dostarlimab + 化疗在PD-L1 TPS ≥ 50%亚组中mPFS也有显著提升。因此在PD-L1耐药且LAG-3高表达或CD8+ T耗竭时，LAG-3与PD-L1联用，可有效提高患者的生存期。

2) TIGIT：通过抑制NK/T细胞、活化Treg发挥作用；阻断后增强NK毒性与T细胞活化，延缓肿瘤进展。研究表明，Tiragolumab + 阿替利珠单抗在PD-L1 ≥ 50%人群ORR、mPFS 5.4较单药治疗显著提升。这进一步说明了PD-L1耐药后，TIGIT联合PD-L1可以起到精准医疗作用。

其他新兴检查点与免疫调节剂，如BTLA、TIM-3、VISTA、双特异性抗体(2025 WCLC/ESMO-IO)等均具有较大的临床潜力，为晚期NSCLC患者的治疗发挥巨大作用。未来应致力于多靶点联合(PD-1 + LAG-3 + TIGIT、双抗/三抗)、生物标志物精准筛选(STK11/KEAP1、TIGIT/LAG3表达)、免疫 + ADC/抗血管等突破耐药关键。

NOTES

^*通讯作者。