摘要: LAMA2基因突变致先天性肌营养不良(Congenital Muscular Dystrophy, CMD)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，占所有先天性肌营养不良的1/3，其典型的临床表现为出生不久出现的全身严重肌无力、肌张力低下、运动发育落后、关节挛缩等，同时可伴脑白质病变，本文报告了一例女性患者，因“全身无力18年，发作性肢体抽搐伴强直5年”入院。入院后完善基因检测提示
LAMA2基因的2个变异，在基因
LAMA2上发生c.2049_2050del移码突变和c.4351T > A错义突变的复合杂合突变，进一步进行一代验证，其父为c.4351T > A杂合突变，其母为c.2049_2050del杂合突变，符合常染色体隐性遗传方式，为其家族提供优生优育指导。
Abstract: Congenital Muscular Dystrophy (CMD) caused by LAMA2 gene mutation is a rare autosomal occult Sexual genetic diseases account for one-third of all congenital muscular dystrophy. Its typical clinical manifestations are shortly after birth. Severe general muscle weakness, low muscle tone, lagging motor development, joint contracture, etc., and can be accompanied by cerebral white matter lesions. This article reports a female patient who was hospitalized for "general weakness for 18 years, paroxysmal limb convulsions with 5 years of tonicity". After admission, the improvement of genetic testing suggested two mutations of the LAMA2 gene, and the complex hybrid mutation of c.2049_2050del transcoding mutation and c.4351T > a representation mutation occurred on the gene LAMA2, and further verified for a generation. Its father is c.4351T > a hybrid mutation Change, its mother is c.2049_2050del hybrid mutation, which conforms to the autosomal recessive inheritance mode and provides eugenic guidance for its family.
1. 病例资料
1.1. 病史
患者，女性，18岁，因“全身无力18年，发作性肢体抽搐伴强直5年”入院。18年前家属发现患者囟门闭合缓慢，颈软，抬头费力，全身无力，以双下肢为著，出生9个月时扶站不能；1岁时双下肢肌肉松弛，扶站持续时间短；1岁7个月时可独站，行走不能，不伴肌肉疼痛，言语基本正常；2岁后行走不稳，下蹲站起困难，上楼梯困难；15年前曾前往外院就诊，诊断为“先天性肌营养不良、脑白质营养不良”，给予药物治疗及运动治疗(具体不详)，效果欠佳，出现全身无力、抬头费力，站立行走不稳，双足下垂畸形；5年前无明显诱因出现双侧肢体抽搐伴强直，伴意识不清、呼之不应、双眼上翻、牙关紧闭，伴二便失禁，持续数分钟后缓解，意识恢复，发作后有头痛，持续约20~30分钟缓解，后上述症状多次出现，睡眠发作，平均1~2次/月，偶有愣神伴动作中断，持续数秒钟可缓解，伴小便失禁，外院予以“丙戊酸钠缓释片、天胡抗癫片(具体剂量不详)”抗癫痫治疗后发作频率减少为1次/月，均于月经前后出现，无共患病。否认热性惊厥，否认中枢神经系统感染，否认外伤导致神经系统损伤病史，否认脑血管病，否认肿瘤、中毒、代谢性疾病。父母健在，3代以内直系亲属中无癫痫患者；姐姐体健，生长发育正常，智力正常。
1.2. 入院查体
正常面容，对答切题，双足下垂，跟腱关节挛缩，五指扇形张开，双侧Babinski(+)。
1.3. 辅助检查
1.3.1. 实验室检查
心肌酶谱：肌酸激酶316 U/L。乳酸：5.85 mmol/L。血清药物浓度：丙戊酸88.9 μg/mL。血分析、肝功、肾功、电解质、血糖、血凝、贫血系列、甲功、同型半胱氨酸均未见明显异常。
1.3.2. 心电图
窦性心律，逆钟向转位。
1.3.3. 影像学检查
颅脑CT (图1)：双侧脑室周围白质、半卵圆中心及额顶叶白质大片状对称性稍低密度影，边界欠清。
颅脑MRI平扫 + DWI + SWI (图2)：双侧额颞顶枕叶、侧脑室旁白质信号异常。
1.3.4. 视频脑电图
清醒脑电：全导联区反复可见中高波幅尖波、尖慢波、多棘慢波。睡眠脑电：仍可见前述痫样放电。
1.3.5. 基因检测(图3)
检测到基因LAMA2的2个变异，1个判读为致病，1个判读为意义未明；与层黏连蛋白缺乏或部分缺乏性先天性肌营养不良(OMIM: 607855)相关。
Figure 1. Patient’s cranial CT
图1. 患者颅脑CT
Figure 2. Patient’s cranial magnetic resonance imaging
图2. 患者颅脑磁共振
图注：23Y01971：受检者。
Figure 3. Patient’s genetic test results
图3. 患者基因检测
图注：23Y01971FU0：父亲；23Y01971MU0：母亲。
Figure 4. Genetic test results of the patient’s parents
图4. 患者父母基因检测
1.4. 诊断
先天性肌营养不良1A型；癫痫。
1.5. 治疗经过
患者癫痫发作，外院给予“丙戊酸钠缓释片、天胡抗癫片”抗癫痫治疗，临床发作仍频繁，视频脑电图可见癫痫波，完善血清药物浓度后调整抗癫痫治疗方案为“丙戊酸钠缓释片0.5 g 2次/日、左乙拉西坦片0.25 g 2次/日”。
结合患者症状考虑存在先天性肌营养不良，属常染色体隐性遗传病，完善基因检测提示LAMA2基因的2个变异，在基因LAMA2上发生c.2049_2050del移码突变和c.4351T > A错义突变的复合杂合突变，进一步行一代验证(图4)，其父为c.4351T > A杂合突变，其母为c.2049_2050del杂合突变，符合常染色体隐性遗传方式，为其家族提供优生优育指导。
1.6. 治疗结果、随访与转归
癫痫发作终止，给予优生优育指导。
2. 讨论
先天性肌营养不良(Congenital Muscular Dystrophy, CMD)是一组自出生时或生后数月内起病的罕见的原发性和进行性肌病，具有临床和遗传异质性，主要临床表现为婴儿早期出现肌无力、运动发育迟缓、肌张力低下等[1] [2]。层黏连蛋白α2缺陷型先天性肌营养不良(LAMA2-MD)是CMD最常见的亚型，占所有CMD的1/3，属常染色体隐性遗传性肌营养不良，其发病的主要机制与编码层黏连蛋白2 (laminin2)的3个亚单位之一α2 链(LAMA2，也称Merosin)基因缺陷有关。肌肉活检及LAMA2基因检测可明确其诊断[2]。
LAMA2基因定位于6q22-23区域，包括65个外显子[3] [4]，编码Laminin-a2蛋白(又称merosin)，基因突变的类型包括错义突变、无义突变、剪接位点的突变以及缺失重复[5]。该患者基因检测提示在LAMA2基因(NM_000426.4) 14号外显子区域发生1个杂合变异，其编码DNA于2049_2050碱基处出现移码突变，导致编码产物氨基酸序列异常，该突变来自于其母，根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南及ClinGen序列变异解释(Sequence Variant Interpretation, SVI)专家组对指南标准的应用建议，以及对HPO、OMIM、GHR等公共数据库查找与临床提供表型或疾病相关基因变异进行筛查，其致病等级为PVS1 + PM3_Strong + PM2_Supporting，考虑为致病基因；另一突变位于30号外显子区域发生错义突变c.4351T > A，该突变引起编码产物氨基酸序列提前终止，其致病等级为PP3 + PM2_Supporting + PM3_Supporting，提示意义未明，经多种统计方法(REVEL)预测，结果显示该变异对基因或基因产物造成有害影响，该变异在参考人群千人基因组(1000G)、神州基因组数据库、人类外显子数据库(ExAC)和人群基因组突变频率数据库(gnomAD)中没有发现，受检者检出相位未知的致病变异，但一代验证提示该突变来自于患者父亲，结合患者典型临床及影像学表现，CMD1A临床诊断明确，上述基因突变符合常染色体隐性遗传病的遗传方式，故支持该复合杂合突变系本患者CMD1A的基因诊断。本突变类型未在既往文献及数据库报道，提示本次发现扩充了CMD的基因突变谱。
经公共数据库查询，LAMA2基因突变会导致层黏连蛋白缺乏或部分缺乏性先天性肌营养不良(OMIM: 607855)，其典型特征为：重度先天性肌营养不良合并大脑半球的脱髓鞘、血清肌酸激酶(CK)升高，典型临床表现包括出生时至婴儿早期出现肌无力、肌张力减低，运动发育迟缓，关节挛缩，智力多正常。患者血清CK水平明显升高，新生儿期可高达数十倍甚至数百倍，1岁以后可降至正常值的4倍以上，之后随疾病进展逐渐下降，6岁以后可降至正常水平[6]，本患者目前肌酸激酶水平已下降至基础水平，与上述进程相符。
LAMA2-MD患者出生6个月后均出现脑白质异常，主要累及脑室旁和皮质下白质，表现为头颅MRI脑室周围及U形纤维白质大片长T1、长T2信号，而胼胝体和内囊不受累，但临床上很少出现症状，大部分患者智力正常，极少数伴有学习障碍[7]。约6%~8%患者出现癫痫，部分性和全面性发作均存在[7]，少数大脑皮质发育不良患者伴难治性癫痫[2]。本患者在13岁出现癫痫发作，表现为全面性发作及复杂部分性发作，抗癫痫治疗效果欠佳，提示难治性癫痫存在，系CMD1A少见并发症。
CMD1A临床表现的轻重程度主要与患儿的起病年龄、运动发育落后程度、CK的升高程度、脑白质损害范围的大小以及LAMA2基因编码的层黏连蛋白α2缺失程度相关[8]。但也有研究指出[9]，CMD1A的临床表现与层黏连蛋白α2的缺失程度无明显关系。这项研究通过对多例CMD1A患儿的层黏连蛋白α2缺失程度及其临床表现进行对比分析，虽然大部分存在层黏连蛋白α2完全缺失的患儿符合发病年龄小及运动功能落后，无法独立行走甚至需要呼吸支持的临床特点，但仍有少数层黏连蛋白α2完全缺失的患儿临床症状较轻，经康复性功能训练后仍可获得独立行走的能力。综上，目前无法确定该病的基因型与临床表型存在一致性，因此对LAMA2基因的突变位点进行功能验证以确诊CMD1A尤为重要[10]。
LAMA2-MD属神经系统罕见病，其致残率及致死率高，预后差，目前缺乏特异性治疗[11]，主要强调对患儿的多学科综合管理和长期随访。基因检测可确定致病基因和遗传方式，对确诊的先证者家庭提供精准遗传咨询并进行产前诊断，对优生优育有重要指导意义[2]。
声 明
该病例报道已获得患者及家属的知情同意。
NOTES
*通讯作者。