1. 引言
代谢相关脂肪性肝病是由于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病理机制研究发展更名而来，因为其发生发展同超重/肥胖、2型糖尿病或代谢紊乱密切相关，2020年国际专家组达成共识并联合更名[1]。我国于《代谢相关(非酒精性)脂肪性肝病防治指南(2024年版)》中将英文术语MAFLD和MASLD都翻译为“代谢相关脂肪性肝病”[2]，MAFLD的疾病谱涵盖代谢相关脂肪肝、代谢相关脂肪性肝炎(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH)、代谢相关脂肪性肝纤维化(metabolic-associated fatty liver fibrosis, MAFLF)及代谢相关脂肪性肝硬化(metabolic-associated fatty cirrhosis, MAFC)，甚至可进展为肝细胞癌(HCC)。MAFLD的患病率随着肥胖和2型糖尿病(T2DM)发病率的攀升也呈逐年上升趋势，对人类健康的威胁逐年增加，给社会医疗体系带来沉重负担[3]。近年来，MAFLD的发病机制研究、诊断技术革新及治疗方案探索均取得了诸多突破，本文就此展开系统综述。
2. 从NAFLD到MAFLD与MASLD：命名演变与诊断标准比较
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的传统诊断依赖于排除其他肝病(如酒精性、病毒性等)并存在肝脂肪变，其饮酒量阈值为男性 <30 g/天、女性 < 20 g/天。2020年国际专家共识提出“代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)”这一新命名，将其定义为一种与代谢功能障碍相关的肝脏疾病，诊断基于肝脂肪变(影像学、血液标志物或组织学证据)加上以下三项之一：超重/肥胖、2型糖尿病或代谢紊乱。MAFLD的诊断不排除其他肝病共存，且无特定饮酒量阈值，强调代谢异常的核心地位。
2023年多个肝病学会联合发布新的命名共识，提出“代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)”，其诊断同样要求肝脂肪变，并至少符合五项心血管代谢风险因素中的一项(如腰围、血压、血糖、血脂等异常)。MASLD允许轻度饮酒(男性 < 30 g/天、女性 < 20 g/天)，并保留了“MetALD”这一亚类来描述代谢异常合并显著酒精摄入(男性30~50 g/天、女性20~50 g/天)的情况。
这些命名变化反映了对该疾病代谢本质认识的深化，但也对临床实践和流行病学数据产生了影响：MAFLD的诊断更具包容性，能更好识别同时存在多种肝病的患者；而MASLD则试图在代谢核心与酒精影响之间取得平衡。更名可能导致既往基于NAFLD的流行病学数据需要重新评估，临床试验入组标准也需相应调整，以准确反映疾病群体的异质性与治疗需求。
3. MAFLD的流行病学特征
全球范围内，MAFLD的总体患病率约为32%，不同地区存在显著差异，西方国家患病率高于发展中国家，且年轻化趋势严重。过去20年我国成人MAFLD的总患病率显著上升，由20%上升为29.6% [4] [5]，已经夺取病毒性肝炎我国“第一大慢性肝病”的地位。
MAFLD的高危人群包括肥胖者、T2DM患者、高脂血症患者以及长期久坐、高热量饮食的人群。值得注意的是，全球19.2%的NAFLD患者体质量指数(body mass index, BMI)正常(“瘦人”)，在这里引入一个新的概念：瘦型MAFLD，即非肥胖人群也可发生MAFLD [6]。这种非肥胖的MAFLD发病与遗传背景、肠道菌群失调等因素相关，临床易被忽视，需引起重视。此外，MAFLD常与代谢综合征(MetS)的其他组分并存，形成恶性循环，进一步增加心血管疾病等并发症的发生风险。
4. MAFLD的发病机制
MAFLD是一组由易感基因、表观遗传、饮食和生活方式等多因素复杂作用所致的高度异质性疾病，发生机制复杂，尚未完全阐明，目前公认“多重打击”学说可较全面地解释其病理过程。该学说纳入多种致病因素如遗传因素、胰岛素抵抗、氧化应激、肠道功能和肠道微生物组等，勾勒了从代谢紊乱到肝脏损伤的复杂网络，丰富了MAFLD的发病机制，为疾病的诊疗提供了更多的思路与方向。
4.1. 胰岛素抵抗与脂质代谢紊乱
诸多学者认为胰岛素抵抗是MAFLD发生的始动因素。胰岛素抵抗状态下，肝脏对胰岛素的敏感性下降，增强了脂肪组织脂解作用，导致大量游离脂肪酸(FFA)释放入血并被肝脏摄取。肝脏内FFA的合成增多、氧化减少，促使甘油三酯在肝细胞内异常蓄积，形成单纯性肝脂肪变，这是MAFLD的“第一次打击”，也是基础打击[7]。
4.2. 氧化应激与炎症反应
肝细胞内过多的脂质蓄积会诱发氧化应激反应，产生大量活性氧(ROS)。ROS可损伤肝细胞线粒体，进一步加重脂质代谢紊乱；同时激活核因子κB (NF-κB)等信号通路，促使炎症因子如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6)等的释放，招募炎症细胞浸润肝脏，引发NASH，即“第二次打击”是MAFLD的核心打击。内质网应激未折叠蛋白反应，诱发细胞凋亡，推动MASH的进展。此外，肠道菌群失调导致的内毒素血症也参与炎症反应的调控，肠道屏障功能受损后，脂多糖(LPS)进入血液循环，激活TLR4/NF-κB通路，激活肝脏Kupffer细胞，加重肝脏炎症损伤与胰岛素抵抗，胆汁酸代谢异常进一步扰乱糖脂代谢。
4.3. 遗传与表观遗传因素
众所周知，遗传易感性同MAFLD密切相关。在基因层面对MAFLD的研究已经取得新的进展。全基因组关联研究(GWAS)发现，PNPLA3、TM6SF2、GCKR等基因的多态性与MAFLD的易感性、疾病进展密切相关。例如，PNPLA3基因rs738409位点的多态性可影响肝细胞内脂质代谢，增加肝纤维化和HCC的发生风险。表观遗传调控，如DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA的调控作用，也逐渐成为MAFLD研究的热点，为疾病的早期干预提供了新靶点。
4.4. 其他因素
酒精性肝硬化可驱动MAFLD相关死亡率的增加。酒精也是MAFLD的一项重要的影响因素，乙醇可以作为诱因、危险因素、或共同病因等成分参与MAFLD的发病，过量饮酒与能量过剩可产生协同作用，诱发并加重代谢紊乱从而导致肝脏损伤。此外，一些代谢性疾病如：肌肉衰减综合征(肌少症)、甲状腺功能减退症、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征、全垂体功能减退症等可以通过影响代谢或激素水平等参与MAFLD发病。
在单纯性脂肪肝到HCC的病理链中，多重打击形成正反馈：脂质沉积增加脂毒性，促进氧化应激及炎症反应的发生发展，进一步影响线粒体的存活，引起内质网损伤，进一步形成脂质沉积，加重炎症反应，激活肝星状细胞(HSC)，引起代谢相关脂肪性肝病纤维化、肝硬化甚至肝癌的风险增加。
5. MAFLD的诊断技术
MAFLD的诊断需结合临床特征、影像学检查及实验室指标，并排除酒精性肝病、病毒性肝炎等其他慢性肝病。
5.1. 临床与实验室诊断
MAFLD患者早期多无明显症状，部分患者可出现乏力、右上腹隐痛等非特异性表现。实验室检查中，肝功能指标(ALT, AST)可正常或轻度升高，同时常伴有血糖、血脂代谢异常。血清纤维化标志物，如透明质酸、Ⅲ型前胶原肽等，可用于评估肝纤维化程度，但特异性和敏感性有限。近年来，血清细胞角蛋白18 (CK-18)被认为是诊断NASH的潜在生物标志物，其水平与肝细胞损伤程度密切相关。
5.2. 影像学诊断
超声检查是诊断MAFLD最常见的影像学筛查方法，具有无创、便捷的特点，可根据肝脏回声强度等特征判断肝脂肪变程度，但对早期肝纤维化的诊断价值较低。比超声诊断性更准确的是计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)技术，尤其是磁共振波谱分析(MRS)，可定量检测肝脏脂肪含量，较超声检查的表现更为优异。但是核磁相关技术的推广应用受到检测成本高和可及性低等缺点的严重限制。瞬时弹性成像技术(TE)可同时评估肝脂肪变和肝纤维化程度，操作简便，重复性好，已广泛应用于临床[8]。
5.3. 肝组织病理学诊断
诊断MAFLD及明确疾病分期的“金标准”是肝穿刺活检术，通过采集活检标本，进行切片染色后区分单纯性肝脂肪变、NASH及肝纤维化。诊断MAFLD的主要病理要求是肝细胞大泡病变或大泡为主的脂肪变性超过5%，当组织学上为肝细胞气球样变和肝脏炎症时则诊断为MASH。但肝穿刺活检属于有创检查，存在出血、感染等风险，且存在取样误差，限制了其在临床中的广泛应用，主要用于疑难病例的诊断及临床试验的分层[9]。
6. MAFLD的治疗策略
治疗MAFLD是一个综合性治疗的过程，核心原则是控制代谢紊乱，减轻肝脏损伤，延缓疾病进展。
6.1. 生活方式干预
生活方式干预是治疗MAFLD的基石，包括饮食调整、规律运动和体重管理。建议患者多饮水并限制钠盐摄入，采取低碳、低糖、低脂、高膳食纤维的饮食模式，减少精制碳水化合物和反式脂肪的摄入；同时进行中等强度的有氧运动或者高强度间歇训练，如快走、游泳等，每周坚持150分钟以上；研究表明，减重5%~10%可显著改善肝细胞脂肪变，甚至逆转NASH，BMI正常的MAFLD患者通常也需适当减重。因此，体重管理是生活方式干预的关键目标[10]。
6.2. 药物治疗
尽管对MAFLD发病机制的研究有不断突破，但是目前仍无针对MAFLD的特效药物获批上市。药物治疗主要针对胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱及肝脏炎症等病理环节。对于糖尿病患者的一些用药如：胰岛素增敏剂、胰高血糖素-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体激动剂，可以改善胰岛素抵抗，减轻肝脂肪变，代表药物有：二甲双胍、噻唑烷二酮类药物；同时GLP-1兼顾控糖的同时兼顾患者的减重。代表药物有：奥利司他、利拉鲁肽、贝那鲁肽、司美格鲁肽等药物。贝特类、他汀类药物可调节血脂代谢，降低心血管并发症风险。
此外，如多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素等经典的抗炎保肝药物，可明显减轻肝细胞损伤，改善肝功能。近年来，针对NASH的新型药物研发进展迅速，多项关键Ⅲ期临床试验结果公布，为治疗带来新希望。例如，REGENERATE研究评估了法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸在NASH患者中的疗效，结果显示与安慰剂相比，奥贝胆酸25 mg组有更高比例的患者达到纤维化改善 ≥ 1级且NASH无恶化的主要终点(23.1% vs. 11.9%, p < 0.001)，但其瘙痒不良反应也较为常见。MAESTRO-NASH试验则评估了肝脏选择性甲状腺素受体β激动剂Resmetirom的疗效，结果显示在52周时，Resmetirom 80 mg和100 mg组分别有25.9%和29.9%的患者达到NASH缓解且纤维化无恶化的双重终点(安慰剂组为9.7%，p < 0.001)，同时纤维化改善 ≥ 1级的比例也显著高于安慰剂组(24.2%/25.9% vs. 14.2%, p < 0.001)。其他如泛PPAR激动剂(Lanifibranor)、成纤维生长因子21类似物(Efruxifermin, Pegozafermin)等药物的临床试验也显示出改善肝脏组织学指标的潜力，部分已进入Ⅲ期临床阶段。
6.3. 手术治疗
手术治疗是MAFLD患者的一种重要治疗方式。主要分为两类：一是减重手术，二是肝移植术。减重手术是一种有效的治疗手段。常用的手术方式包括胃旁路术、袖状胃术等。这种减重手术对肥胖患者有显著且持久的减重效果，改善胰岛素抵抗，逆转NASH和肝纤维化。对于NASH相关肝硬化、HCC、慢加急性肝衰竭等患者可以采用肝移植手术，但是肝移植术花费更高，术式更为复杂，术后管理更为严格，管理不佳时的术后并发症(如：排异反应)更为严重，不能改变最终的结局。无论哪种手术都有严格的适应证和禁忌证，需综合评估患者的身体状况后实施，术后需要严格管理[11]。
7. 研究挑战与未来展望
尽管MAFLD的研究取得了诸多进展，但仍面临诸多挑战。目前，MAFLD的发病机制复杂，尚未完全阐明，仍需进一步研究瘦型MAFLD的病理生理特征、疾病进展规律；现有的无创生物标志物在MAFLD的临床诊断上缺乏高特异性，难以实现NASH和早期肝纤维化的精准诊断，仍需进一步探索；特效药物的研发虽取得诸多进展，但仍处于探索阶段，现有治疗方案的疗效有限，无特异性针对措施[12]。
未来，随着基因组学、转录组学、代谢组学等技术的突破与发展，有望进一步揭示MAFLD的分子机制，筛选出特异性的生物标志物，以便于疾病的早期筛查及诊断分型等。同时，基于胰岛素抵抗、肠道菌群调控、表观遗传干预等新靶点的治疗策略的开发，以及中医药在MAFLD治疗中的应用，将为疾病的治疗提供更多方向与选择。此外，MAFLD是一种慢性进展性肝病，加强对MAFLD患者的长期随访，探索疾病的全过程管理模式，对降低肝硬化、HCC等并发症的发生风险具有重要意义。
8. 结语
代谢相关脂肪性肝病已成为全球公共卫生问题，其发病与代谢紊乱密切相关，疾病谱广泛，危害严重。近年来，虽然在MAFLD的流行病学、发病机制、诊断及治疗等方面的研究均取得显著进展，但是仍存在诸多需要攻克的问题。在未来我们需加强基础与临床研究的相结合，探索更为有效的真的诊断措施和治疗方案，为MAFLD患者带来新的希望。