低血磷抗维生素D佝偻病的遗传分型及研究 进展

Genetic Classification and Research Progress of Hypophosphatemic Vitamin D-Resistant Rickets

摘要: 低血磷抗维生素D佝偻病作为一种遗传性骨代谢疾病，一直都是遗传性相关疾病研究领域的重点课题之一，其也被叫作“家族性低磷血症或肾性低血磷性佝偻病”，以低血磷、骨矿化不良、骨骼畸形等为主要表现。近年来，随着基因组学和分子生物学技术的发展，针对该病遗传机制、分型及其临床表现的研究取得了一定进展，为后续治疗提供了全新思路。鉴于此，本文就低血磷抗维生素D佝偻病的遗传分型及研究进展进行分析，探讨了相关基因突变、发病机制以及未来治疗策略，以期为临床相关工作的开展提供参考。

Abstract: Hypophosphatemic vitamin D-resistant rickets, as a hereditary bone metabolism disorder, has long been a key focus in the field of genetic-related diseases. Also referred to as “familial hypophosphatemia or renal hypophosphatemic rickets”, it is mainly characterized by hypophosphatemia, impaired bone mineralization, skeletal deformities, and other manifestations. In recent years, with advancements in genomics and molecular biology, research on the genetic mechanisms, classification, and clinical manifestations of this disease has made certain progress, providing new insights for subsequent treatment. In light of this, this paper analyzes the genetic classification and research progress of hypophosphatemic vitamin D-resistant rickets, and explores related gene mutations, pathogenesis, and future treatment strategies, aiming to provide references for clinical practice.

1. 引言

低血磷抗维生素D佝偻病(hypophosphatemic vitamin D-resistant rickets，OMIM编号307800)是一种罕见的遗传性骨代谢疾病，但其一直都是遗传学研究热点，主要由磷酸盐转运障碍引起，导致患者出现低血磷、骨骼畸形、骨痛等临床表现[1]。该病的遗传学基础复杂，涉及多个基因的突变，近几年随着对该病发病机制的深入研究，新的诊断和治疗方法逐渐被提出，为该类患者的治疗提供了更多可能[2]。本文旨在总结低血磷抗维生素D佝偻病的遗传分型及相关研究进展，以期为临床诊疗提供参考。

2. 低血磷抗维生素D佝偻病的遗传分型

低血磷抗维生素D佝偻病通常可以根据是否受FGF23 (成纤维生长因子23)因子的调控，分为FGF23依赖性和非FGF23依赖性两大类。此外，FGF23依赖性和非FGF23依赖性也可细化为不同类型，具体表现如下。

2.1. FGF23依赖性低血磷抗维生素D佝偻病

2.1.1. X-连锁低磷性佝偻病(XLH)

XLH主要由位于X染色体上的PHEX基因突变引起，该基因编码一种在骨组织中表达的膜结合蛋白，通过调控FGF23激素水平，在维持磷代谢平衡中发挥核心作用[3]。对于该类型低血磷抗维生素D佝偻病的发病机制，主要是PHEX基因突变导致PHEX蛋白功能缺失或减少，PHEX通常负责降解FGF23，而受PHEX功能下降影响导致FGF23水平异常升高，进而会引发肾小管对磷的重吸收减少，出现低磷血症，以及骨矿化障碍，出现骨骼发育异常和骨痛[4]。此外，由于FGF23的高水平，维生素D的代谢亦受到抑制，进一步加重了低磷及骨矿化问题。

对于FGF23依赖性低血磷抗维生素D佝偻病患者，主要是在儿童期表现出佝偻病的症状，如骨骼畸形、骨痛、运动能力下降等[5]。

2.1.2. 自体隐性低磷性佝偻病(ARHP)

ARHP通常与DMP1或ENPP1基因的突变有关，DMP1基因突变会影响骨基质的矿化，而ENPP1基因突变则影响ATP的降解，进而影响骨骼矿化过程。

对于该类型低血磷抗维生素D佝偻病的发病机制，主要是DMP1基因突变导致DMP1蛋白功能障碍，影响骨骼的矿化，进而促进FGF23的分泌，导致磷的排泄增加[6]。此外，ENPP1基因的突变则导致FGF23过度表达，这是由于缺乏正常的碱性磷酸酶活性，导致FGF23的调控失衡。这一类疾病通常表现为低磷血症和骨矿化不足，类同于XLH，但发病机制有所不同。在病发期间，患者可表现为骨痛、骨折及生长迟缓等症状，通常在儿童期或青少年期被诊断[7]。

2.1.3. 其他FGF23相关疾病

其他FGF23相关疾病还包括因FGF23基因本身、骨基质蛋白编码基因DMP1、胞外酶编码基因ENPP1等发生致病性突变而引起的各类临床综合征，其突变类型多样，包括错义、无义、剪接位点变异等，具体突变形式随不同个体及家系而异[8]。

对于这些疾病的发病机制，主要是FGF23过表达或功能异常，导致肾小管对磷的重吸收减少，从而引起低磷血症。此外，FGF23还抑制维生素D的合成，从而进一步加重低钙及低磷的情况。同样，该类患者可能表现出不同程度的骨矿化障碍，表现出类似于XLH和ARHP的症状[9]。最后，在病发期间患者可能有类似佝偻病的症状，但具体表现和严重程度因基因突变及个体差异而有所不同[10]。

2.2. 非FGF23依赖性低血磷抗维生素D佝偻病

2.2.1. 遗传性低磷性佝偻病(如ENPP1缺乏症)

遗传性低磷性佝偻病主要与ENPP1基因的突变有关，其中ENPP1基因负责合成一种影响磷代谢的酶[11]。分析其发病机制，主要是ENPP1缺乏症导致该酶的功能丧失，进而影响ATP的降解，ATP的分解产物对骨矿化过程至关重要。缺乏ENPP1使得体内的无机磷浓度降低，导致低磷血症[12]。此外，ENPP1的缺失还会对FGF23的调控产生影响，导致FGF23的水平升高，但这种升高并非直接由FGF23依赖性机制引起[13]。同时，骨矿化不足和肾小管的磷重吸收减少共同导致了患者出现骨骼发育异常。

对于该类患者，发病期间通常表现为佝偻病的症状，包括骨痛、骨骼畸形及生长迟缓等，通常在儿童期被诊断。

2.2.2. 其他特定的肾小管疾病

这一类别可能包括多种肾小管疾病，如范可尼(Fanconi)综合症、肾小管酸中毒等，这些疾病涉及不同的基因突变(如SLC34A1、SLC17A1等) [14]。分析其发病机制，特定的肾小管疾病导致肾小管对磷的重吸收能力受损，造成低磷血症。例如，Fanconi综合症会影响肾小管对多种电解质和营养物质的重吸收，包括磷，或者肾小管酸中毒则导致体内酸碱平衡失调，进一步干扰磷的代谢[15]。同时，这些疾病可能还伴随有其他电解质失衡，影响整体的骨骼健康。

对于该类患者，发病期间可能表现为低磷血症、骨矿化不良、骨痛、肌肉无力及生长障碍等症状，诊断和治疗需要针对具体的肾小管疾病[16]。

2.2.3. 维生素D依赖性佝偻病

维生素D依赖性佝偻病主要与VDR (维生素D受体)或CYP27B1 (维生素D羟化酶)基因的突变有关[17]。VDR基因突变会导致维生素D受体缺失或功能障碍，CYP27B1基因突变则影响维生素D的活化过程[18]。

分析其发病机制，VDR突变导致细胞无法正常响应维生素D，影响钙和磷的吸收和代谢，从而导致低磷和低钙血症，而CYP27B1突变则导致维生素D活化不足，导致维生素D依赖性佝偻病的表现，影响钙磷代谢和骨矿化[19]。这些机制导致骨骼矿化不足，进而引发佝偻病的症状。

对于该类患者，一般会在儿童期出现骨骼畸形、骨痛、运动能力下降等症状，严重时可导致生长迟缓。

3. 低血磷抗维生素D佝偻病的现有治疗方案及展望

3.1. 低血磷抗维生素D佝偻病的现有治疗方案

目前的治疗方案主要集中在纠正低磷血症和维生素D缺乏，以促进骨骼健康和改善生活质量，具体如下。

3.1.1. 磷补充

口服磷补充剂是纠正低血磷的基础治疗手段，其核心在于持续、分次给予磷酸盐制剂以维持血清磷浓度，尤其对于儿童和青少年患者，适当的磷补充能支持骨骼矿化、缓解骨痛并改善骨骼畸形[20]。

在口服磷补充剂应用中，剂量的个性化调整十分关键，通常根据患者的年龄、体重、血磷水平及临床症状进行动态优化，以避免因剂量不足导致的治疗无效或剂量过高引起的胃肠道刺激，如腹泻、腹痛等不良反应[21]。其次，磷补充治疗需注重与活性维生素D的协同作用，因为单独补磷虽能提升血磷，但缺乏维生素D的辅助，钙磷代谢仍难以恢复正常，且可能继发低钙血症或刺激甲状旁腺激素(PTH)分泌，增加肾钙化风险[22]。因此，临床实践中磷补充常与骨化三醇联合使用，形成传统治疗的核心组合，以更全面地调节钙磷稳态。

尽管如此，传统磷补充治疗仍存在局限性，如患者依从性因每日多次服药而降低，且长期治疗可能伴随高尿钙、肾钙质沉着及继发性甲状旁腺功能亢进等问题，这提示单纯补磷虽可暂时缓解症状，却难以从根本上纠正疾病的病理生理缺陷[23]。

3.1.2. 活性维生素D补充

活性维生素D (如骨化三醇)的补充旨在纠正维生素D代谢异常，通过直接增强肠道对钙和磷的吸收效率，以改善低磷血症并促进骨矿化进程，其中骨化三醇作为维生素D的活性形式，绕过了肾脏1α-羟化酶这一受FGF23抑制的关键步骤，从而在FGF23水平升高的患者中仍能发挥生理作用[24]。

在临床实际应用中，剂量需根据血钙、血磷、PTH水平及尿钙排泄情况进行精细调节，以在提升骨密度、减轻骨骼病变的同时，尽量降低高钙血症、高尿钙及肾钙化等并发症风险[25]。

相较于普通维生素D，活性维生素D起效更快、作用更直接，尤其适用于FGF23依赖性患者，但其治疗窗口较窄，需密切监测以防过量[26]。同时，长期使用虽能部分改善骨骼健康，但对肾磷重吸收的直接影响有限，且无法逆转FGF23介导的肾磷消耗这一核心缺陷[27]。因此，活性维生素D常作为传统联合治疗的一部分，与磷补充剂协同使用，共同维持钙磷平衡，但这一组合方案在疗效的稳定性、并发症管理及患者生活质量改善方面仍存在不足[28]。

3.1.3. 靶向治疗

针对FGF23依赖性患者，尤其是XLH，布罗索尤单抗(Burosumab)作为一种人源化抗FGF23单克隆抗体，能有效中和FGF23，恢复肾小管磷重吸收和活性维生素D水平，显著改善血磷控制、骨骼病变和生长速率，且减少传统治疗相关的肾钙化风险[29]。布罗索尤单抗主要作用机制是与FGF23特异性结合，阻止其与肾脏FGFR-Klotho受体结合，从而解除FGF23对NaPi-IIa/IIc转运体的抑制，增加肾磷重吸收，并且还能够解除对1α-羟化酶的抑制，使1,25-(OH)₂D₃水平恢复正常，符合生理调节，使血磷和活性维生素D水平更平稳[30]。

刘清扬等学者[31]曾探究布罗索尤单抗治疗儿童及成人X-连锁低磷性佝偻病的疗效，结果显示，3例儿童XLH患者和1例成年XLH患者接受布罗索尤单抗治疗，全部患者血磷水平较治疗前提高，3例儿童患者血磷均达到参考值范围下限以上，全部患者较治疗前血碱性磷酸酶(ALP)降低，1例成年患者治疗2.5年后血ALP接近正常范围；1例儿童患者治疗48周后肾脏超声可见小结晶，1例儿童患者和1例成年患者治疗前出现血甲状旁腺激素(PTH)水平升高，用药后血PTH进一步升高。提示布罗索尤单抗用于XLH患者，提高了血磷水平并保持相对稳定，同时降低了ALP水平，治疗期间未观察到严重不良反应。

最后，相较于传统治疗，该种治疗方案肾钙质沉着的发生率显著降低，且其为皮下注射给药(通常每2周一次)，提高了治疗便利性和依从性，但治疗期间仍需监测血磷、血钙、尿钙及影像学变化，目前该药已逐步成为FGF23依赖性佝偻病的一线治疗选择[32]。

3.1.4. 监测与管理

系统性的监测与管理是保障治疗及效果的关键，需要全程落实，其中定期检测血清磷、钙、ALP、PTH及尿钙磷排泄等指标，有助于动态评估治疗效果、及时发现代谢异常并指导个体化剂量调整[33]。对于传统治疗，需特别关注高尿钙、肾钙化及继发性甲旁亢的风险，通过影像学检查如肾脏超声、骨骼X线或双能X线吸收测定(DXA)定期评估骨骼病变和肾钙质沉着情况；其次，靶向治疗期间需监测重点扩展到FGF23水平变化及药物特异性反应，确保治疗精准性[34]。同时，还需结合患者临床症状如骨痛程度、活动能力及生长发育指标，进行综合评估，优化治疗策略。

3.2. 低血磷抗维生素D佝偻病的治疗展望

随着现代遗传学、分子生物学和基因工程的发展，低血磷抗维生素D佝偻病的治疗策略有望发生重大变化，具体如下。

3.2.1. 基因疗法

随着基因编辑技术的飞速发展，尤其是CRISPR/Cas9系统的成熟应用，针对遗传性低磷性佝偻病的基因疗法展现出巨大潜力，其核心目标在于直接修复或替换致病基因缺陷，从根本上恢复磷酸盐稳态和骨代谢的正常生理功能[35]。例如，对于由PHEX、DMP1或ENPP1等基因突变引起的疾病，理论上可通过靶向递送系统将编辑工具导入相关细胞，纠正突变序列，从而恢复蛋白功能、降低FGF23过度表达或改善肾小管磷转运[36]。

目前，虽然基因疗法在罕见骨代谢疾病领域尚处临床前研究或早期试验阶段，但其精准干预的优势为解决遗传根源问题提供了全新路径，未来有望为特定基因型患者提供一次性、根治性的治疗选择，从而突破当前药物需长期维持治疗的局限性。

3.2.2. 个性化医疗

基于基因组学、转录组学及生物标志物分析的深入，个性化医疗在低血磷性佝偻病治疗中正逐步成为现实，通过整合患者的遗传变异信息、FGF23水平、磷酸盐代谢特征及临床表现，为每位患者量身定制最优治疗策略，这不仅体现在药物选择上，如根据FGF23依赖性高低决定是否优先使用布罗索尤单抗，还延伸至剂量调整、并发症预测及长期随访方案的精细化设计[37]。

未来，随着多组学数据与人工智能预测模型的结合，临床医生能够更准确地评估疾病进展风险、治疗反应及副作用发生概率，从而实现动态、前瞻性的治疗调整，最大化疗效并提升患者的生活质量。

3.2.3. 新型药物

除现有靶向FGF23的药物外，针对骨代谢通路中其他关键分子或信号途径的新型生物制剂和小分子药物正在探索中，例如直接调节钠–磷协同转运体活性、抑制硬化蛋白(Sclerostin)以促进骨形成，或干预局部骨微环境中磷调节因子的药物，这些新靶点药物旨在更全面地纠正骨矿化障碍、提升骨密度并减少全身性代谢紊乱，部分已进入临床试验阶段，有望为传统治疗反应不佳或存在禁忌症的患者提供替代选择[38]。同时，联合用药策略也可能成为未来方向，通过多靶点协同作用，进一步提升治疗效果并降低耐药性或副作用风险。

3.2.4. 干细胞治疗

干细胞治疗，尤其是基于间充质干细胞(MSCs)或诱导多能干细胞(iPSCs)的策略，为修复受损骨组织、改善骨骼结构提供了潜在途径，这些干细胞可分化为成骨细胞，促进骨基质合成和矿化，并可能通过旁分泌作用调节局部微环境，减轻炎症反应[39]。

现有研究已初步证实，干细胞移植在动物模型中能够改善低磷状态下的骨骼病变，但将其转化为临床应用仍需解决细胞来源、安全性、移植效率及长期效果评估等挑战[40]。

未来，结合基因编辑技术对干细胞进行功能增强或突变纠正，再应用于自体移植，可能成为更有前景的个体化修复方案，为实现骨组织再生和功能恢复带来新的希望。

4. 结束语

综上，FGF23依赖性和非FGF23依赖性低血磷抗维生素D佝偻病的分类对于理解其发病机制、诊断和治疗具有重要意义，同时针对不同类型的低血磷病，临床上应采取相应的诊断和治疗策略。现有低血磷抗维生素D佝偻病的治疗方案主要依赖于补充磷和维生素D，而未来的治疗策略将随着基因技术和个性化医疗的进步而更加多样化，这些新策略不仅有望提高治疗效果，还可能在根本上改变疾病的管理方式，为患者带来更好的生活质量。

NOTES

^*通讯作者。