1. 引言
结直肠癌是严重危害人类健康的重大公共卫生问题，在全世界的发病率和死亡率都不断上升。张卫、温镕博(2025)在解读中国结直肠癌诊疗规范(2025版)的时候提出直肠癌MRI检查的重要地位，按照腹膜反折位置及肿瘤危险度决定治疗之路，免疫治疗是dMMR/MSI-H患者首选之选，全程新辅助治疗和W&W方案为推荐方案[1]。2022年我国新发结直肠癌病例约52万，死亡病例约为24万。发生率排在所有恶性肿瘤第二位，仅次于肺癌。就性别分布来说，男性发病率比女性高，就地域分布来说，城市地区发病率比农村地区高，这与饮食结构西化、生活方式改变等有关。直肠癌占结直肠癌的30%到35%，大约有30%到40%在初诊时为局部进展期直肠癌(LARC)，这部分患者规范化的治疗对改善预后十分重要。
2004年German Rectal Cancer Study确定术前放化疗的地位之后，新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术(Total Mesorectal Excision, TME)再加术后辅助化疗的“三明治”模式就成为LARC的标准治疗方案。该模式使局部复发率由原来的25%至40%下降到现在的5%至10%，在局部控制上实现了里程碑式的进步，彻底改变了直肠癌的治疗格局。但是Jason等(2023)认为该模式虽然可以明显降低局部复发率，但是远处转移率仍然高达25%~30%，成为影响长期生存的主要因素；术后辅助化疗依从性差，只有50%~60%的患者可以完成计划疗程[2]。术后辅助化疗依从性差的原因是多方面的，手术创伤导致患者体力状态下降、吻合口相关并发症影响恢复进程、造口护理造成的心理负担、以及患者对继续治疗的抵触情绪等。这些瓶颈问题促使临床积极寻找新的治疗模式，以达到在控制局部疾病的同时更好地控制远处转移的目的。
全程新辅助治疗(Total Neoadjuvant Therapy, TNT)就是在这样的背景下诞生的新的治疗手段。曹沁涵等(2025)在NCCN的2024版指南中主要讨论到分子学检查、免疫治疗、靶向治疗、新辅助治疗和疾病监测等领域的最新进展，TNT已经成为高危LARC重要治疗选择[3]。本文主要对TNT的概念内涵、治疗模式进行梳理，并分析关键临床研究的进展情况，研究临床应用中遇到的核心问题，在免疫治疗时代中寻找新的机遇，从而为LARC的规范化治疗提供一定的参考。
2. TNT的概念内涵与治疗模式
2.1. TNT的定义与理论基础
孙培焱等(2018)在直肠癌治疗新模式——全程新辅助治疗中明确指出，全程新辅助治疗(TNT)就是将直肠癌术后辅助化疗提至术前。术前做新辅助化疗、同步放化疗，提高患者化疗依从性、远期生存[4]。该定义说明TNT的本质特点，不是单一地增加治疗力度，而是对治疗顺序进行有目的的重塑。TNT把辅助化疗提前到术前，在对肿瘤生物学行为、最佳治疗时间有深刻认识的基础上，保证局部控制的同时尽量减少远处转移的风险。就治疗哲学而言，TNT是从“局部优先”到“系统和局部并重”的一种理念的转变。
TNT与传统新辅助治疗有诸多差别。化疗时间安排上TNT全部化疗在术前完成，传统的分段方式是先进行术前放化疗，再做术后辅助化疗。化疗依从性TNT能使完成率由传统的术后辅助化疗的50%~60%提高到75%~85%，有临床意义。放疗–手术间隔，TNT一般为12~20周，比传统模式的6~8周长得多，给肿瘤充分退缩留出了时间。病理完全缓解率TNT可达25%~28%，传统的只有10%~15%。这些差异不是简单数字的改变，而是两种治疗理念的不同。
许诗语等(2025)认为直肠癌治疗策略有了大范围更新，在CSCO指南中dMMR/MSI-H患者新辅助免疫治疗被I级推荐、pMMR/MSS患者根据直肠系膜筋膜状态和保肛可能性做个体化联合治疗方案，并且确定等待观察策略适合的人群以及随访规范[5]。支撑TNT的理论基础包含三个层面，微转移早期控制理论认为LARC患者诊断时约20%~30%已经存在隐匿性微转移灶，这些微转移灶是远处复发的“种子”，早期系统化疗在肿瘤负荷小、还没有形成耐药克隆的时候，可以清除这些病灶；放疗后肿瘤持续退缩机制显示放疗诱导的肿瘤细胞死亡是逐渐发生的，延长放疗到手术间隔的时间可以使肿瘤继续退缩，提高pCR率和R0切除率；化疗依从性改善机制源于术前患者体力状态和营养状况更好，心理承受能力更强，更能耐受化疗毒性。
2.2. TNT的两种主要治疗模式
Scott等(2024)在ASCO指南中指出，对于微卫星稳定或者错配修复完整的局部进展期直肠癌患者而言，全程的新辅助治疗应当成为低位直肠和/或局部及远处复发高风险患者的初始治疗方式[6]。诱导化疗模式的治疗流程是：先进行全身化疗(一般使用FOLFOX或者mFOLFIRINOX方案，大约3个月)，完成之后再行放化疗一体化治疗(50 Gy分25次与卡培他滨联用，约5周)，最后再开展TME手术。代表性研究是法国PRODIGE 23试验。该模式的优势在于治疗之初就开始控制全身微转移，可以作为化疗敏感性的试金石，对化疗敏感的患者可能会有更好的远期预后；局限性在于化疗期间原发肿瘤可能会继续进展，三药方案毒性大，对患者体能要求高。
巩固化疗模式的治疗流程是先做短程放疗(5 × 5 Gy，只需1周)，然后做长程放化疗，最后做巩固化疗(CAPOX或FOLFOX 4~6周期，约4~6个月)，最后做手术。代表性研究有荷兰RAPIDO试验和美国OPRA试验。本模式最大的优点在于放疗后肿瘤可以持续减缩，化疗期间通过连续MRI、内镜进行疗效动态观察，可以迅速发现达到临床完全缓解的患者；本模式的缺点是短程放疗的生物等效剂量不如长程放化疗，理论上存在局部控制不足的风险。
王晔等(2023)认为TNT分为诱导化疗和巩固化疗两种方式，各有优缺点。对于远处转移风险高、尝试采用诱导化疗模式；对于保肛意愿强烈的病人或拟行“观察等待”策略的病人以及直肠癌盆腔症状严重的病人，巩固化疗可以给他们更多的益处[7]。该总结准确地归纳出两种模式所适用的对象。临床决策要兼顾患者体力状况、肿瘤特点、治疗目的、患者意愿、医疗机构的经验和资源等各方面进行个体化的选取。
3. TNT临床研究的关键进展
3.1. 诱导化疗模式的临床进展：PRODIGE 23试验
Thierry等(2021)在法国开展的PRODIGE 23试验属于一项多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验，研究结果表明局部进展期直肠癌经过放化疗、手术及辅助化疗之后能够控制局部疾病，但是远处转移仍然较为常见[8]。该研究的目的在于评定术前给予新辅助化疗可不能减少远处复发。研究在法国的35家医院中开展，共纳入cT3/cT4 M0期直肠腺癌患者461例，肿瘤位于腹膜反折之下，年龄18~75岁，ECOG体能状态评分为0~1分。试验组(n = 231)行6周期mFOLFIRINOX诱导化疗(奥沙利铂85 mg/m2、伊立替康180 mg/m2、亚叶酸400 mg/m2、5-FU 2400 mg/m2持续输注46 h，每2周1次)，再行长程放化疗(50 Gy/25次 + 卡培他滨)，术后再行3个月辅助化疗；对照组(n = 230)行标准长程放化疗，术后行6个月辅助化疗。主要终点为3年无病生存率。TNT组3年DFS为76%，优于对照组的69% (HR 0.69, 95% CI 0.49~0.97, P = 0.034)；pCR率为27.8%对比12.1% (P < 0.001)，这一差异具有统计学意义和临床意义。
Conroy等(2024) 7年随访的结果有里程碑意义，证实了全程新辅助治疗比标准治疗可以改善无病生存期、无转移生存期。本文报告了长期随访的总生存分析结果[9]。中位随访时间是82.2个月，可以评价长期生存获益。中位随访时间82.2个月，新辅助化疗组7年无病生存率(DFS)为67.6% (95%置信区间[CI]：60.7%~73.9%)，标准治疗组为62.5% (95%置信区间：55.6%~68.6%)，两组限制性平均生存时间(RMST)差值为5.73个月(95%置信区间：0.05~11.41个月，P = 0.048)。这是1997年术前放疗被证明能改善LARC局部控制以来，近30年里第一个在III期随机对照试验中显示出能够提高OS获益的治疗方案。
Widmar等(2024)在成本效益分析中指出：基础的分析和治疗分为全程新辅助性治疗和选择性非手术综合治疗。放化疗后巩固化疗的TNT模式成本最低[10]。该结果从卫生经济学的角度证明了TNT推广的价值，TNT在临床疗效上比传统的方案好，在医疗资源利用效率上也具有优势。PRODIGE 23方案的临床价值还表现在其特有的围手术期化疗方案上，即术前6周期诱导化疗和术后3个月辅助化疗的设计，可能是它获得OS获益的原因。
3.2. 巩固化疗模式的临床进展：RAPIDO试验
Bahadoer等(2020)年进行的RAPIDO试验属于国际多中心的III期临床试验，所得出的结果表明系统复发仍是局部进展期直肠癌的主要问题。RAPIDO试验的目的是用短程放疗后加化疗，推迟手术的方式减少远处转移，并且不影响局部控制[11]。研究在荷兰、瑞典、西班牙、斯洛文尼亚、丹麦、挪威和美国7个国家54个中心进行，共有具有MRI高危因素的LARC患者920例。高危因素指的是以下任何一个特点，cT4a/b、cN2 (≥4枚可疑转移淋巴结)、壁外血管侵犯(EMVI)阳性、直肠系膜筋膜(MRF)受累、侧方淋巴结肿大。试验组(n = 462)接受短程放疗(5 × 5 Gy)之后再进行18周的化疗(6周期CAPOX或者9周期FOLFOX4)，然后进行TME手术，术后不强制要求辅助化疗；对照组(n = 458)接受长程放化疗后手术，术后可选择性进行辅助化疗。3年DrTF是23.7%，对比30.4% (HR 0.76，95% CI为0.60到0.96)，P值为0.019；pCR率是28%，对比14% (OR值为2.4，P值小于0)。
Dijkstra等(2023)所发表的五年随访的结果引发有关局部复发率的讨论，研究目的就是分析RAPIDO试验第5年的时候区域复发的危险度及模式[12]。5年远处转移累积概率为23%对比30% (HR 0.72, 95% CI 0.56~0.93, P = 0.02)，远处转移控制获益持续存在，说明TNT早期控制微转移灶的价值是持续的。但是局部区域复发率的升高引起关注，中位随访5.6年时，局部区域失败为54/460 (12%)与36/446 (8%)比较，P = 0.07，R0/R1切除后局部复发为44/431 (10%)与26/428 (6%)比较，P = 0.027。经过详细的分析后我们发现，部分中心用的仍是三维适形放疗(3D-CRT)而不是调强放疗(IMRT)，TNT组使用3D-CRT的比例明显比较高(P = 0.029)，这也是造成局部控制不同的一个重要原因。短程放疗(5 × 5 Gy)的生物等效剂量为37.5 Gy (α/β = 10)，小于长程放化疗的50 Gy。
冯波、马韬(2024)认为全程新辅助治疗经过几项重要的随机对照临床试验证实，可以明显提高病理完全缓解率，降低远处转移发生率。但是仍然存在适用人群、最佳放疗和化疗方案及实施顺序、辅助化疗的选择等问题，而高分辨率磁共振分层治疗可能是最佳方案[13]。该观点正确地指出了TNT领域目前还没有解决的主要问题。RAPIDO方案的优点有，短程放疗疗程短(1周比5周)，便于开展和推广；患者往返医院次数少，依从性好；适合需要尽快开始化疗的高危患者。临床实施的时候要注意放疗的质量要得到保证，强烈建议使用IMRT技术，放疗与手术的时间间隔不应过长(一般不超过20周)，达到肿瘤消退的目的同时避免盆腔纤维化的出现。
3.3. TNT临床疗效的综合评价与批判性分析
Turri等(2024)发表于网络荟萃分析上的一篇文章表明，局部进展期直肠癌的治疗主要包含两种方式，新辅助放化疗加上全直肠系膜切除术，还有辅助化疗。全程新辅助治疗方案可以提高依从性、早期治疗远处微转移、增加病理完全缓解率[14]。此系统性的评价搜集了很多的随机对照试验数据，使TNT治疗取得更好的疗效有了更高级别的证据。
两个研究方法学的不同之处必须加以深入的分析。PRODIGE 23使用mFOLFIRINOX三种方案作为诱导化疗，该方案源于胰腺癌治疗领域取得成功的经验，治疗强度高但是毒性也相应增加，诱导化疗期间 ≥ 3级不良反应发生率高达45%；RAPIDO采用短程放疗联合CAPOX或FOLFOX两药方案，治疗方便、易于在不同等级的医疗机构推广。入组人群，PRODIGE 23为cT3/cT4患者，年龄限制75岁以下，ECOG评分0~1分，入组标准较宽松；RAPIDO为MRI定义的高危人群，需至少有1项高危特征，入组标准严格，因此两者的基线人群存在差异。术后辅助治疗方案有根本的不同，PRODIGE 23规定术后继续3个月的辅助化疗，形成围手术期化疗模式，RAPIDO则术后不需要辅助化疗，所有的系统治疗都在术前完成，体现了纯TNT的理念。
疗效结果的差别更加令人深思。PRODIGE 23是唯一证实OS获益的TNT研究，7年OS为82%对76%，P = 0.033，RAPIDO虽然显著降低了远处转移率，但是没有达到OS获益。差异是由于多种因素造成的，mFOLFIRINOX三药方案中加入了伊立替康，伊立替康的抗肿瘤活性比两药方案更强，对隐匿性微转移灶的杀伤力更大；围手术期化疗方案在术后的辅助化疗上巩固了疗效，比纯术前化疗更好；两项研究的随访时间不同，PRODIGE 23的7年随访数据更成熟，RAPIDO的长期OS数据还需进一步积累，统计效能上，PRODIGE 23的样本量设计为DFS，OS获益可能是统计“意外”，需要更多研究来证实。
对于局部控制问题的争论也不应轻视。RAPIDO5年局部复发率(10%)比PRODIGE23的4.7%要高，这个差异在临床上是有意义的。原因在于短程放疗的5次5 Gy生物等效剂量较50 Gy分25次化疗为增敏而进行的同步放化疗的剂量要低；RAPIDO实验中的放疗质量控制存在很多问题，一些放疗中心没有使用IMRT技术；放疗和手术之间间隔过长导致有部分患者的手术失去最佳时机。Verheij等(2023)在OPRA试验报告中提到：“为了评价长期局部肿瘤再生长风险，我们报告OPRA试验更新的器官保留率及肿瘤学结局。”[15]所以巩固化疗方案在器官保护方面可能有独特优势，但是需要更加严格的疗效评价以及患者随访。
两种模式的临床定位该如何看待？从目前的证据来看，诱导化疗模式(PRODIGE 23方案)生存获益证据更充分，是目前唯一有OS改善证据的TNT方案，但是三药方案毒性和严格的患者选择限制了其普适性，适合体能状态好、年龄较轻、能耐受强化疗的患者；巩固化疗模式(RAPIDO方案)操作简便、患者依从性好、在器官保留方面可能有优势，但是需要警惕潜在的局部控制不足风险，建议使用IMRT技术并严格控制放疗与手术之间的间隔。两种模式不是互相取代，而是给不同的临床环境赋予了不一样的治疗挑选，表现出个体化治疗的思想。
4. TNT临床应用的关键问题
4.1. 适应证与患者选择
《国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范(2025版)》指出，在坚持“循证医学为基础，兼顾中国实践”这一核心原则的基础上，系统地把液体活检、荧光腹腔镜等新的技术加入进来，进一步加强了多学科综合治疗协作组模式的推广[16]。参考RAPIDO入组标准以及ESMO指南，MRI高危特征为cT4肿瘤(侵犯邻近器官或者腹膜反折)，壁外血管侵犯(EMVI)阳性(肿瘤细胞侵入直肠系膜血管)，cN2淋巴结转移(≥4枚可疑转移淋巴结)，直肠系膜筋膜(MRF)受累(肿瘤距MRF ≤ 1 mm)，侧方淋巴结肿大(短径 ≥ 7 mm且形态可疑)。有≥1项高危因素的患者远处转移风险为30%到40%，是TNT的主要目标人群。
高分辨率MRI是做出TNT决定的重要依据，能较好地显示T分期、N分期、EMVI状况、MRF联系。标准的MRI扫描方案有高分辨T2加权成像(层厚3 mm)、扩散加权成像(DWI)、动态增强扫描。ESMO风险分层体系把患者分为极低风险(适合局部切除)、低风险(适合直接手术)、中风险(适合新辅助放化疗)、高风险(应接受TNT)四类，分层给个体化治疗决策提供科学依据。姜玉娟等(2022)认为局部进展期直肠癌的治疗比较困难，单靠手术切除不能取得好的治疗效果。近几年来LARC诊治倾向于多学科协作模式，依靠新辅助治疗策略的出现成为LARC诊治的里程碑式进展[17]。
需要指出的是，并不是所有的LARC都需要TNT。低危患者(cT3a/b中高位、N0、EMVI阴性、MRF阴性)从TNT中获益不大，但是要承受更长的治疗时间以及更多的治疗相关毒性。对这一部分患者来说，传统的放化疗或者直接手术可能更适合。治疗决策要依据精确的风险分层，不能笼统地作出决策，避免过度治疗或者治疗不足的情况。
4.2. 疗效评估与治疗后决策
Thompson等(2024)对OPRA试验反应的分等级提出，对于接受全程新辅助治疗之后出现局部进展的直肠癌患者，确定出合适的观察等待治疗的患者很关键[18]。临床完全缓解(cCR)的评价采用“三联评价”，即直肠指检(DRE)看肿块是否消失，cCR的标准是摸不到肿块、只摸到光滑的瘢痕；内镜检查看黏膜愈合情况，cCR的标准是白色瘢痕、毛细血管扩张、没有残留肿瘤、活检阴性，是cCR评价的金标准；MRI影像检查直肠壁外情况，cCR的标准是T2低信号、DWI无高信号、无可疑淋巴结。OPRA试验建立的三级临床反应分级系统(cCR、nCR、ICR)给治疗决策提供客观依据，nCR定义为接近完全缓解但是存在轻微残留异常。
王林等人(2024)在《直肠癌新辅助治疗后选择观察策略中国专家共识(2024版)》中认为，近几年的国内外数据已经证明，对于新辅助治疗达到临床完全缓解的患者可以采取观察的策略。等待观察和部分患者所采取的局部切除，可以达到保留患者器官、提高患者生活品质的效果[19]。观察等待(W&W)适用的条件是TNT后达到cCR或者nCR，患者愿意选择保肛方式并且遵循造口治疗的要求，并愿意承担相应的风险及获利机会，遵从医嘱配合长久随访。OPRA试验5年结果巩固化疗组器官保留率为54%，诱导化疗组39% (P = 0.012)，5年DFS相似约70%，肿瘤再生长率约30%，94%发生于治疗结束后2年内。再生长之后及时进行挽救性TME手术，肿瘤学结局与初始手术患者相似。
秦思源等(2023)提出，部分病人可以实现病理学完全缓解，可以采用器官保留的方法，不敏感患者用不恰当的治疗会延误最佳手术时机。因此治疗前预测新辅助放化疗的治疗反应十分重要[20]。TNT之后是否需要辅助化疗的问题目前存在争议，PRODIGE 23策略术后继续3个月辅助化疗，这是其获得OS获益的重要因素之一，RAPIDO策略术后不建议辅助化疗。没有TNT之后pCR患者的辅助化疗需要进一步证实，但是对于ypN+、切缘阳性患者应该实施补充的辅助化疗。
4.3. 安全性与不良反应管理
翟宇宵、崔滨滨(2020)提出的多学科联合治疗的观念也被用于直肠癌的治疗，对于局部进展期直肠癌患者来说新辅助放化疗得到了应用，患者的整体治疗也得到改善[21]。PRODIGE 23试验中诱导化疗期间 ≥ 3级不良反应发生率45%，主要是中性粒细胞减少(17%)，腹泻(11%)，周围神经病变(12%)，恶心呕吐(8%)。RAPIDO试验新辅助期间 ≥ 3级不良反应发生率48% (TNT组)比25% (对照组)高，大多数是血液学毒性和胃肠道反应，严重不良事件发生率27%比22% (P = 0.17)高。
两者的毒性特征不同，PRODIGE23的毒性主要来源于mFOLFIRINOX三药方案，伊立替康引起的腹泻、奥沙利铂引起的神经毒性为主要的剂量限制性毒性；RAPIDO的毒性分布比较均衡，短程放疗的急性毒性相对较小，化疗毒性与标准两药方案相似。需要注意的是TNT没有增加手术并发症风险，在两组的R0切除率都大于90%，术后并发症(吻合口漏、切口感染、肠梗阻等)亦和对照组相当，说明延长新辅助治疗周期并不增加手术难度和风险。
林振宇等(2025)提出短程放疗序贯化疗联合免疫治疗的新辅助治疗方式能提高pMMR/MSS型LARC患者肿瘤完全缓解率，但是对适宜人群的筛选、疗效判定、不良反应处理等还存在争议[22]。毒性管理要点有，神经毒性要监测奥沙利铂累积剂量，一般累积剂量大于600 mg/m2时风险明显增大，≥2级神经毒性时及时减量或者停药，避免冷刺激，骨髓抑制要对高危患者(既往化疗史、骨髓储备不足、年龄 > 65岁)预防性使用G-CSF，根据血象及时调整化疗剂量，放射性肠炎要饮食调整(低渣饮食)和对症治疗(蒙脱石散、洛哌丁胺等)。MDT团队合作是TNT成功实施的保证，需要肿瘤内科、放疗科、外科、影像科和营养科等多学科共同配合。
5. TNT临床应用的最新进展与展望
5.1. TNT联合免疫治疗的探索
张钰洋、刘骞(2025)在研究结直肠癌新辅助免疫治疗方面认为，免疫检查点抑制剂对dMMR或者MSI-H的患者有41%到100%缓解率，从而出现了新的治疗方法豁免手术、等待观察等。但是大多数的pMMR/MSS患者对单药的ICI反应很小，需要联合放疗、化疗或者靶向治疗等手段来提高疗效，目前研究显示联合方案可以使pCR率达到22%~63% [23]。
dMMR或者MSI-H患者有突破性进展，给直肠癌治疗带来范式上的变革。Cercek等进行的dostarlimab研究属于前瞻性II期研究，共纳入了12例dMMR LARC患者给予dostarlimab单药治疗6个月(每3周500 mg静脉输注)，所有患者均获得cCR，无须进行放化疗或手术治疗。后面加入的48例患者中，cCR率依然很高，为65%，2年无复发生存率为92%。中国多中心研究也证明了这一策略的可行性，24例dMMR LARC患者用PD-1抑制剂治疗后采用W&W策略，2年无复发生存率达到了87.5%。由此结果可以得出，对于dMMR/MSI-H患者来说，免疫单药治疗有可能完全取代传统的放化疗、手术，达到真正的“器官保留”、“功能保留”。但是dMMR占LARC的比例只有10%到15%，适用人群相对较少。
pMMR/MSS直肠癌占85%~90%，单纯免疫治疗效果不好，客观缓解率一般 < 5%。放疗具有免疫增敏的效果，它的作用机理主要有：诱导肿瘤细胞产生免疫原性细胞死亡从而释放肿瘤的抗原、促发树突状细胞的成熟和抗原递呈、增强肿瘤内浸润的淋巴细胞的数量、上调PD-L1的表达等等。短程放疗的免疫增敏效应比长程放疗好，因为短程放疗的分次剂量较大，更容易引起免疫原性细胞死亡。根据UNION研究结果可知，短程放疗联合化疗、PD1抑制剂的cCR率为45.5%，而长程放疗加免疫治疗的cCR率为25.0%；并且荟萃分析的结果为，短程放疗联合免疫的pCR率是51%，长程放疗联合免疫的pCR率是30%。尚未解决的问题有：长期生存获益还缺乏验证，多数研究随访时间不长；同步或序贯免疫治疗的最佳时机还没有确定；预测疗效的可靠的生物标志物还有待发现。
5.2. 个体化精准治疗的发展趋势
胡欲飞等(2025)认为目前局部进展期直肠癌新辅助治疗的核心手段是放疗、化疗、靶向、免疫治疗等，但是各种治疗的最佳组合顺序还存在较大争议[24]。当精准医学时代来临的时候，TNT个体化施行就有了新的机遇和挑战。
已经确定的生物标志物有MMR/MSI状态(指导免疫治疗决策)和RAS/BRAF状态(虽然在新辅助治疗中价值不大，但对于可能发展成转移性疾病的患者有预后和预测价值)。探索性标志物有肿瘤突变负荷(TMB)，高TMB (一般大于10 mut/Mb)预示着可能有免疫治疗的获益，但是检测的标准和阈值的确定仍然存在争议；PD-L1表达，与免疫治疗的疗效在直肠癌中还没有完全确定，各个检测平台和抗体之间的一致性也不充分；肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，高TIL密度可以预示较好的免疫反应和预后，但是评价标准还没有形成；基因表达谱，免疫评分、共识分子分型(CMS)等，可以预测放化疗的敏感性及预后。
循环肿瘤DNA (ctDNA)检测对于TNT的疗效评价以及微小残留病灶(MRD)监测有独特的作用。应用场景有新辅助治疗后的疗效判断，ctDNA转阴显示较好预后，可作为pCR的辅助预测指标，W&W策略里的复发监测，ctDNA可以在影像学3~6个月前就发现肿瘤再生长，给早期干预赋予时间窗口，指导术后辅助治疗决策，术后ctDNA阳性提示高复发风险，可能会加大辅助治疗力度。多项研究显示TNT之后ctDNA阳性患者复发风险增加3~5倍，ctDNA动态监测可以成为个体化治疗决策的参考。
5.3. 我国TNT临床应用的现状与规范化
在个体化精准治疗理念的指导下，我国TNT的临床应用也正在稳步前进。国际指南对TNT的推荐已越来越明确，NCCN指南(2024版)把TNT作为所有LARC患者首选治疗推荐。我国指南采取的是更加谨慎的分层方法。CSCO指南(2025版)给dMMR、MSI-H型LARC患者新辅助免疫治疗推荐Ⅰ级循证医学证据，而对于pMMR、MSS型LARC患者的处理则依存于患者的个人意愿、临床情况及医生专业意见。中国抗癌协会(2025)在CACA整合诊治指南中指出TNT的实施要以MDT讨论为前提，充分考虑患者肿瘤特点、全身状况和治疗意愿，不能普遍推荐所有LARC患者都进行TNT[25]。这种差异体现出中西方医疗资源分配、患者群体特点、临床实践经验的差别。
近些年来，中国学者就LARC方面展开了诸多高质量的临床研究，给TNT的本土化应用赋予了关键的循证依据。饶佳伟等(2025)对2024年度结直肠癌治疗研究进展进行总结，认为UNION研究是国内首个用短程放疗联合卡瑞利珠单抗和化疗治疗LARC的Ⅲ期随机对照试验，pCR率为39.8%；TORCH研究研究的是特瑞普利单抗联合化疗的TNT模式，pCR率高达49.2%，总临床完全缓解率为55.8% [26]。陈顺等(2023)对LARC新辅助免疫治疗的临床研究进展进行综述，认为新辅助免疫治疗对于dMMR/MSI-H型LARC患者效果较好，部分研究报道的pCR率大于60% [27]。这些研究成果既充实了TNT的循证医学证据，又给我国指南的制订给予了本土的数据支撑。
在肯定TNT带来的器官保留机会的同时，也要客观地认识到W&W策略所具有的风险。张旋等(2017)经过Meta分析得出结论，接受W&W策略的cCR患者2年局部再生长率大约在25%~30%之间，局部再生长之后进行挽救性手术会遇到诸多困难，放化疗之后盆腔组织发生纤维化，解剖层面变得模糊不清，手术难度增大，出血以及邻近器官受损的风险提高；挽救性手术组永久性造口率为48.5%，比初始手术组的20%左右高得多[28]。所以选择W&W策略时要充分告知患者潜在风险，严格规范地随访监测，并在多学科团队的框架下作出决定。邱小原等(2024)对直肠癌新辅助免疫治疗后的不良反应作了全国多中心回顾性研究，发现irAEs要引起临床注意并加以规范[29]。
我国TNT规范化推广还存在着区域间医疗资源配置不均、基层医院MDT建设不完善、影像学疗效评估标准化程度不高、患者对新的治疗模式认知和接受度参差不齐等困难。为了达到TNT规范化的目的，应该从如下几方面入手，建立和完善MDT协作机制，制定合理的术前分期和疗效评定标准，完善新辅助治疗后的随访监视体系，加强患者教育并重视知情同意的实施。由于高质量的RCT结果不断增多、临床经验的丰富，TNT模式将会使得更多的LARC患者获益于生存期延长及肾脏保留的可能性。
6. 结论
全程新辅助治疗已经成为了高危局部进展期直肠癌的首选治疗方法，是直肠癌综合治疗的重大进步。PRODIGE 23、RAPIDO等几项III期随机对照研究为TNT的循证医学打下了基础，也给临床实践提供高级别的证据。TNT使病理完全缓解率由原来的传统模式10%到15%提高到25%到28%，改善了化疗依从性，从原来的50%到60%提高到75%到85%，其中PRODIGE 23第一次证明了总生存获益，7年总生存为81.9%比76.1% P = 0.033，这是近30年来LARC领域的一个重要的治疗突破。
诱导化疗模式与巩固化疗模式各有特点，给不同的临床情境提供不同的治疗选择。诱导化疗模式(以PRODIGE 23方案为代表)使用mFOLFIRINOX三药方案，抗肿瘤活性强，是目前唯一证实总生存获益的TNT方案，适合于体力状态好、能耐受强化疗的患者，但毒性大，需要严格的患者筛选和密切的不良反应监测。巩固化疗模式以RAPIDO方案为代表，短程放疗加用两药方案，疗程短，操作便捷，患者依从性好，在器官保留方面可能具有优势，适合于有器官保留要求的低位直肠癌患者，但是存在局部控制不足的风险，建议采用IMRT技术保证放疗质量。两种模式的pCR率大体相当(大约27%~28%)，但是生存获益、局部控制方面有差别，临床选择要根据精准风险分层、患者意愿、医疗机构经验做个体化决定。
TNT给器官保留提供有利条件，部分患者有希望不用根治性手术带来的永久造口。OPRA试验证明约半数接受巩固化疗的患者可以实现5年器官保留(54%)，长期肿瘤学结局不受影响。免疫治疗联合和个体化的精准治疗，有希望提高TNT的预后。dMMR/MSI-H患者可以避免传统的放化疗和手术，而由dostarlimab研究中的100%cCR率开启了无创治愈的时代，在pMMR或MSS患者中免疫增敏疗法正在不断探寻当中。短程放疗联合免疫治疗的cPR率可达到51%左右，为占据大部分比例的患者带来了希望。并且CTDNA-MRD检测也有望能够做到精准效果评价以及早期复发监测，指导个性化治疗的决策。TNT的成功推广依靠的是MDT团队合作、规范化诊疗流程、高质量影像评价、系统随访管理，这是TNT被推广、使更多的患者受益的重要保证。
NOTES
*通讯作者。