1. 前言
抑郁症(Depression)是全球重要的公共卫生问题，在20~24岁人群中，抑郁症导致的疾病负担最重[1]，其临床表现更具“复杂化”，常伴冲动自伤、精神症状，以及更高的双相障碍转化风险，高共病焦虑及人格障碍，严重损害社会功能；成年后抑郁症以躯体症状与认知损害交织，高共病躯体疾病及神经退行性疾病[2]。自杀是抑郁症最严重的临床结局，是导致患者死亡的首要风险[3]。抑郁症发病机制复杂，涉及遗传、环境及神经生物学等方面。近年来，“氧化应激失衡”被认为是抑郁症的核心病理机制之一，与神经炎症、单胺类神经递质失衡及下丘脑–垂体–肾上腺轴功能紊乱等过程密切相关。研究表明[4]，抑郁症患者体内活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)积累与抗氧化防御系统功能减退并存，导致神经元损伤和突触可塑性异常，进而影响情绪调节进程。此外，氧化应激还可通过激活炎症通路(如M1胶质小细胞)加剧神经毒性，进一步与抑郁症状及自杀行为相关联[5]。然而，寻找能够稳定反映该过程且易于临床检测的生物标志物，仍是当前研究的挑战。
血清尿酸(Serum Uric Acid, SUA)作为嘌呤代谢的终产物，在神经精神领域备受关注。尿酸可通过血脑屏障影响边缘系统(如海马、前额叶皮层和杏仁核)的功能[6]-[8]，凭借其清除自由基并抑制脂质过氧化的抗氧化特性，被认为在情绪调节、延缓神经元变性及死亡等方面具有保护作用[9] [10]。流行病学研究发现，SUA水平过低与多发性硬化及阿尔茨海默病等神经疾病的患病风险增加相关[11] [12]。然而，SUA在体内扮演着“双刃剑”的角色：过高浓度的SUA在特定条件下表现出强烈促炎作用，加剧氧化应激水平[13]。例如通过激活炎症小体引发痛风[14]，或通过抑制内皮细胞一氧化氮合成，增加心血管疾病风险[15]。SUA促炎与抗氧化的双重属性，以及在性别中表现出的显著差异(男性SUA水平普遍高于女性)，让SUA在抑郁症中的作用趋于复杂。
尽管SUA与抑郁症的关联被多次探讨，但既往研究结论不一，尤其在性别特异性、年龄维度以及与自杀等严重临床表型的关联方面存在显著空白。部分报道表明低SUA水平可能增加抑郁风险[16]-[18]，一些研究则未发现显著关联，甚至提示可能存在U型关联[19]，或在特定抑郁症人群中发现SUA呈现更高水平[20] [21]。这种不一致可能源于样本异质性(如未分层分析性别、年龄)、未充分控制混杂因素(如饮食、共病)、对抑郁症不同临床表型(如自杀行为、伴发精神症状)关注的缺乏等。目前多数研究止步于诊断层面的关联，未能深入揭示SUA水平是否与抑郁症中更具生物学意义的严重临床特征(如自杀)相关，也普遍缺乏对性别特异性的深入考察。
基于此，为进一步验证既往研究结论，探索SUA在临床风险评估中的潜在价值，本文旨在控制关键混杂因素的基础上设计横断面研究，系统评估抑郁症患者SUA水平的变化特征，重点揭示其与自杀风险的关联，探索将其作为一种简易、经济的辅助生物标志物，用于临床(尤其是女性)抑郁症患者的自杀风险辅助评估与早期预警。
2. 材料与方法
2.1. 研究对象
本研究数据来源于2025年3月30日至2025年10月30日就诊于重庆医科大学附属第四医院精神科门诊、住院部患者以及体检中心的患者。招募符合《精神障碍诊断与统计手册(第五版)》(Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-V)中抑郁症的诊断标准的患者，排除关键变量(如SUA浓度、患者健康问卷得分)以及信息不全参与者，最终有600名参与者被纳入本研究，其中包含307名抑郁症患者和293名健康对照者。结合国际文献[22]和国内临床实践，根据中国13家精神卫生机构针对抑郁症患者的多中心横断面研究[23]，本研究将≤25岁抑郁症患者纳入青少年发病组，>25岁抑郁症患者纳入成年发病组。本研究方案已获得重庆医科大学附属第四医院伦理审查委员会的批准(批准号：IIT-LL-2025018)，所有参与者在入选前均签署了书面知情同意书。
2.2. 数据采集
由经过统一培训的研究人员使用标准化问卷，通过面对面访谈的方式收集被试者资料，内容包括：人口与社会学信息、生活方式及个人疾病史。身高、体重的测量均在清晨空腹进行。体重指数(BMI)计算为体重(kg)除以身高的平方(m2)。所有参与者均完成饮食问卷，问卷重点评估了与尿酸代谢相关的饮食因素，包括酒精、含糖饮料、红肉及海鲜的既往摄入频率与平均消耗量。
2.3. 纳排标准
纳入标准：抑郁症患者符合《精神障碍诊断与统计手册(第五版)》(Diagnostic and Statistical Manual Disorders Fifth Edition, DSM-V)中抑郁症的诊断标准：即在连续2周内，出现包括心境抑郁和/或兴趣或愉悦感丧失在内的至少5项核心症状，并导致社会功能受损。汉密尔顿抑郁量表17项(Hamilton Depression Rating Scale-17 Item, HAMD-17)评分 ≥ 17分。健康对照者完成的患者健康问卷-9 (Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9)筛查结果总分 ≤ 4分，属于“无抑郁症状”或“极轻微”的范畴。
排除标准：根据DSM-V被确诊为双相情感障碍、精神分裂症等其他精神障碍；关键研究变量(如SUA水平、汉密尔顿抑郁量表评分)等数据缺失或不完整；当前正在使用可能显著影响尿酸水平的药物，包括但不限于乙酰水杨酸、噻嗪类利尿剂、类固醇、布洛芬、维生素E、肌苷、辅酶Q10等；患者患高尿酸血症、痛风、肾功能不全或已知其他的嘌呤代谢障碍疾病；基于饮食问卷调查为习惯性高嘌呤饮食或高果糖饮料摄入者；患者拒绝或无法提供知情同意。
2.4. 抑郁症评估
抑郁症患者的症状严重程度使用HAMD-17和汉密尔顿焦虑量表14项(Hamilton Anxiety Rating Scale-14 Item, HAMA-14)进行评估；健康对照组被试使用PHQ-9进行抑郁症状筛查。
2.5. SUA采集
所有参与者在禁食至少8小时后，于清晨通过静脉穿刺采集血样。血清样本检测前于2℃~8℃条件下保存。SUA水平的测定采用尿酸酶氧化法，使用全自动生化分析仪(雅培C16000)完成。SUA正常参考范围定义为：男性202.00~416.00 μmol/L，女性142.00~339.00 μmol/L。
2.6. 统计分析
所有数据均使用SPSS统计软件29.0版本进行。本研究连续性变量经检验证实近似正态分布，鉴于本研究样本量相对较大，为便于与同类研究结果进行比较，所有连续性变量仍以均数 ± 标准差的形式进行描述，并采用参数检验方法(独立样本t检验、单因素方差分析、Pearson相关分析)进行组间比较和关联性分析。分类变量以频数(百分比)表示。P < 0.05则判定为差异具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 一般人口学资料
Table 1. Demographic and clinical baseline characteristics of study subjects
表1. 研究对象的人口学和临床基线特征
组别 |
例数 (n) |
年龄(岁) |
BMI (kg/m2) |
病程(年) |
精神病 家族史 |
基础病 |
民族 |
无 |
1种 |
2种 |
汉族 |
其他 |
男 |
青少年发病组 |
48 |
16.94 ± 0.42 |
20.23 ± 0.52 |
1.54 ± 0.25 |
3 (6.2) |
47 (97.9) |
1 (2.1) |
0 |
45 (89.5) |
5 (10.5) |
青少年对照组 |
43 |
18.18 ± 0.55 |
20.73 ± 0.59 |
|
0 |
42 (97.7) |
1 (2.3) |
0 |
43 (100) |
0 |
成年发病组 |
31 |
47.65 ± 2.32 |
23.07 ± 0.54 |
5.71 ± 1.34 |
2 (6.4) |
27 (87.0) |
4 (13.0) |
0 |
30 (96.7) |
1 (3.3) |
成年对照组 |
32 |
45.97 ± 2.05 |
24.70 ± 0.51 |
|
1 (3.1) |
23 (71.9) |
6 (18.8) |
3 (9.3) |
31 (96.8) |
1 (3.2) |
女 |
青少年发病组 |
126 |
16.43 ± 0.31 |
20.96 ± 0.40 |
1.86 ± 0.18 |
23 (18.2) |
125 (99.3) |
1 (0.7) |
0 |
115 (91.2) |
11 (8.8) |
青少年对照组 |
112 |
18.96 ± 0.38 |
19.98 ± 0.39 |
|
0 |
111 (99.0) |
1 (1.0) |
0 |
110 (98.3) |
2 (1.7) |
成年发病组 |
102 |
50.78 ± 1.34 |
21.76 ± 0.34 |
4.75 ± 0.70 |
15 (14.7) |
87 (85.2) |
15 (14.8) |
0 |
99 (97.0) |
3 (3.0) |
成年对照组 |
106 |
46.58 ± 1.00 |
23.85 ± 0.36 |
|
0 |
94 (88.8) |
6 (5.6) |
6 (5.6) |
103 (97.2) |
3 (2.8) |
本研究共纳入600例研究对象，其基线特征如表1。各组人口学与临床特征如下：青少年发病患者组年龄显著低于成年发病组，同一年龄层内，实验组与对照组的年龄分布基本均衡。各组的BMI及病程存在差异。女性抑郁症患者的精神病家族史高于男性。成年发病中罹患1种及2种以上基础病的比例相对青少年发病组更高。所有组别的研究对象均以汉族为主，组间构成比不具有统计学意义。
3.2. 抑郁症组与健康对照组SUA水平的组间比较
抑郁症患者组与健康对照组中SUA的比较发现，抑郁症患者组中男性成年发病组(322.25 ± 61.49 μmol/L)、女性青少年发病组(275.76 ± 45.38 μmol/L)、女性成年发病组(250.70 ± 41.40 μmol/L)与健康对照组(347.94 ± 54.48 μmol/L) (287.18 ± 38.69 μmol/L) (273.70 ± 41.40 μmol/L)相比，SUA水平差异有统计学意义(P = 0.02, P = 0.05, P < 0.001)。进一步进行实验组组间比较青少年发病、成年发病抑郁症患者SUA水平差异。男性青少年发病组(348.10 ± 46.29 μmol/L)和成年发病组(322.25 ± 61.49 μmol/L) SUA水平差异有统计学意义(P = 0.01)，女性青少年发病组(275.76 ± 45.38 μmol/L)和成年发病组(250.70 ± 41.40 μmol/L) SUA差异具有统计学意义(P < 0.001)。同时比较了健康对照组SUA水平差异。在男性中，青少年发病对照组(344.19 ± 41.53 μmol/L)与成年发病对照组(347.94 ± 54.48 μmol/L)的SUA水平差异无统计学意义。在女性中，青少年发病对照组(287.18 ± 38.69 μmol/L)与成年发病对照组(273.01 ± 39.52 μmol/L)的SUA水平差异具有统计学意义(P = 0.02)。见表2。
Table 2. Comparison of SUA levels among different groups
表2. 不同组别SUA水平比较
|
组别 |
例数(n) |
SUA (μmol/L) |
95%置信区间 |
Pa值 |
Pb值 |
Pc值 |
男 |
青少年发病组 |
48 |
348.10 ± 46.29 |
334.66~361.54 |
0.67 |
0.01** |
0.71 |
青少年对照组 |
43 |
344.19 ± 41.53 |
331.40~356.97 |
成年发病组 |
31 |
322.25 ± 61.49 |
299.70~344.81 |
0.02* |
成年对照组 |
32 |
347.94 ± 54.48 |
328.29~367.58 |
女 |
青少年发病组 |
126 |
275.76 ± 45.38 |
267.76~283.76 |
0.05* |
<0.001** |
0.02* |
青少年对照组 |
112 |
287.18 ± 38.69 |
279.93~294.42 |
成年发病组 |
102 |
250.70 ± 41.40 |
242.57~258.83 |
<0.001** |
成年对照组 |
106 |
273.01 ± 39.52 |
265.40~280.62 |
注：Pa：发病组vs对照组；Pb：青少年发病组vs成年发病组；Pc：青少年对照组vs成年对照组；*P < 0.05，**P < 0.01。
为探究抑郁症对SUA水平的独立及交互影响，进行了双方差分析，结果显示(见表3)，疾病状态与年龄分组的交互作用不显著(F(1, 442) = 1.91, P = 0.17)，表明在不同年龄层中抑郁症患者的SUA水平是稳定的。疾病状态的主效应显著(F(1, 442) = 18.31, P < 0.001, ηp2 = 0.04)，表明排除了年龄的影响后，抑郁症患者的SUA水平稳定低于健康对照。年龄分组的主效应也显著(F(1, 442) = 24.77, P < 0.001, ηp2 = 0.05)，表明不同年龄的被试其SUA水平差异具有统计学意义，验证了年龄是影响SUA水平的一个重要因素，≤25岁人群的SUA水平显著更高。该统计模型(即年龄分组和疾病状态)共同解释了SUA水平总变异的8% (R2 = 0.08)，表明年龄和抑郁症状是影响SUA水平的因素，但SUA水平主要由本研究未纳入的其他因素决定。
Table 3. Two-way ANOVA of age and disease status
表3. 年龄与疾病的双因素方差分析
差异源 |
平方和 |
df |
均方 |
F值 |
P值 |
Intercept |
32706712.70 |
1 |
32706712.70 |
19006.03 |
<0.001** |
疾病状态 |
31504.67 |
1 |
31504.67 |
18.31 |
<0.001** |
年龄分组 |
42618.58 |
1 |
42618.58 |
24.77 |
<0.001** |
疾病状态 × 年龄分组 |
3283.29 |
42 |
3283.29 |
1.91 |
0.17 |
Residual |
760620.13 |
|
1720.86 |
|
|
注：R2：0.09，调整后的R2：0.08；*P < 0.05，**P < 0.01。
3.3. 抑郁症患者SUA水平的相关因素分析
表4展示了抑郁症患者SUA水平与多个连续性变量之间的相关性分析结果(以P值表示)。在男性患者中，SUA水平与年龄(r = −0.33, P = 0.003)、首次发病年龄(r = −0.29, P = 0.01)、HAMD评分(r = −0.32, P = 0.004)及HAMA评分(r = −0.29, P = 0.01)呈负相关。与BMI、病程及住院时长无显著相关性。在女性患者中，SUA水平与年龄(r = −0.30, P < 0.001)、HAMD评分(r = −0.22, P < 0.001)及HAMA评分(r = −0.28, P < 0.001)呈负相关，与BMI呈正相关(r = 0.20, P = 0.002)。
Table 4. Correlation analysis between SUA levels and continuous variables in patients with depression
表4. 抑郁症患者SUA水平与连续变量的相关性分析
变量 |
男 |
女 |
OR值 |
P值 |
OR值 |
P值 |
年龄(岁) |
−0.33 |
0.003** |
−0.30 |
<0.001** |
BMI (kg/m2) |
−0.07 |
0.55 |
0.20 |
0.002** |
病程(年) |
−0.21 |
0.07 |
−0.13 |
0.05* |
首次发病年龄(岁) |
−0.29 |
0.01** |
0.06 |
0.48 |
住院时长(天) |
−0.19 |
0.10 |
−0.07 |
0.32 |
HAMD |
−0.32 |
0.004** |
−0.22 |
<0.001** |
HAMA |
−0.29 |
0.01** |
−0.28 |
<0.001** |
注：*P < 0.05，**P < 0.01。
抑郁症患者SUA水平组间差异的单因素方差分析结果显示，不同社会人口学及临床特征对SUA水平的影响存在性别差异(见表5)。在男性患者中，婚姻状况(F = 5.90, P = 0.003)、职业(F = 5.18, P < 0.001)及饮酒史(F = 12.29, P < 0.001)是导致SUA水平差异的主要因素。饮酒史的影响突出。在女性患者中，显著因素包括民族(F = 6.48, P = 0.01)、婚姻状况(F = 5.24, P = 0.002)、职业(F = 3.74, P = 0.003)、慢性病史(F = 10.63, P < 0.001)以及自杀严重程度(F = 4.33, P = 0.005)，慢性病史的影响最大。吸烟史、家族史及是否伴精神症状在男、女两组中均未观察到SUA水平的差异(所有P > 0.05)。
3.4. SUA水平与抑郁症临床特征及女性自杀行为的关联
亚组分析探讨了SUA水平与抑郁症临床特征之间的关系(见表6)。男性患者中，病程 ≤ 5年的患者SUA水平(344.42 ± 56.12 µmol/L)显著高于病程 > 5年者(312.50 ± 62.49 µmol/L, P = 0.03)；HAMD评分 ≤ 24分的轻度抑郁患者SUA水平(360.84 ± 33.94 µmol/L)也显著高于评分 > 24分的中重度抑郁症患者(330.71 ± 57.17 µmol/L, P = 0.03)。在精神症状或自杀程度方面，男性组内未发现SUA水平的显著差异。女性患者中，病程 ≤ 5年患者的SUA水平(268.12 ± 44.86 µmol/L)显著高于病程 > 5年者(251.19 ± 44.82 µmol/L, P = 0.02)；HAMD评分 ≤ 24分的轻度抑郁患者SUA水平(285.29 ± 40.08 µmol/L)也显著高于评分 > 24分的中重度抑郁症患者(261.04 ± 45.29 µmol/L, P = 0.004)。仅在女性中发现了SUA水平与自杀行为的特异性关联：自杀未遂者的SUA水平(247.20 ± 40.70 µmol/L)显著低于无自杀行为和意念者(267.65 ± 42.10 µmol/L, P = 0.02)、有自伤或自杀意念者(267.53 ± 48.85 µmol/L, P = 0.02) (见表7)。这表明，低SUA水平是女性抑郁症患者发生自杀未遂行为的一个具有统计学意义的独立危险因素。
Table 5. Analysis of SUA levels among different groups in patients with depression
表5. 抑郁症患者SUA水平的组间差异分析
变量 |
男 |
女 |
F值 |
P值 |
F值 |
P值 |
民族 |
0.84 |
0.36 |
6.48 |
0.01** |
婚姻状况 |
5.90 |
0.003** |
5.24 |
0.002** |
职业 |
5.18 |
<0.001** |
3.74 |
0.003** |
吸烟史 |
2.65 |
0.11 |
1.28 |
0.26 |
饮酒史 |
12.30 |
<0.001** |
2.39 |
0.12 |
家族史 |
1.17 |
0.28 |
0.01 |
0.94 |
慢性病史 |
2.00 |
0.14 |
10.63 |
<0.001** |
自杀严重程度 |
0.27 |
0.84 |
4.33 |
0.005** |
伴精神症状 |
1.03 |
0.36 |
1.99 |
0.14 |
注：*P < 0.05，**P < 0.01。
Table 6. Results of subgroup analysis of SUA levels in relation to disease duration, psychiatric symptoms, suicide severity, and depression severity (HAMD)
表6. SUA水平与病程、精神症状、自杀程度及抑郁严重程度(HAMD)的亚组分析结果
分类 |
男 |
女 |
例数(n) |
SUA (umol/L) |
P值 |
例数(n) |
SUA (umol/L) |
P值 |
病程(年) |
|
|
0.03* |
|
|
0.02* |
≤5 |
63 |
344.42 ± 56.12 |
|
179 |
268.12 ± 44.86 |
|
>5 |
16 |
312.50 ± 62.49 |
|
49 |
251.19 ± 44.82 |
|
精神症状 |
|
|
0.39 |
|
|
0.08 |
有 |
22 |
346.33 ± 54.99 |
|
59 |
273.50 ± 47.05 |
|
无 |
57 |
334.72 ± 53.63 |
|
169 |
261.43 ± 44.39 |
|
自杀程度 |
|
|
0.85 |
|
|
0.05* |
无 |
39 |
334.48 ± 55.34 |
|
97 |
267.65 ± 42.10 |
|
自伤/自杀意念 |
31 |
340.70 ± 51.40 |
|
97 |
267.53 ± 48.85 |
|
自杀未遂 |
9 |
343.56 ± 61.34 |
|
34 |
247.20 ± 40.70 |
|
HAMD |
|
|
0.03* |
|
|
0.004** |
1~24分 |
19 |
360.84 ± 33.94 |
|
33 |
285.29 ± 40.08 |
|
>24分 |
60 |
330.71 ± 57.17 |
|
195 |
261.04 ± 45.29 |
|
注：*P < 0.05，**P < 0.01。
Table 7. Results of multiple comparisons between SUA levels and suicide severity in females
表7. 女性SUA与自杀程度多重比较结果
比较因素 |
比较组别A |
比较组别B |
P值 |
自杀程度 |
无 |
自杀未遂 |
0.02* |
自杀程度 |
自伤/自杀意念 |
自杀未遂 |
0.02* |
注：本表仅列出具有统计学显著性(P < 0.05)的成对比较结果；*P < 0.05。
多因素Logistic回归分析中，在校正性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、病程及抗抑郁药类型后，仅SUA水平与病程对自杀风险的影响具有统计学意义。结果显示，SUA每升高一个单位，自杀风险降低约1% (调整后OR = 0.992，95% CI: 0.984~1.000，P = 0.039)，但其OR值接近1，提示临床意义可能有限。病程是自杀风险的独立危险因素，病程每增加1年，自杀风险相应增加约9% (调整后OR = 1.085，95% CI: 1.026~1.148，P = 0.004)。其余变量(包括性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史及不同抗抑郁药类型)均未显示出统计学显著关联(均P > 0.05)，见表8。
Table 8. Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with suicide risk in patients with depression
表8. 抑郁症患者自杀风险相关因素的多因素Logistic回归分析
变量 |
β值 |
SE |
Wald χ2值 |
P值 |
调整后的OR值 |
95% CI |
SUA (umol/L) |
−0.01 |
0.004 |
4.24 |
0.04* |
0.99 |
0.98~1.00 |
性别 |
−0.27 |
0.52 |
0.28 |
0.60 |
0.76 |
0.28~2.10 |
年龄(岁) |
−0.01 |
0.01 |
1.01 |
0.32 |
0.99 |
0.97~1.01 |
BMI |
0.03 |
0.04 |
0.41 |
0.52 |
1.03 |
0.94~1.12 |
吸烟史 |
−0.002 |
0.63 |
0.00 |
0.10 |
0.10 |
0.29~3.43 |
饮酒史 |
−0.42 |
0.62 |
0.46 |
0.50 |
0.66 |
0.19~2.22 |
病程 |
0.08 |
0.03 |
8.18 |
0.004* |
1.09 |
1.03~1.15 |
抗抑郁药 |
|
|
4.41 |
0.22 |
|
|
SNRIs vs SSRIs |
−0.65 |
0.49 |
1.76 |
0.18 |
0.52 |
0.20~1.37 |
两者合用vs SSRIs |
0.55 |
0.50 |
1.21 |
0.27 |
1.73 |
0.65~4.60 |
其他vs SSRIs |
0.48 |
0.70 |
0.47 |
0.50 |
1.61 |
0.41~6.38 |
常量 |
0.42 |
1.65 |
0.06 |
0.80 |
1.52 |
|
注：*P < 0.05。
4. 讨论
本研究通过横断面分析发现抑郁症患者SUA水平普遍降低，SUA水平与抑郁、焦虑症状严重程度及病程呈负相关。低SUA水平与女性抑郁症患者自杀未遂行为存在特异性关联，且SUA的变化模式受到性别以及发病年龄特征的显著影响。这些结果为抑郁症的氧化应激假说进一步提供了研究证据，提示SUA可能是连接氧化应激、临床异质性及极端风险的一个潜在生物标志物。
4.1. SUA降低与抑郁症的氧化应激机制
抑郁症患者普遍存在抗氧化剂浓度降低，如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)等活性改变，同时伴非酶类抗氧化物质，如SUA的减少[24]，导致抑郁症患者体内缺乏有效的抗氧化反应触发过程。在抑郁症的病理生理过程中，氧化应激与神经炎症构成恶性循环，导致海马体神经发生减少和突触可塑性受损[4]。SUA作为氧化应激中非酶类抗氧化物的重要组成部分，是一种强效的自由基清除剂，其抗氧化活性占总血清抗氧化活性的三分之二[25]。高浓度的SUA可以通过黄嘌呤氧化还原酶(Xanthine Oxidoreductase, XOR)、激活炎症小体等途径发挥促氧化作用，但本研究聚焦于SUA在生理浓度下的神经保护角色——通过中和ROS和活性氮(Reactive Nitrogen Species, RNS)、抑制β-淀粉样蛋白(β-Amyloid, Aβ)相关的氧化损伤，缓解氧化应激。
研究发现抑郁症患者SUA水平降低，SUA水平与抑郁及焦虑症状评分、更长的疾病病程呈负相关，提示SUA水平可作为反映抑郁症疾病严重程度与慢性化进程的状态标志物。当前研究的争议在于：低SUA水平是抑郁症的“因”还是“果”。一方面，研究表明低SUA水平可能作为“因”参与发病过程：大规模前瞻性队列研究显示SUA每增加1 mg/dl，患抑郁症风险降低7% [26]。低SUA水平(<315.20 µmol/L)患抑郁症的风险显著增加[18]。动物实验发现，外源性补充SUA可以改善小鼠认知功能、降低淀粉样斑块负荷[27]。低水平的SUA可能参与抑郁症认知损伤的病理过程[28]。这些研究提示SUA水平可能在情绪调节、认知改善等方面具有保护作用。另一方面，抑郁状态本身也会消耗SUA：慢性应激与神经炎症促进ROS爆发性产生，加剧氧化应激，SUA作为重要的内源性抗氧化剂被持续消耗。下丘脑–垂体–肾上腺轴过度激活，影响嘌呤代谢和肾脏尿酸排泄。因此，本研究结合现有证据更倾向于用“恶性循环”的模型进行解释和描述：我们观察到抑郁症患者SUA水平降低，可能兼具双重情况，它既是氧化应激病理的潜在“贡献者”，也是其长期消耗所导致的“后果”，二者构成一个自我强化的恶性循环。低SUA水平是机体长期处于高氧化应激负荷下的直接体现，这很好解释了低SUA水平与抑郁症长病程及重症状的关联。
研究提示低SUA水平与女性抑郁症患者自杀未遂行为的特异性关联，在有仅自伤行为或有自杀意念的患者中并未发现，这可能与低SUA水平驱动抑郁症患者从无自杀意念向主动实施自杀行为相关。冲动行为的神经生物学基础在于氧化应激对冲动控制神经环路的损害。在前额叶皮层，特别是腹内侧前额叶(Ventromedial Prefrontal Cortex, vmPFC)和前扣带皮层(Anterior Cingulate Cortex, ACC)等脑区负责行为抑制、冲动控制和决策制定[29] [30]，这些脑区富含多不饱和脂肪酸，代谢率高，对氧化损伤高度敏感。低SUA水平可能意味着中枢抗氧化保护不足，导致关键脑区的神经元功能失调和突触可塑性异常，降低行为控制的阈值，进而增加冲动性自杀行为的风险。
这一关联仅在女性中出现。女性对氧化应激损伤所致的神经和突触可塑性损伤具有更高的内在脆弱性[31]。另一方面，雌激素广泛作用于大脑皮层、海马体、杏仁核等与情绪调节的相关脑区，对谷氨酸能系统具有复杂调节的作用[32]，且女性雌激素水平受到高频的月经周期震荡，以及随较长生命周期改变的影响，在低SUA背景下可能成为“二次打击”，进一步破坏冲动控制与情绪调节的稳态平衡，增加行为失控风险。此外，女性SUA水平与慢性病史(F = 10.63, P < 0.001)、自杀严重程度(F = 4.33, P < 0.005)等内在病理生理因素具有较强关联性，暗示女性抑郁症的生物学基础与内在的氧化应激–炎症通路关系紧密，因此SUA在女性中成为更具信息量的生物学指标。在男性中发现其SUA水平与饮酒史呈强相关(F = 12.3, P < 0.001)，提示生活方式是男性SUA水平的主要驱动力。尽管在饮食问卷中排除了日均饮酒量 > 50 ml等显著影响SUA水平等因素，但是男性平均饮酒量及饮酒频率仍高于女性，且男性抑郁症患者抑郁严重程度评分比女性低(男HAMD 28.87 ± 6.02；女HAMD 31.46 ± 2.29，P = 0.002)，我们推测饮酒所致男性SUA升高可能在一定程度上缓冲了氧化应激损伤，部分解释了男性抑郁症状普遍比女性轻的现象。另一方面，由于抑郁症的患病率在性别上存在明显差异，男性抑郁症患者的统计结果可能不显著。此外，婚姻状况、职业等混杂因素可能掩盖了SUA与自杀行为之间更细微的病理生理联系。
本研究通过多因素Logistic回归分析，在校正性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、病程及抗抑郁药类型等混杂因素后，进一步验证了SUA为自杀风险的显著负向预测因子(调整后OR = 0.99，95% CI：0.98~1.00，P = 0.04)，即SUA每升高1 µmol/L，自杀风险相应降低约1%。尽管该效应在统计学上显著，但OR值接近临床意义的阈值，反映出SUA作为单一生物标志物在风险预测中的效力可能有限。相比之下，病程表现出更强的独立影响(调整后OR = 1.09，95% CI：1.03~1.15，P = 0.004)，即病程每增加1年，自杀风险上升约9%，这提示抑郁症患者的疾病慢性化过程对自杀行为具有累积性影响。本研究中，成年发病患者普遍伴有更长的病程，且自杀行为往往更具计划性与更高的致死风险；而青少年发病患者的自杀行为则可能更具冲动性。因此，在临床针对患者的风险评估中，将SUA水平、发病年龄与病程相结合，有助于实现更精细化的风险分层与个体化干预：对于病程较长的成年发病患者，需警惕其坚定且高致命性的自杀倾向；对于青少年患者，则应重点评估及干预其冲动控制能力。
4.2. 青少年发病、成年发病抑郁症特征和生理状态共同调控SUA水平
在女性群体中，青少年发病抑郁症患者SUA (275.76 ±45.38 μmol/L)高于女性成年抑郁症患者组(250.70 ± 41.40 μmol/L)；女性健康人群仍然发现青少年对照组SUA水平(287.18 ± 38.69 μmol/L)高于成年对照组(273.01 ± 39.52 μmol/L)，进一步单独验证了年龄、抑郁状态均为影响SUA水平的显著因素。男性群体中，健康对照SUA水平无统计学意义(青少年对照344.19 ± 41.53 μmol/L，成年对照347.94 ± 54.48 μmol/L)，青少年发病抑郁症患者SUA水平(348.10 ± 46.29 μmol/L)高于成年抑郁症患者(322.25 ± 61.49 μmol/L)。我们提出“内源性代谢设定点–疾病驱动耗竭”模型阐释上述发现：年龄、性别与基础生理状态共同设定内源性代谢基线，抑郁症患者的氧化应激加速消耗，二者共同决定SUA水平。
4.2.1. 女性抑郁症患者SUA水平的生理性下调
女性健康对照组已显示出SUA随年龄增长的生理性下降趋势(从287.18 μmol/L降至273.01 μmol/L，Δ = −14.17 μmol/L)。成年对照组随年龄增长而减缓的基础代谢率，可能已开始引导嘌呤代谢通量发生适应性下调，这直接导致了内源性SUA生成的源头性减少。其次，雌激素的影响不可忽视。雌激素能促进尿酸排泄[33]，成年患者相对于青少年患者理论上对应着更高的SUA水平，但我们所观察到的下降趋势可能是“代谢生成减少”与“激素驱动的排泄促进作用”两者综合平衡后的体现，这为理解患者组的病理变化设定了生理参照基线。在患者组中，SUA水平的下降趋势显著放大(从275.76 μmol/L降至250.70 μmol/L，Δ = −25.06 μmol/L)，提示生理性改变与抑郁症的协同作用加速了SUA水平下降。对于女性成年发病抑郁症患者而言，与年龄相伴的、进行性的氧化损伤累积和代谢功能衰退，构成了低SUA和成年发病抑郁症生物学基础，低SUA水平可能是这种系统性生理功能衰退在血液中的敏感标志。
4.2.2. 男性模式：抑郁症暴露了成年发病患者的代谢脆弱性
健康男性的SUA水平在年龄组间保持稳定(青少年344.19 μmol/L vs成年347.94 μmol/L)，确立了男性稳固的SUA内源性设定点。在男性成年发病抑郁症患者中，其SUA水平从稳定的基线显著下降至322.25 μmol/L。这表明，在男性成年发病抑郁症患者中，其代谢系统虽能维持生理状态下的SUA稳定，但已潜藏对氧化应激的敏感性。抑郁症作为一种强烈的代谢应激打击“暴露”了这一脆弱性，SUA设定点被突破，出现显著下降。男性青少年发病抑郁症患者中，SUA水平(348.10 μmol/L)稍高于健康对照(344.19 μmol/L)，可能与青少年发病抑郁症患者旺盛的代谢周转率与更强的抗氧化代偿能力相关，在疾病早期能有效抵消氧化应激带来的SUA消耗，暂时维持其生理设定点。
综上所述，本研究通过分析青少年发病、成年发病以及不同性别抑郁症患者的SUA水平，发现在女性中，抑郁症协同并加速了既有的、与年龄相关的SUA下降轨迹；在男性中，抑郁症则暴露了内源性代谢的脆弱性。“内源性代谢设定点–疾病驱动耗竭”模型提供了一个新的理论框架，提示SUA水平高度依赖于个体所处的生理状况，同时受到抑郁症病理进程的影响。
4.3. 局限性与未来方向
本研究的横断面设计无法确立SUA与抑郁症及其临床特征之间的因果关系，未能纳入影响SUA水平的所有混杂因素；样本来源于单中心，外推性需进一步验证。本研究测量的是外周血的尿酸水平(SUA)，即使部分研究提示抑郁症个体的前额叶皮层、海马等脑区存在氧化应激损伤的证据[34] [35]，由于血脑屏障的存在，外周SUA浓度与CNS内的浓度并非完全一致。我们的发现更多地反映了系统性的氧化应激状态，未来仍需深入探讨SUA水平反映CNS氧化还原状态的能力。后续研究可以将低SUA作为自杀风险的前因变量，开展前瞻性队列研究。结合神经影像学技术直接验证SUA水平与冲动控制相关脑区的功能及代谢改变之间的关联。纳入更全面的氧化应激与炎症标志物(如SOD、GSH、IL-6)，构建更完整的嘌呤代谢与氧化应激代谢网络，明确SUA在抑郁症发病机制中的确切位置及作用。在临床转化层面，探索将SUA水平作为女性抑郁症患者自杀风险评估的可行性与有效性。
4.4. 结论
本研究系统分析提示抑郁症患者存在SUA水平的降低，低SUA水平与焦虑、抑郁严重程度呈负相关，我们首次明确地将低SUA水平与女性成年发病抑郁症患者的自杀未遂行为联系起来，这为理解自杀行为的性别及年龄差异提供了新的生物学视角。SUA作为一个有潜力的、易于获取的生物学标志物，为临床医生评估抑郁症严重程度、自杀风险提供了客观参考。
NOTES
*通讯作者。