1. 前言
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)指患者在睡眠期间出现上呼吸道反复塌陷的情况，进而引发低通气或呼吸暂停，最终导致夜间慢性间歇性缺氧(CIH)。人体长期处于慢性间歇性缺氧状态，可能会导致多个系统和器官发生病理性改变[1]。流行病学研究表明，在30至60岁人群中，男性阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的发生率为24%，女性为9% [2]。据估计，50%至60%的肥胖人群及代谢综合征患者患有阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA) [3]。同时，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)可能引发一系列并发症，例如高血压、糖尿病和冠心病[4]-[6]。在这些并发症中，心血管疾病尤其会增加阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者的死亡风险[7]。因此，为及时诊断和早期干预阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，识别与OSA早期诊断密切相关的代谢生物标志物具有重要意义。
血清尿酸(serum uric acid, sUA)与高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoproteincholesterol, HDL-C)的比值(sUA to HDL-C ratio, UHR)作为代谢健康的潜在标志物引起了足够重视。既往研究已经证明，UHR与多种代谢性疾病相关[8]，然而，目前关于UHR与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)之间潜在关联的研究仍十分有限。因此，本研究旨在探讨UHR与OSA之间的关系。
2. 材料
2.1. 数据来源与研究人群
本研究分析的数据来源于美国国家健康与营养调查(NHANES)。NHANES是一项基于人群的横断面调查，其数据包含人口统计学、营养学及医学相关信息，这些信息通过问卷调查、常规体格检查和实验室检测等方式收集。本研究最初从2005~2008年及2015~2018年期间的美国国家健康与营养调查(NHANES)数据库中纳入了39,722名参与者。随后，根据以下标准排除部分参与者：阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)数据缺失者14,598人、UHR数据缺失者2754人，以及协变量数据缺失者(其中家庭收入比缺失1791人、教育程度缺失2603人、体重指数(BMI)缺失245人、高血压病史缺失28人、糖尿病病史缺失4人、心血管疾病病史缺失72人、吸烟史缺失10人、饮酒史缺失1144人、抑郁症病史缺失104人)。最终，本研究共纳入16,367名参与者。参与者筛选流程图见图1。本研究已获得美国国家卫生统计中心机构审查委员会(Institutional Review Board, IRB)的批准。每位参与者均签署了书面知情同意书。
Figure 1. Flowchart of participant selection for the study
图1. 纳入研究人群筛选流程图
2.2. 定义
本研究的主要暴露变量为UHR，其通过尿酸水平与高密度脂蛋白水平之比计算得出。根据既往研究，当受试者对美国国家健康与营养调查(NHANES)以下三个问题中的至少一个回答“是”时，即诊断为阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)：1) 每晚睡眠时间至少7小时，但仍存在日间过度嗜睡，且该情况报告有16~30次；2) 每周出现3次及以上喘息、打鼾或呼吸暂停的情况；3) 每周打鼾3次及以上。根据是否诊断为OSA，分为OSA组和非OSA组。
本研究纳入了一系列潜在协变量，以减少各类因素对阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的混杂效应，这些协变量包括年龄、性别、种族、教育水平、家庭收入贫困比、体重指数(BMI)、吸烟状态、饮酒状态、高血压、糖尿病、心血管疾病(CVD)及抑郁症。
种族分为非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、墨西哥裔美国人或其他类别。吸烟状态通过询问以下问题评估：“你目前是否吸烟？”回答“偶尔吸”或“每天吸”的参与者被归类为当前吸烟者。饮酒状态通过询问以下问题评估：“过去12个月内，你饮用各类含酒精饮料的频率如何？”回答“至少3次”的参与者被归类为当前饮酒者。体重指数(BMI)的计算方式为体重除以身高的平方(千克/平方米，kg/m2)。糖尿病和高血压通过询问参与者以下问题确认：“医生或健康专业人员是否曾告知您患有_____？”。心血管疾病(CVD)的诊断依据是个人访谈中通过标准化疾病调查问卷收集的参与者自我报告的医生诊断结果。研究人员会询问参与者：“医生或其他健康专业人员是否曾告知您患有充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗死或中风？”若参与者对上述任一问题回答“是”，则判定其患有心血管疾病。此外，抑郁症状采用患者健康问卷-9 (PHQ-9)进行评估，当PHQ-9评分 ≥ 10分时，提示存在抑郁症状。
3. 统计学方法
考虑到美国国家健康与营养调查(NHANES)复杂的抽样设计，且为确保样本具有全国代表性，所有统计分析均采用了调查权重。研究参与者的基线特征采用以下方式进行汇总：对于连续变量，使用均数(mean)和标准差(SD)描述；对于分类变量，使用频数(frequency)和百分比(percentage)描述。本研究采用加权多变量Logistic回归分析，探讨UHR与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)发病风险的关联。结果以比值比(OR)及其对应的95%置信区间(CI)表示。本研究共采用四个逐步校正的多变量Logistic回归模型：模型1：未纳入任何协变量；模型2：校正年龄、性别、种族/民族、教育水平、家庭收入贫困比及体重指数(BMI)；模型3：在模型2的基础上，进一步校正吸烟状态、饮酒状态、高血压及糖尿病；模型4：在模型3的基础上，进一步校正心血管疾病及抑郁症。将UHR按四分位数分组，以最低四分位数组作为参照组，计算每组的比值比(OR)及其95%置信区间(CI)。此外，本研究还开展分层分析，以探讨不同人群中OSA与UHR的潜在关联。
4. 结果
4.1. 研究人群的特征
本研究共纳入16,367名受试者，其中男性7996人、女性8371人，根据是否患有阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，将参与者分为两组，见表1。与非OSA组相比，OSA组的平均年龄更高；同时，OSA组以男性为主，肥胖率更高、教育水平更低，且吸烟和饮酒的可能性更大。此外，OSA组受试者更易合并高血压、糖尿病、心血管疾病及抑郁症等疾病。在种族构成、收入贫困比方面，两组间未观察到显著差异。
4.2. UHR与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的关联
采用Logistic回归模型验证UHR与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的关联。结果显示：在所有模型中，UHR越高，OSA患病率越高(模型1：比值比(OR) = 7.47，95% CI：6.12~9.12，P < 0.001；模型2：OR = 1.82，95% CI：1.42~2.34，P < 0.001；模型3：OR = 1.79，95% CI：1.38~2.31，P < 0.001；模型4：OR = 1.81，95% CI：1.40~2.35，P < 0.001)。在模型4 (完全校正模型)中，UHR最高四分位数组参与者的OSA患病率显著高于最低四分位数组(四分位数4 vs四分位数1：OR = 1.38，95% CI：1.22~1.56，P < 0.001) (表2)。
Table 1. Characteristics of participants in the NHANES cross-sectional study
表1. 参加NHANES横断面研究的参与者特征
Characteristic |
N |
Overall N = 181,362,018 |
Normal N = 93,264,954 |
Obstructive Sleep Apnea Syndrome N = 88,097,064 |
P-value |
Sexb, n (%) |
16,367 |
|
|
|
<0.001 |
Female |
|
8371 (52%) |
4731 (58%) |
3640 (45%) |
|
Male |
|
7996 (48%) |
3570 (42%) |
4426 (55%) |
|
Age (year)a, Mean ± SD |
16,367 |
47.31 ± (16.71) |
45.93 ± (17.64) |
48.78 ± (15.54) |
<0.001 |
Race/Ethnicityb, n (%) |
16,367 |
|
|
|
0.109 |
Mexican |
|
2762 (8.2%) |
1319 (7.7%) |
1443 (8.6%) |
|
Other Hispanic |
|
1456 (5.0%) |
662 (4.7%) |
794 (5.3%) |
|
Non-Hispanic White |
|
7168 (69%) |
3737 (70%) |
3431 (69%) |
|
Non-Hispanic Black |
|
3374 (10%) |
1719 (10%) |
1655 (10%) |
|
Other Race |
|
1607 (7.2%) |
864 (7.5%) |
743 (6.9%) |
|
Educationb, n (%) |
16,367 |
|
|
|
<0.001 |
Less Than 9th |
|
1643 (4.8%) |
777 (4.5%) |
866 (5.1%) |
|
9~11th |
|
2243 (9.7%) |
1107 (9.0%) |
1136 (10%) |
|
High School |
|
3879 (24%) |
1907 (23%) |
1972 (26%) |
|
Some College |
|
4883 (32%) |
2468 (31%) |
2415 (32%) |
|
College Graduate |
|
3719 (30%) |
2042 (32%) |
1677 (27%) |
|
Family Income to Poverty Ratioa, Mean ± SD |
16,367 |
3.09 ± (1.62) |
3.08 ± (1.63) |
3.10 ± (1.61) |
0.678 |
BMIa, Mean ± SD |
16,367 |
29.19 ± (6.93) |
27.63 ± (6.32) |
30.84 ± (7.16) |
<0.001 |
Diabetesb, n (%) |
16,367 |
|
|
|
<0.001 |
No |
|
9675 (63%) |
5101 (65%) |
4574 (60%) |
|
Yes |
|
2624 (12%) |
1095 (9.7%) |
1529 (14%) |
|
Borderline |
|
4068 (25%) |
2105 (25%) |
1963 (26%) |
|
Hypertensionb, n (%) |
16,367 |
|
|
|
<0.001 |
No |
|
10,784 (70%) |
5857 (75%) |
4927 (65%) |
|
Yes |
|
5583 (30%) |
2444 (25%) |
3139 (35%) |
|
Smoking Statusb, n (%) |
16,367 |
|
|
|
<0.001 |
No |
|
12,115 (74%) |
6284 (76%) |
5831 (72%) |
|
Yes |
|
4252 (26%) |
2017 (24%) |
2235 (28%) |
|
Drinking Statusb, n (%) |
16,367 |
|
|
|
<0.001 |
No |
|
2195 (10%) |
1287 (12%) |
908 (8.1%) |
|
Yes |
|
14,172 (90%) |
7014 (88%) |
7158 (92%) |
|
Cardiovascular Disease b, n (%) |
16,367 |
|
|
|
<0.001 |
No |
|
14,548 (92%) |
7473 (93%) |
7075 (90%) |
|
Yes |
|
1819 (8.4%) |
828 (7.4%) |
991 (9.6%) |
|
Depressiona, Mean ± SD |
16,367 |
|
|
|
<0.001 |
No |
|
15,034 (93%) |
7749 (94%) |
7285 (92%) |
|
Yes |
|
1333 (7.2%) |
552 (6.0%) |
781 (8.4%) |
|
Log UHRa, Mean ± SD |
16,367 |
1.01± (0.20) |
0.97± (0.20) |
1.04± (0.19) |
<0.001 |
Log UHR Groupb, n (%) |
16,367 |
|
|
|
<0.001 |
Q1 [−0.11, 0.88] |
|
4093 (26%) |
2576 (33%) |
1517 (19%) |
|
Q2 (0.88, 1.02] |
|
4096 (25%) |
2149 (25%) |
1947 (24%) |
|
Q3 (1.02, 1.15] |
|
4092 (25%) |
1937 (23%) |
2155 (26%) |
|
Q4 (1.15, 1.9] |
|
4086 (25%) |
1639 (19%) |
2447 (31%) |
|
a: Student t-test; b: Chi-square test; SD: Standard Deviation.
Table 2. Association between UHR and obstructive sleep apnea (OSA)
表2. UHR与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的关联
Exposure Variable |
Model 1 |
Model 2 |
Model 3 |
Model 4 |
OR (95% CI) |
P-value |
OR (95% CI) |
P-value |
OR (95% CI) |
P-value |
OR (95% CI) |
P-value |
Log UHR |
7.47 (6.12~9.12) |
<0.001*** |
1.82 (1.42~2.34) |
<0.001*** |
1.79 (1.38~2.31) |
<0.001*** |
1.81 (1.40~2.35) |
<0.001*** |
Log UHR Group |
|
|
|
|
|
|
|
|
Q1 |
1.00 (Reference) |
- |
1.00 (Reference) |
- |
1.00 (Reference) |
- |
1.00 (Reference) |
- |
Q2 |
1.68 (1.47~1.92) |
<0.001*** |
1.25 (1.09~1.43) |
0.002** |
1.24 (1.09~1.42) |
0.002** |
1.25 (1.09~1.42) |
0.002** |
Q3 |
2.02 (1.79~2.28) |
<0.001*** |
1.21 (1.05~1.39) |
0.008** |
1.20 (1.04~1.38) |
0.012* |
1.20 (1.04~1.38) |
0.012* |
Q4 |
2.86 (2.56~3.18) |
<0.001*** |
1.38 (1.22~1.56) |
<0.001*** |
1.37 (1.20~1.55) |
<0.001*** |
1.38 (1.22~1.56) |
<0.001*** |
P for Trend |
<0.001*** |
- |
<0.001*** |
- |
<0.001*** |
- |
<0.001*** |
- |
Model 1: Crude; Model 2: Adjust: Age, Sex, Race/Ethnicity, Education, Family Income to Poverty Ratio, BMI; Model 3: Adjust: Age, Sex, Race/Ethnicity, Education, Family Income to Poverty Ratio, BMI, Hypertension, Diabetes, Drinking Status, Smoking Status; Model 4: Adjust: Age, Sex, Race/Ethnicity, Education, Family Income to Poverty Ratio, BMI, Hypertension, Diabetes, Drinking Status, Smoking Status, Cardiovascular Disease, Depression. Significance: *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.
4.3. 亚组分析
为验证UHR与OSA之间关联的稳健性，并识别潜在的人群差异，本研究采用了基于多种协变量的亚组分析及交互作用检验(图2)。在大多数的亚组中，未发现显著的效应差异(所有交互作用P值均>0.05)，这表明UHR对OSA的影响在上述人群中相对一致。然而，UHR与OSA的关联性在年龄 ≤ 49岁的人群中显著性更强，OR值为1.77 (1.22~2.58) (交互作用P = 0.001)。此外，该关联在无心血管疾病史的人群中显著存在(交互作用<0.001)。这表明，UHR与OSA的显著正相关主要集中在“≤49岁”、“无心血管疾病史”的人群中——这些人群可能是通过监测UHR评估OSA风险的重点关注对象。
Figure 2. Association between UHR and obstructive sleep apnea (OSA) in different subgroups
图2. 不同亚组中UHR与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的关联
5. 讨论
在这项纳入16,367名成年人的横断面研究中，揭示了UHR与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)风险之间的重要关系。值得注意的是，即使在对一系列协变量进行细致调整后，这种密切的关联仍然存在，这凸显了UHR作为评估OSA风险的可靠标志物的潜力。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的定义为：患者在睡眠期间反复出现气道阻塞，进而导致血氧饱和度下降与睡眠中断的一种疾病状态[9]。睡眠期间反复发生的气道闭塞会导致间歇性血氧饱和度下降与夜间觉醒，进而引发交感神经激活、氧化应激及全身性炎症反应[10]。既往研究证明，高尿酸血症会诱发氧化应激[11]，此类病理变化在OSA致病原理中非常重要，同时，血脂增加也进一步增大了OSA的患病风险[12]。本研究发现，UHR与OSA患病之间的关系可能与年龄、是否并发心血管疾病有关。
正常的HDL具有抗炎、抗氧化、促进胆固醇逆转运的功能。当HDL水平降低或功能失调(称为“功能障碍性HDL”)，其抗炎抗氧化能力丧失，甚至可能转变为促炎状态。炎症和氧化应激损害血管内皮，减少一氧化氮(NO)的生成和生物利用度。NO是强大的血管舒张剂和神经递质，其减少会影响上气道黏膜的血供和神经信号的传递[13]。近年研究发现，尿酸本身可以作为一种内源性“代谢信号”，促进脂肪生成和堆积。这可能导致上气道周围，特别是舌根和咽侧壁的脂肪组织异常增多，直接挤压气道空间[14]。“高尿酸 + 低HDL”这个组合，从病理生理上看，并非两个独立危险因素的简单相加，而是通过放大共同的炎症/氧化通路，并引入独特的脂肪代谢紊乱机制，形成了“1 + 1 > 2”的协同效应，从系统性环境、局部结构、神经控制三个层面，全方位地增加了上气道的塌陷易感性。
综上所述，UHR与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)密切相关，在对混杂因素进行严格校正后，本研究证实了UHR与OSA患病风险呈正相关，需要重视的是，“≤49岁”、“无心血管疾病史”这些人群可能是通过监测UHR评估OSA风险的重点关注对象。UHR兼具成本效益且便于临床常规检测，这一特性提升了其在风险分层与疾病监测中的转化应用潜力。
本研究存在一定局限性：首先，生物标志物仅在单一时间点进行检测，可能无法充分捕捉动态的代谢变化；其次，OSA诊断依赖自我报告，而非基于多导睡眠图的严重程度分级。同时，该研究是横断面设计，研究结果的偶然性较大，未来研究应在更多不同国家和民族队列中验证上述结果，并进一步探索UHR与OSA严重程度之间的关联。
6. 结论
综上所述，本研究利用美国国家健康与营养调查(NHANES)数据库两个周期(2005~2008年、2015~2018年)的数据，发现美国成年人的血清尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值(UHR)与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)之间存在正相关关系。在“≤49岁”、“无心血管疾病史”这些人群可能是通过监测UHR评估OSA风险的重点关注对象，有助于这些人群OSA的早期发现与诊断，从而降低OSA带来的风险。研究结果强调，将UHR评估纳入临床评估具有重要意义，这有助于对OSA高风险人群实施针对性干预，改善其健康结局。
基金项目
重医一院睡眠呼吸障碍专病诊疗中心项目(编号：04019704009)。
NOTES
*通讯作者。