胃型宫颈腺癌分子特征及免疫微环境调控与 治疗新策略

Molecular Characteristics, Immune Microenvironment Regulation, and Novel Therapeutic Strategies in Gastric-Type Endocervical Adenocarcinoma

摘要: 子宫颈胃型腺癌(gastric-type endocervical adenocarcinoma, G-EAC)是一种罕见但极具侵袭性的宫颈癌亚型，其发生与高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染无关。其生物学行为、分子特征和治疗策略都与常见的HPV相关宫颈癌不同。G-EAC确诊时通常已属晚期，对传统放化疗不敏感，预后较差。本文主要对G-EAC独有的临床病理学及分子遗传学特点进行梳理，重点研究这些特点给靶向治疗和免疫治疗带来的新机遇。尽管PD-1、PD-L1抑制剂在部分G-EAC患者中有所显现，但是总体应答率不高。本文对目前的以免疫治疗为主的各种治疗方法进行了评价，并探讨了靶向肿瘤微环境以及其他的新的靶点等的价值，希望能给改善该难治性疾病的结果提供新的思路。

Abstract: Gastric-type endocervical adenocarcinoma (G-EAC) is a rare yet highly aggressive subtype of cervical cancer, whose development is independent of high-risk human papillomavirus (HPV) infection. Its biological behavior, molecular characteristics, and treatment strategies differ markedly from those of common HPV-associated cervical cancers. G-EAC is often diagnosed at an advanced stage, exhibits poor sensitivity to conventional radiotherapy and chemotherapy, and consequently carries a very poor prognosis. This article primarily aims to systematically delineate the unique clinicopathological and molecular genetic features of G-EAC, with a particular focus on investigating the novel opportunities these features present for targeted therapy and immunotherapy. Although PD-1/PD-L1 inhibitors have demonstrated some therapeutic activity in a subset of G-EAC patients, the overall response rate remains unsatisfactory. This paper provides a critical appraisal of various current treatment approaches, predominantly centered on immunotherapy, and explores the potential value of targeting the tumor microenvironment along with other emerging therapeutic targets. The overarching goal is to offer new perspectives and directions for improving outcomes in this refractory disease.

1. G-EAC流行病学与临床病理特征

宫颈胃型腺癌(G-EAC)是宫颈浸润性癌的一种独特的、侵袭性强的亚型，属于宫颈内膜腺癌(ECA)。ECA大约占宫颈浸润性癌的20%到25%，发病率有上升的趋势[1] [2]。绝大多数ECA的发生与人乳头瘤病毒(HPV)持续感染密切相关，国际宫颈内膜腺癌标准和分类据此提出了新的分型体系，将ECA清晰划分为HPV相关性腺癌(HPVA)和HPV非依赖性腺癌(HPVIA)两大组别，HPVIA通常比HPVA更具侵袭性，预后更差[3]。G-EAC是HPVIA中最常见、同时也是所有ECA中第二常见的亚型，其在病因学、临床行为及预后方面均与HPV相关宫颈癌存在本质差异[4] [5]。值得注意的是，随着HPV疫苗的广泛接种及宫颈癌筛查的普及，HPV相关型宫颈癌发生率将大幅下降，HPV相关型癌发病率预计将下降，这使得以G-EAC为代表的非HPV依赖型癌的相对重要性日益凸显[6]。

从全球分布来看，G-EAC在宫颈腺癌中占比约10%，但地域差异极为显著：欧美国家占比稳定在10%左右，中国人群中比例升至16% [7]，而日本则高达25% [8]，这种明显的地域分布特征提示遗传背景、环境因素或生活习惯可能在其发病机制中发挥重要调控作用。该病多见于中老年女性，年龄跨度大，中位发病年龄约50岁[9]，进一步体现了其发病因素的复杂性。

G-EAC的临床表现隐匿且不典型，常导致诊断延误。患者典型临床表现为大量黏液样或水样阴道分泌物，部分患者则因盆腔包块、下腹痛或下腹坠胀就诊，而宫颈癌常见的接触性出血、阴道不规则出血等症状反而较少见[1] [10]。更值得注意的是，G-EAC患者宫颈外观多表现为肥大、光滑，病变常隐匿于宫颈管内，不仅常规宫颈细胞学筛查(TCT)灵敏度极低，活检取材也存在明显困难，导致术前诊断率低，极易漏诊误诊[11]。上述因素共同导致患者确诊时分期普遍较晚，绝大多数已达II~IV期，易发生卵巢、淋巴结、腹膜等多处转移，甚至出现腹水，治疗难度大，预后不良[12]。

组织病理学检查是G-EAC诊断的金标准，镜下表现有较高的特异性。肿瘤细胞有典型的胃型分化特征，细胞质丰富，呈透明或者泡沫状嗜酸性，细胞边界清楚，80%的病例有特征性的泡沫腺样改变[13]。G-EAC核分裂象和凋亡小体比HPVA少，符合其中HPV非依赖性发病机制[14]。

免疫组织化学检测对于鉴别诊断至关重要。G-EAC表达胃型黏液标志物，而Claudin-18.2在超过80%的病例中呈强阳性，不仅具有高诊断特异性，也提示了潜在的靶向治疗机会。

目前，由于G-EAC相对罕见，国际国内尚未形成规范化的诊疗指南，临床治疗多在遵循宫颈癌治疗规范的基础上实施个体化方案：局部早期患者以手术治疗为主，术后辅以放化疗±靶向治疗；局部晚期患者则行同步放化疗 ± 靶向治疗，化疗方案常参照卵巢癌诊疗标准。

为便于清晰区分G-EAC与普通型(HPV相关)宫颈腺癌，现将其主要特征对比归纳如下(表1)。

Table 1. Comparison of core characteristics between G-EAC and ordinary (HPV-associated) cervical adenocarcinoma

表1. G-EAC与普通型(HPV相关)宫颈腺癌的核心特征对比

特征	胃型宫颈腺癌(G-EAC)	普通型宫颈腺癌(HPVA)
病因学	HPV非依赖性	HPV依赖性
流行病学	占宫颈腺癌~10%，中位年龄约50岁	宫颈腺癌的主要类型，发病年龄相对更广
临床表现	常为大量水样或黏液性阴道排液；宫颈常肥大光滑，易漏诊	常见接触性出血、不规则阴道流血
组织学	胃型分化，胞质透明，常见“泡沫样”腺体	多种形态，常见筛状、乳头状结构
关键免疫组化	p16：阴性或局灶斑片状阳性p53：弥漫强阳性或完全阴性Claudin-18.2：高阳性率(>80%)ER/PR：通常阴性CA-IX：常高表达	p16：弥漫强阳性p53：野生型表达Claudin-18.2：通常阴性ER/PR：可变，部分阳性CA-IX：通常低表达
HPV DNA检测	阴性	阳性
常见驱动基因变异	TP53、STK11高频突变；HER2过表达率相对较高	PIK3CA、KRAS、ARID1A 等突变常见；TP53突变率较低
肿瘤免疫微环境	常呈“冷肿瘤”表型：CD8^+ TILs浸润少，TLS可能呈免疫抑制性；PD-L1表达异质	更多呈“热肿瘤”或“免疫排斥”表型：CD8^+ TILs浸润较高；PD-L1表达与HPV感染相关
预后	总体预后差，诊断时多晚期，对传统放化疗不敏感，易复发转移	预后相对较好，对放化疗相对敏感

2. 分子发病机制与潜在靶点

G-EAC有独特的分子病理特征和免疫组织化学表型，这些特征不但是HPVA的鉴别指标，而且与患者的疾病进展、治疗反应和生存预后密切相关(图1)。

2.1. PD-L1与肿瘤免疫微环境

程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)在G-EAC的免疫逃逸中起关键作用。在G-EAC中，PD-L1阳性表达率在不同研究中存在差异，近期研究报道在NHPVA中阳性率可达约72.4%。其表达与不良病理特征及较短生存期相关[15]。然而，PD-L1单一指标不足以预测免疫治疗疗效。肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的密度至关重要。PD-L1高表达且伴有CD8⁺ TILs高度浸润的患者，可能从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益更大[15]。

2.2. HER-2

人类表皮生长因子受体2 (HER-2)在G-EAC中的过表达/扩增率显著高于其他类型宫颈腺癌，约为4%~15%，并与淋巴血管间隙浸润(LVSI)、卵巢转移及不良无进展生存期(PFS)相关[16]。HER-2靶向治疗主要针对HER-2高表达的患者，使用曲妥珠单抗等单克隆抗体[17] [18]。然而，新一代抗体药物偶联物(ADC)的出现扩大了HER-2靶向治疗范围[19]。以德曲妥珠单抗(T-DXd)为代表的ADC药物，通过高效载药和“旁观者效应”，在HER-2低表达的实体瘤中也显示出显著疗效[20]。尽管目前在G-EAC中关于ADC的临床数据有限，但在其他HER-2表达的妇科恶性肿瘤中，T-DXd已展现出抗肿瘤活性[21] [22]。这为HER-2表达的G-EAC患者提供了一个治疗新选择，可以在前瞻性临床试验中进一步验证。

2.3. PAX-8

配对框蛋白8 (PAX-8)在G-EAC中呈现高阳性率(68%~80%)和稳定的表达[16] [23]。其表达不仅有助于G-EAC的诊断，特别是在与PAX-8阴性的胃肠道转移癌鉴别，而且其在原发灶和转移灶中的持续强表达，提示它可能参与了肿瘤的侵袭与转移过程，具有预后提示价值。

2.4. P53

TP53基因的突变是G-EAC的一个关键分子事件，其突变频率显著高于HPV相关的普通型宫颈腺癌[14] [23] [24]。该基因编码的p53蛋白在G-EAC组织中的表达模式具有特征性，通常表现为两种极端情况：在肿瘤细胞核中呈弥漫性的强阳性着色或完全阴性。这种“全有或全无”的表达模式，是提示TP53基因存在失活性突变的重要免疫组化线索[25] [26]。大量临床病理学研究证实，这种异常的p53表达与肿瘤的组织学分级低、侵袭性强以及患者的总生存期较短等不良预后指标密切相关[1] [27]。

2.5. STK11

丝氨酸/苏氨酸激酶11 (STK11)基因的失活突变在G-EAC中较为常见，发生率可超过50% [24]。STK11与Peutz-Jeghers综合征(PJS)密切相关，PJS女性患者罹患G-EAC的风险显著增高约15%~30%，而散发性G-EAC中也存在STK11的体细胞突变[28]。这种分子改变与肿瘤的侵袭性行为相关：PJS相关的G-EAC常表现为早发且在诊断时已处于晚期；此外，在其他胃型腺癌(如胆管胃型肿瘤)中，STK11突变被证实特异性存在于侵袭和转移组中，提示其可能是驱动肿瘤进展的晚期事件[29]。STK11突变在多种癌症中被证实可塑造免疫抑制微环境并导致免疫检查点抑制剂治疗耐药[30]。STK11突变是G-EAC侵袭性强、预后不良的重要分子标志[31]，也可能为预测G-EAC的免疫治疗反应提供重要线索。

2.6. CA-IX与p16

CA-IX和p16在G-EAC中呈有意义的反向表达模式，即CA-IX高表达，p16阴性或者局灶斑片状。该组合模式可以用来支持G-EAC诊断，也可以用来排除HPV相关性普通型腺癌。

CA-IX是一种缺氧诱导因子1α调控的跨膜酶，G型表皮腺瘤中常表现为高表达，阳性率在60%~83%之间，这可能是肿瘤存在明显的缺氧微环境，该微环境与肿瘤的进展、放化疗抵抗及远处转移能力增强相关[8] [14]。因此，CA-IX不仅是G-EAC的一个相对特异的诊断标记物，其表达水平也可能间接反映肿瘤的侵袭性。因此CA-IX不但是G-EAC相对特异的诊断标记物，其表达水平也间接反映肿瘤的侵袭性。

p16蛋白是细胞周期负调控因子，在绝大多数HPV相关的宫颈癌中因病毒E7蛋白干扰Rb通路而呈弥漫、强阳性的“块状”表达。与此形成鲜明对比的是，G-EAC作为一种典型的HPV非依赖性肿瘤，其p16表达通常为阴性或仅呈局灶性、非强阳性的斑片状着色[3]。该特点是G-EAC和普通型宫颈腺癌相区别开来的免疫组化依据。而另有研究表明，p16在G-EAC肿瘤间质细胞中也会发生表达现象，但是该现象所具有的意义尚不能确定，有可能与肿瘤和间质相互影响相关。

2.7. 其他潜在新兴标志物

随着对G-EAC认识的深入，除上述经典标志物外，一系列新兴分子标志物在G-EAC的诊断与预后评估中展现出潜力。

诊断与鉴别诊断标志物具有高组织特异性，是区分G-EAC与HPV相关普通型宫颈腺癌(及良性病变)的关键。Claudin-18.2是目前特异性最高的诊断标志物。研究显示其在G-EAC中阳性率可达78%~83.7%，而对非胃型病变(包括正常苗勒管腺体和UEA)的特异性接近100% [32] [33]。其高特异性表达模式是鉴别诊断的核心依据，其作为胃癌治疗靶点的成功也为G-EAC的靶向治疗提供了直接参考[34]。HIK1083特异性极高但敏感性较低；MUC6敏感性较高但特异性不足，在部分正常腺体中亦有表达，二者联合使用或与Claudin-18.2互补，可提高诊断敏感性[35] [36]。孕激素受体(PR)在几乎所有胃型病变中均表达缺失，而正常苗勒管腺体多呈阳性[34]。因此，PR缺失是支持胃型分化而非苗勒管分化的有力证据。

预后与免疫治疗相关标志物肿瘤侵袭性和患者生存相关，部分提示了新的治疗方向。B7-H3 (CD276)是B7免疫检查点家族成员在G-EAC中表达率约48.3%，其高表达是独立的不良预后因子且与PD-L1表达不完全重叠，提示其作为独立免疫逃逸机制和潜在治疗靶点的价值[37]-[39]。TIM-3是重要的免疫检查点分子，TIM-3蛋白阳性与G-EAC的不良预后独立相关，可能是潜在的联合治疗靶点[37]。

Figure 1. Key biomarkers of GEA

图1. 胃型宫颈腺癌关键生物标志物

3. G-EAC的肿瘤免疫微环境与免疫治疗机遇

G-EAC作为一种与高危型HPV感染无关的宫颈癌亚型，其高度免疫抑制性的肿瘤微环境(TME)是其侵袭性强且治疗困难的核心原因。深入剖析这一独特的免疫环境，是寻找有效治疗策略的关键。

3.1. 复杂的免疫景观：抑制与机遇

尽管G-EAC整体呈免疫抑制表型，但治疗干预的窗口并未完全关闭。研究发现，G-EAC内部仍存在少量CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞，只是浸润量显著低于HPV相关型宫颈腺癌，且部分TILs存在功能异常[40]。肿瘤细胞或免疫细胞表面PD-L1的表达水平，与CD8⁺ TILs密度存在一定正相关，这一特征在一定程度上契合“适应性免疫抵抗”的经典模式。但是G-EAC中PD-L1阳性率质性显著，受检测人群、抗体试剂及评分标准影响差异较大[37]。更重要的是，多项研究证实PD-L1高表达与G-EAC患者较短的生存期显著相关，这提示PD-1/PD-L1通路激活可能是肿瘤高度侵袭性的伴随现象[41]，而非有效免疫应答的标志，因此单纯阻断该通路的疗效存在明显不确定性，临床中需探索基于其免疫抑制机制的联合免疫策略以突破治疗瓶颈。

近期一项针对153例G-EAC的多中心研究带来了颠覆性发现，阐明了三级淋巴结构(TLS)在G-EAC中扮演了独特的免疫抑制角色[42]。这与在大多数实体瘤中TLS通常预示更好预后和抗肿瘤免疫的认知相悖。该研究揭示，G-EAC中的TLS虽然富含B细胞和T细胞，但缺乏具备有效杀伤功能的细胞毒性T细胞亚群，反而聚集了调节性T细胞(Treg)等抑制性成分，形成了一个局部的免疫抑制中心。研究证实，TLS的存在是G-EAC患者预后不良的独立危险因素，与更高的复发率和更短的生存期显著相关。这一发现为理解G-EAC独特的免疫逃逸机制提供了全新视角，并提示靶向或重塑这种异常的TLS可能是未来的治疗方向。

3.2. 免疫检查点抑制剂的临床应用及困境

基于KEYNOTE-158研究，帕博利珠单抗等药物已成为复发或转移性宫颈癌的标准治疗选择之一[43]-[45]。但是上述大型临床试验的入组人群主要为宫颈鳞癌和HPV相关的普通型腺癌，G-EAC病例很少，而其独特的生物学特性会导致对ICI单药治疗反应不佳，联合治疗也就成为打破这一治疗困境的关键途径。

联合治疗是提高疗效、克服耐药的重要方向，由我国研究者主导的Ⅲ期COMPASSION-16研究为此提供了有力证据[46]。与单纯化疗相比，PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗联合化疗及贝伐珠单抗，用于晚期宫颈癌一线治疗时，可显著延长患者无进展生存期与总生存期。更重要的是，该方案的生存获益不受PD-L1表达状态限制，亚组分析显示其在PD-L1低表达患者中同样有效。这突破了此前帕博利珠单抗等方案在PD-L1阴性人群中的疗效局限，为PD-L1表达水平普遍不高的G-EAC患者提供了极具希望的一线治疗新思路。

3.3. 新型免疫靶点与联合策略探索

PD-1/PD-L1通路在部分G-EAC患者中疗效有限，因此拓展其他免疫抑制通路、挖掘新型靶点已成为突破治疗瓶颈的关键方向。

TIM-3与B7-H3 (CD276)是当前G-EAC领域极具研究价值的新型靶点[37]。作为重要的免疫检查点分子，B7-H3不仅可直接抑制T细胞增殖与杀伤功能，还能参与调控肿瘤细胞代谢及血管生成过程；其表达模式与PD-L1并不完全重叠，这为PD-1/PD-L1抑制剂治疗应答不佳的G-EAC患者，提供了潜在的替代治疗方向。

除上述免疫检查点外，针对TME其他关键成分的调控，也为G-EAC治疗提供了多元思路。首先，联合抗血管生成治疗已显示出明确的临床价值。以贝伐珠单抗为代表的药物不仅能抑制肿瘤血管生成，还能通过促进血管正常化来改善TME的免疫抑制状态，增强免疫细胞浸润[47]。其次，调控肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可能是另一重要方向。通过靶向CD47/SIRPα信号通路，可有效阻断肿瘤细胞的免疫逃逸，激活巨噬细胞的吞噬功能，并可能促进其向抗肿瘤的M1型转化，从而与T细胞免疫疗法形成互补[48]。

4. 综合治疗策略与未来方向

G-EAC的治疗目前仍需遵循一般宫颈癌的诊疗框架。然而，鉴于其独特的HPV非依赖性起源、高度的侵袭性生物学行为以及较传统类型更差的预后，在临床实践中必须充分认识其特殊性，并强调治疗的个体化。

4.1. 当前治疗框架与局限性

手术治疗是早期G-EAC的基石。根据美国国立综合癌症网络(NCCN)公布的《2025子宫颈癌临床实践指南(第1版)》[49]，根治性子宫切除术联合系统性淋巴结清扫为首选术式，手术范围分类已统一采用Querleu-Morrow (Q-M)分型替代传统Piver分型，其中G-EAC标准术式多对应Q-M分型B型或C型根治性子宫切除术。鉴于G-EAC具有显著的腹膜播散及卵巢转移高风险，术中需仔细探查上腹腔，常规建议切除双侧附件，必要时可同步切除大网膜及阑尾以降低转移风险[50]。值得注意的是，G-EAC因生物学行为高危，被明确排除在保留生育功能的保守性手术适应证之外，且不推荐保留卵巢。术后辅助治疗方面，考虑到G-EAC的高侵袭性本质，临床多建议适当放宽辅助放化疗指征，但目前其是否可作为术后辅助治疗的独立高危因素，仍有待大样本研究进一步确认。化疗方案常借鉴黏液性肿瘤的治疗经验，首选紫杉醇联合铂类药物[50]。对于晚期或复发转移患者，治疗选择有限。存在可切除转移灶者，可考虑肿瘤细胞减灭术，但疗效有限；局部晚期或不可手术者，以根治性放化疗为主要治疗手段。然而，G-EAC治疗面临的核心困境在于其对传统放化疗存在相对不敏感性和易耐药性，这也是其复发率高、预后不良的首要原因。

4.2. 未来方向：基于生物标志物的精准与联合治疗

探索更有效的G-EAC治疗方案，关键在于推动诊疗模式从经验性向精准化转变，并系统发展基于分子特征的联合策略。首先，聚焦生物标志物驱动的精准治疗与前沿靶点探索。除常规PD-L1、HER2检测外，Claudin 18.2作为黏液性肿瘤相关潜在靶点，在G-EAC中相对高表达，因与G-EAC黏液性表型的生物学关联性正受到关注。单克隆抗体Zolbetuximab在Claudin 18.2阳性胃癌的全球III期研究中已显示出显著生存获益，这为G-EAC的靶向治疗提供了最直接的转化依据[51]。其次，联合治疗应以多机制协同为方向。针对G-EAC的免疫抑制性微环境，可以联合阻断TIM-3、LAG-3、B7-H3等新兴免疫检查点，以克服现有免疫疗法的耐药。联合阻断TIM-3、B7-H3等新兴免疫检查点，并将靶向治疗与以CD47/SIRPα轴为靶点的微环境重塑相结合，从而促进肿瘤免疫正常化，逆转“冷”肿瘤表型以克服耐药。

5. 结论与展望

G-EAC是一种在病理学分类上独立的侵袭性亚型。其本质为HPV非依赖性肿瘤，因此在病因、驱动基因突变谱及临床行为等方面，与常见的HPV相关性宫颈癌有根本区别。

G-EAC具有特征性的分子标志物谱，其诊断与预后评估可依据Claudin 18.2高表达、TP53/STK11高频突变以及PAX-8/CA-IX特征性表达。该肿瘤的免疫微环境呈“冷”表型，表现为CD8⁺ TILs浸润不足，PD-L1表达具有异质性且与不良预后相关，而异常三级淋巴结构则进一步揭示了其特有的免疫逃逸机制。目前治疗在遵循宫颈癌通用规范的同时，需兼顾其高侵袭性，早期采用Q-M分型指导下的根治性手术，晚期则依赖联合策略。COMPASSION-16研究为卡度尼利单抗联合方案在不同PD-L1表达状态患者中的临床应用提供了循证医学证据。未来治疗需向精准联合模式转型，重点探索Claudin 18.2靶向转化、TIM-3/B7-H3等新型免疫检查点阻断，并联合抗血管生成及CD47/SIRPα轴调控等微环境重塑策略，以期克服耐药、提升疗效。

目前G-EAC研究仍存在诸多不足，包括缺少大样本前瞻性临床试验、尚无专门的诊疗指南，以及分子分型与疗效的关联需进一步证实。后续要针对它的特殊生物学特性开展专门的临床研究，完善分子标志物检测体系，优化多机制联合治疗方案，最终达到G-EAC精准诊断、分层治疗、预后改善的目的。

NOTES

^*通讯作者。