不同疾病背景下颈动脉斑块钙化表型及 稳定性的超声评估进展

Advances in Ultrasound Assessment of Carotid Plaque Calcification Phenotypes and Stability under Different Disease Backgrounds

摘要: 冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性肾脏病、2型糖尿病及高脂血症等常见疾病可通过不同机制诱发或加速颈动脉斑块钙化形成。颈动脉斑块钙化是动脉粥样硬化的重要影像学表现，其与斑块稳定性的关系受钙化数量、位置、形态及连续性等表型特征影响，并呈现疾病特异性差异。超声作为一线无创影像手段，可结合彩色多普勒、超声造影及剪切波弹性成像等技术，对钙化表型及斑块结构与活动性进行多维度评估，为稳定性判断、风险分层及随访管理提供影像学依据。本文综述不同疾病背景下颈动脉斑块钙化的超声表型特征及其与稳定性关系的研究进展，并讨论超声评估在临床精准管理中的应用价值。

Abstract: Diseases such as coronary atherosclerotic heart disease, chronic kidney disease, type 2 diabetes, and hyperlipidemia can induce or accelerate the calcification of carotid plaques through various mechanisms. Carotid plaque calcification serves as a crucial radiological manifestation of atherosclerosis. Its relationship with plaque stability is influenced by phenotypic characteristics—including the quantity, location, morphology, and continuity of calcification—and exhibits disease-specific variations. As a first-line, non-invasive imaging modality, ultrasound can provide a multi-dimensional assessment of calcification phenotypes, plaque structure, and activity by integrating techniques such as color Doppler, contrast-enhanced ultrasound, and shear wave elastography. This provides a radiological basis for stability evaluation, risk stratification, and follow-up management. This article reviews the research advances regarding the ultrasound phenotypic characteristics of carotid plaque calcification under different disease backgrounds and their relationship with stability. It also discusses the clinical value of ultrasound assessment in precision management.

1. 颈动脉斑块钙化表型与稳定性的超声评估基础

1.1. 颈动脉斑块钙化表型的超声评估维度

颈动脉斑块钙化在超声上多表现为局灶性或弥漫性强回声灶，常伴不同程度后方声影。现有证据提示，钙化并非单一“稳定信号”，其风险含义高度依赖数量、空间位置及形态学特征。超声具备床旁、可重复及多参数联合评估优势，可对钙化进行表型化描述，为稳定性判断提供重要线索。

数量方面，多发钙化与不稳定性密切相关。阚艳敏等研究显示，多发钙化组不稳定斑块比例显著高于单发钙化组[1]；Xu等进一步证实，多发钙化是斑块内出血发生的独立危险因素[2]。超声实践中，多发钙化常提示斑块内部成分更复杂，需联合内部回声异质性与表面形态综合解读。

位置方面，表面钙化与不稳定性关联更强。Lin等发现表面钙化与斑块内出血高度相关，而基底部钙化可能具有相对保护作用[3]；Xu等亦观察到基底部钙化组斑块内出血发生率显著降低[2]。表面钙化多位于斑块与管腔交界区域，往往与局部应力集中及表面结构破坏并存，其风险含义不同于斑块深部钙化。

形态方面，小体积与非连续钙化更常与易损性特征共存。颗粒状钙化(直径 < 3 mm)与斑块内出血相关，而结节状钙化因其表面积较大，界面更复杂、局部机械作用增强，斑块局部受到外界应力时，更容易对其周边的成分产生破坏，在阚艳敏等研究中对应更高的不稳定斑块比例[1]。这与相关研究“较大体积的结节状钙化多为成熟钙化”的研究结果不一致，我们认为还需加大样本量进一步研究。此外，斑点状与环形钙化亦被证实与斑块易损性相关[4]。因此，对钙化形态与连续性的规范描述有助于提示其潜在风险分层意义。

1.2. 斑块稳定性的超声核心结构与活动性指标

斑块稳定性由结构性与生物学特征共同决定，其中纤维帽完整性、脂质坏死核心及斑块内出血等被认为对力学稳定性具有关键意义，并常与钙化表型相互作用。超声评估中，不宜仅依据狭窄率或钙化有无判断稳定性，应将钙化表型与斑块结构征象整合分析。

纤维帽完整性是维持稳定的关键屏障。超声下表面光滑、连续多提示相对稳定；出现火山口征、边缘不规则或局部凹陷则提示纤维帽破裂或表面糜烂，为不稳定征象。一项基于Plaque-RADS体系的荟萃分析显示，厚纤维帽与稳定相关，而薄或破裂纤维帽显著增加斑块破裂与未来脑血管事件风险[5]。在表型关联上，表面或不连续钙化常与表面结构异常并存，提示局部应力效应可能削弱纤维帽稳定性。

脂质坏死核心是易损的重要结构基础。富含脂质坏死核心(LRNC)的斑块多呈无回声或低回声，提示内部机械强度降低，更易在应力集中处破裂。研究显示，含LRNC的斑块钙化发生率高达93.6%，且常与多发或混合性钙化共存[2]；Gupta等证实LRNC存在与同侧脑血管事件风险升高相关[5]。因此，“钙化联合LRNC”并存并不意味着风险抵消，反而提示斑块处于脂质坏死与钙化沉积并行的复杂阶段，应结合钙化位置与形态进一步分层。

斑块内出血是高危不稳定标志，在急性缺血性卒中同侧复杂斑块中占比可高达89% [5]。研究显示，出血斑块中多发钙化比例显著高于无出血斑块[3]，提示钙化表型与出血风险相关。常规超声对斑块内出血直接识别仍有限，但当多发或浅表钙化伴内部回声明显不均及表面不规则时，应视为高危组合影像征象并进一步完善评估。

2. 不同疾病患者的颈动脉斑块超声钙化特征与稳定性关联

不同基础疾病通过改变代谢状态与炎症微环境，使钙化形成模式及其稳定性意义呈现显著差异。基于疾病特异性背景进行表型解读，有助于避免将钙化简单等同于稳定，并为构建可操作的超声风险分层提供依据。下文围绕2型糖尿病、慢性肾脏病、冠心病与高脂血症进行归纳。

2.1. 2型糖尿病(T2DM)

2型糖尿病(Type2 Diabetes Mellitus, T2DM)高糖微环境通过多通路分子调控，驱动血管平滑肌细胞(VSMC)向异质性成骨表型转化。高糖状态下，晚期糖基化终产物(AGEs)大量积累并与受体结合，激活相关信号通路，共同促进VSMC下调平滑肌特异性标志物，上调成骨相关转录因子(Runx2)及骨基质蛋白(碱性磷酸酶)，完成向成骨样细胞的表型转化[6]；此外，高糖还通过影响磷代谢稳态，增强VSMC释放矿化能力的基质小泡，加速钙盐沉积[6]。终末期肾病(ESRD)合并糖尿病患者的钙化负荷与透析时长正相关，进一步印证高糖叠加代谢紊乱对成骨表型转化的协同促进作用[7]。斑块钙化在影像学上影像学特异性差异的核心机制，正是高糖环境诱导VSMC成骨表型分化的异质性及矿化速率差异所致[8]。

表型方面，一项冠状动脉研究显示T2DM钙化负荷更高且沉积更表浅，常呈斑点状、片状或弥漫性分布，HbA1c升高与片状钙化发生率增加相关[9] [10]。颈动脉层面，超声可将斑块分为无回声型、混合型及强回声型，其中强回声斑块钙化面积明显大于非糖尿病人群[11]，提示糖尿病斑块常见钙化与软成分并存。

稳定性方面，糖尿病背景下钙化并不必然提示稳定。斑点状微钙化可增加纤维帽局部应力集中，成为不稳定表型之一。研究显示强回声钙化斑块与主要不良心血管事件风险升高相关，即使狭窄较轻(≤30%)仍具独立预测价值[11]。片状钙化进展中可能断裂并演变为结节状钙化，从而诱发血栓形成，该过程与T2DM较高的愈合斑块破裂发生率相关[10]。因此，T2DM患者更应关注钙化的微小性、表浅性与连续性，并结合表面形态综合评估。

2.2. 慢性肾脏病(CKD)

慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)的矿物质和骨代谢紊乱(CKD-MBD)是诱导VSMC向异质性成骨相关表型转化的核心驱动因素，最终导致斑块钙化在发生部位、成分及影像学特征上呈现显著差异。CKD-MBD的核心紊乱包括钙磷代谢失衡、钙化抑制因子(如Fetuin-A、基质Gla蛋白(MGP)、Klotho蛋白)下调及促钙化因子(如钙磷蛋白颗粒、炎症介质)上调[11] [12]：随着肾小球滤过率下降，血清钙磷复合物蓄积引发继发性甲状旁腺功能亢进，Fetuin-A (抑制钙磷沉积的抗炎蛋白)水平降低，维生素K缺乏导致MGP处于无活性脱羧状态，Klotho蛋白缺乏则丧失对VSMC向成骨样细胞转化的抑制作用[11]。这些代谢紊乱共同构成“促钙化风暴”，推动VSMC从收缩型向不同功能表型转化：在CKD患者中，VSMC可转化为分泌型成骨样细胞或成软骨样细胞，分别介导内膜和中膜的加速钙化[1]。慢性炎症、氧化应激与尿毒症毒素亦可进一步加重钙化[13]。

表型方面，CKD既可出现内膜钙化，也可出现中膜钙化(Mönckeberg病)。中膜钙化在糖尿病合并CKD人群发生率可高达100%，而无糖尿病或CKD人群约43% [14]。CKD相关钙化可分为结节状与非结节状两类：结节状钙化多偏心并突出管腔，主要成分为羟基磷灰石，常缺乏明显脂质核心与炎症细胞浸润；非结节状钙化多为草酸钙，与糖尿病背景更相关[13]。此外，CKD钙化进展更快，非透析阶段动脉钙化发生率可达28%~93% [12]。

稳定性方面，中膜钙化虽不直接导致斑块破裂，但可显著增加血管僵硬度、加快脉搏波传导并加重左心室负荷，从而增加心血管风险[15]。同时，CKD钙化斑块常伴更高炎症活动与新生血管含量，例如糖尿病合并CKD患者炎症评分与新生血管数量显著升高[16]。因此，CKD人群超声评估除关注狭窄率外，应重视钙化层次、形态及进展速度的风险提示意义。

2.3. 冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)

冠状动脉硬化性心脏病(Coronary Heart Disease, CHD)患者中，VSMC向不同成骨样表型的转化是斑块钙化异质性的核心机制，其过程受炎症微环境、代谢紊乱及信号通路调控，最终导致钙化在影像学上呈现斑点状与进展期、内膜与中膜钙化等显著差异[17] [18]。VSMC的成骨样分化受多重因素驱动：动脉粥样硬化病变中的炎症介质和粥样硬化灶脂质成分堆积，可诱导VSMC发生成骨分化并产生矿化基质，通过基质囊泡介导矿化，参与内膜钙化的启动[1]；分子层面上，核因子-κB受体活化因子配体/骨保护素(RANKL/OPG)通路是关键调控节点，OPG缺失会增强VSMC成骨分化和钙化沉积[17]，而过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)可通过抑制Wnt5a信号通路阻止VSMC成骨转化[17]，microRNA失调则会进一步加剧这一表型转换[17]。早期微钙化与细胞凋亡密切相关，炎症驱动钙化启动，炎症减弱后钙化可融合为相对稳定的晚期钙化灶[18]。

表型方面，常规超声下颈动脉钙化表现为强回声灶伴不同程度声影，声影范围可提示钙化致密程度。研究显示，冠心病患者颈动脉钙化检出率、数量与分布范围与冠状动脉病变严重程度呈正相关，可作为风险初筛线索[19]。腔内成像研究中，血管内超声可精细区分斑点状与大块状钙化及其浅表或深层分布，为超声表型的病理对应关系提供支撑[17]。

稳定性方面，Pugliese等发现斑点状钙化斑块不稳定性评分高于大块状钙化，且与颈动脉狭窄程度及冠状动脉钙化评分呈负相关[20]。Fujimoto等证实斑点状钙化周围炎症水平更高，脂质成分与巨噬细胞浸润更显著，提示其可通过增强局部炎症活动促进易损性[18]。因此，冠心病背景下钙化的风险含义需结合形态、位置与斑块成分联动解读。

2.4. 高脂血症(HL)

高脂血症(Hyperlipidemia, HL)通过特定分子机制诱导VSMC向不同成骨表型转化，最终导致斑块钙化呈现显著异质性。高脂血症患者体内总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)水平升高，其中sdLDL-C因颗粒小、易氧化的特性，被吞噬形成泡沫细胞而更易渗透至血管内膜并氧化生成ox-LDL，激活局部炎症反应[21]。ox-LDL可与VSMC表面受体结合，启动NF-κB信号通路，促进TNF-α、IL-6等炎症因子释放，打破VSMC收缩表型稳态，诱导其向合成表型转化[21]；进一步，炎症微环境可上调骨形态发生蛋白2 (BMP-2)表达，激活Runx2等成骨转录因子，促使VSMC表达骨钙素、碱性磷酸酶等成骨标志物，完成向成骨表型的转化[21]。周立平等研究显示，斑块内新生血管的超声造影分级与小而密低密度脂蛋白胆固醇水平呈正相关[21]。

表型方面，钙化厚度与分布可间接反映脂质含量：钙化越薄则脂质成分占比越高，分布越广泛则脂质占比相对较低[22]。Kashiwazaki等指出薄钙化常伴CD68阳性巨噬细胞浸润增加，而厚钙化多位于斑块外层，可能限制炎症扩散[23]。剪切波弹性成像可量化斑块硬度，研究显示易损斑块杨氏模量显著低于稳定斑块，且与甘油三酯–葡萄糖指数联合可提高诊断效能[24]。因此，薄钙化的风险意义更多体现为其提示脂质富集与炎症活跃，而非单纯硬度改变。

稳定性方面，Servadei等发现不连续钙化斑块中不稳定斑块比例达43.9%，合并高甘油三酯血症的女性风险进一步升高[25]。李晶荣等研究显示，高脂血症人群内中膜增厚率与斑块形成率更高，且低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇与内中膜增厚呈正相关[26]。

3. 超声评估在不同疾病患者临床管理中的实践优化

颈动脉超声在斑块钙化评估中的价值不仅体现在狭窄测量，更体现在对钙化表型、斑块结构及活动性特征的综合解读，为风险分层与随访监测提供依据。由于不同疾病的代谢与炎症背景不同，超声解读需体现疾病分层与表型导向思维。

3.1. 2型糖尿病

风险分层方面，基于回声特征可区分T2DM风险等级：强回声钙化斑块主要不良心血管事件风险最高(HR = 3.71)，混合性斑块次之(HR = 3.10)，无回声斑块最低(HR = 1.97) [9]。当钙化呈多发、表浅或不连续并伴表面不规则时，应强调其潜在易损性。

随访策略方面，强回声或混合性钙化斑块患者宜缩短随访间隔，尤其是合并HbA1c > 7.0%或肾功能不全者[27]。随访除观察狭窄率外，应重点比较钙化数量、位置与形态是否转变，以及内部回声异质性与表面形态是否出现新的不稳定征象。

干预指导层面，超声的核心作用在于客观记录表型演变，为个体化管理提供影像依据；在强化血糖控制与基础降脂治疗背景下，通过连续随访观察斑块表型变化以辅助策略调整[10] [28] [29]。

3.2. 慢性肾脏病

风险分层方面，CKD 3期及以上患者若超声检出结节状钙化、中膜钙化或多部位钙化应重点关注[30]；非结节状钙化或无钙化者总体风险相对较低。CKD人群中，钙化亦提示血管僵硬与心脏负荷增加等长期效应，钙化层次与进展速度具有特殊意义。

随访策略方面，建议高风险患者适当缩短随访间隔时间，低风险者可适当延长。随访可在二维基础上结合法三维超声量化钙化体积，提高纵向对比准确性并利于早期识别进展。

干预指导层面，研究显示颈动脉超声检出的动脉粥样硬化阳性率与Framingham风险评分及国人ASCVD评分一致性较好，联合应用可提升风险识别效能[30]。对检出钙化者应强化CKD-MBD管理以延缓钙化进展[15]；合并结节状钙化或纤维帽变薄等高危征象者可进一步评估心血管并发症风险[16]。

3.3. 冠心病

风险分层方面，斑点状钙化为高风险表型。研究显示颈动脉斑点状钙化患者冠状动脉多支病变发生率更高，且主要不良心血管事件1年累积发生率增加2.3倍[18]。腔内成像提示浅表型钙化对应的严重冠脉病变发生率高于深层型，混合型介于二者之间[17] [31]，提示形态与位置共同决定风险含义。

随访监测方面，规律随访有助于更早识别钙化类型转换与浅表钙化范围扩大，并据此调整管理策略，降低事件发生率[32]。随访重点应放在钙化表型与表面形态演变，而非仅狭窄率变化。

干预指导层面，超声用于支持分层与干预强度优化。研究显示高强度他汀治疗可减缓钙化进展并改善不稳定性指标[33]；当狭窄 ≥ 70%且合并高风险钙化表型时，相关研究提示血运重建可降低不良事件并减缓钙化进展[19]，低风险者不宜仅因钙化存在而常规采取手术干预。

3.4. 高脂血症

风险分层方面，可结合钙化厚度、连续性、弹性参数与超声造影新生血管分级综合评估。薄钙化(<2 mm)与不连续钙化往往提示脂质丰富、炎症活跃，与易损性相关[22]；若剪切波弹性成像显示杨氏模量降低并合并较高级别新生血管，风险进一步升高[24]。相关研究指出薄钙化且钙化分布率较低者为卒中高风险人群，而新生血管分级升高并合并小而密低密度脂蛋白胆固醇升高者未来冠心病风险增加[21] [22]。

随访策略方面，专家建议高风险患者密切监测钙化进展、弹性参数变化及活动性信号，具体随访间隔时间有待进一步研究。不同钙化表型对强化降脂治疗的影像学反应存在差异，提示超声可用于识别表型相关的治疗反应并调整随访频率[34]。

干预指导层面，超声的价值在于以表型与活动性为依据支持个体化管理；高风险表型患者在规范治疗基础上开展连续随访，有助于优化长期策略[35]。

4. 超声评估颈动脉钙化斑块易损成分的局限性及新技术诊断效能

强回声伴声影是颈动脉钙化斑块在超声成像中的典型表现，其对斑块内出血等易损成分的诊断干扰已被多项研究证实。声影源于钙化斑块对超声波的强吸收与反射，形成信号缺失区域，这一伪像会直接遮挡斑块内部结构及表面形态，导致传统超声对关键易损特征的识别能力显著下降[36]。据相关单中心回顾性研究显示，大片声影(覆盖血管直径 > 50%)会使超声与金标准CTA的相关性大幅降低，对重度狭窄的诊断敏感性和特异性均降低，其核心干扰机制在于声影遮挡颈动脉分叉处，迫使流速测量点向斑块远端移位，无法准确反映斑块内出血或溃疡引发的血流异常[36]。相关研究进一步指出，重度钙化伴声影的斑块因声影遮挡，无法通过传统超声区分纤维帽完整性、脂质核心大小及表面溃疡，而斑块内出血和溃疡的超声特征(如局部低回声区、表面凹陷)易被声影掩盖，导致漏诊[37]。颈动脉血管超声中钙化斑块的强回声伴声影会限制对斑块内出血的半定量分析，且观察者间一致性较差，进一步放大了诊断误差[38]。

超声造影(CEUS)作为传统超声的重要补充，在克服强回声伴声影干扰方面展现出明确效能。其核心优势在于通过微泡造影剂增强血管及斑块微循环信号，不受声影导致的血流信号衰减影响，可清晰勾勒斑块表面形态及内部新生血管分布[39]。研究证实，CEUS对颈动脉斑块溃疡的检测敏感性达88%~94%，显著优于彩色多普勒，能准确识别直径 ≥ 1 mm的溃疡腔，且可通过“漩涡状微泡流动”特征区分溃疡与钙化伪像[39]。CEUS可通过增强模式评估斑块内新生血管(3级分级系统)，间接提示出血风险，其增强程度与组织学微血管密度高度相关，即使在轻度声影存在时，仍能通过造影剂填充情况判断斑块内是否存在隐匿性出血[37]。但CEUS仍存在固有局限，操作者依赖性较强，成像质量与探头频率、机械指数(MI)设置及注射技术密切相关[39]；对于大钙化斑块，CEUS虽能改善表面可视化，但钙化区域的强回声易与造影剂增强信号混淆，需结合低MI灰度图交叉验证以避免伪阳性[39]；此外，CEUS无法穿透重度钙化导致的致密声影，对完全遮挡区域的出血或溃疡仍难以评估[37]。

弹性成像(包括应变弹性成像SE和剪切波弹性成像SWE)通过评估斑块硬度间接反映成分特征，为强回声伴声影区域的诊断提供了补充视角[37]。研究显示，SWE可通过剪切波速度(SWV)区分钙化(高SWV)、纤维组织(中SWV)与脂质或出血灶(低SWV)，即使在轻度声影存在时，仍能通过硬度异质性提示斑块内隐匿性出血风险，且结合灰度中位数(GSM)可提升易损斑块识别准确率[37]。弹性成像能克服传统超声对钙化周围组织评估不足的问题，通过纤维帽硬度变化间接判断溃疡风险，当纤维帽厚度 < 0.5 mm时，SWE可检测到硬度异常降低，提示破裂风险升高[38]。但弹性成像的局限性同样显著：其诊断效能受参考标准影响较大，以MRI为参考时敏感性71.4%、特异性87.1%，而以组织学为标准时敏感性降至50% [37]；操作者依赖性强，探头加压力度、采样区域选择均会影响测量结果[39]；对于大片状声影区域，钙化导致的硬组织特性会干扰周围软组织的弹性评估，无法准确区分钙化旁的出血或溃疡组织，且对微钙化相关的早期出血信号不敏感[37]。

综上，强回声伴声影通过物理遮挡和信号衰减双重机制影响传统超声对斑块内出血等的诊断准确性[36]。CEUS在改善斑块表面可视化和检测新生血管方面优势显著，是目前克服该干扰的有效手段，但受操作者技能和钙化伪像限制[37] [39]；弹性成像可通过硬度评估提供间接参考，但对重度声影区域的诊断效能有限且重复性欠佳[37] [38]。临床实践中需结合两种技术的优势，同时参考CTA或MRI等模态，以提升钙化斑块易损成分诊断的准确性。

5. 结论

颈动脉斑块钙化的数量、位置与形态等表型特征与斑块稳定性密切相关，其风险含义受不同基础疾病所致代谢紊乱与炎症状态调控，呈现疾病特异性差异。超声作为无创、经济且可重复的核心评估手段，结合血管内超声、剪切波弹性成像及超声造影等技术，可在钙化表型识别基础上协同分析纤维帽状态、脂质核心、斑块内出血及新生血管等关键指标，为不同疾病患者提供更精准的风险分层、随访监测与个体化管理依据。未来需进一步阐明疾病特异性钙化形成机制，并持续优化量化标准与多技术整合路径，以提升心血管事件早期防控与精准管理的临床价值。

NOTES

^*通讯作者。