原发性干燥综合征患者焦虑情绪研究进展

Research Progress on Anxiety in Patients with Primary Sjögren’s Syndrome

摘要: 原发性干燥综合征(primary sjogren’s syndrome，简称pSS)是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病，多见于中年女性，以口干眼干为典型临床表现。近年来有研究发现pSS患者焦虑发生率显著高于健康人群及其他自身免疫病患者，同时pSS患者也存在抑郁、睡眠障碍、健康生活质量下降。可能与pSS患者发生焦虑相关的因素包括患者主观症状、睡眠问题、神经系统病变促炎细胞因子、激素、血小板活化等，但目前对于pSS患者焦虑的影响因素尚不明确，且对其焦虑的管理及治疗相关研究有限。

Abstract: Primary Sjögren’s syndrome (pSS) is a chronic inflammatory autoimmune disease characterized by lymphocytic proliferation and progressive damage to exocrine glands. It predominantly affects middle-aged women, with xerostomia and xerophthalmia as the hallmark clinical manifestations. In recent years, studies have reported that the prevalence of anxiety in patients with pSS is significantly higher than in healthy populations and patients with other autoimmune diseases. In addition, patients with pSS frequently experience depression, sleep disturbances, and a reduced health-related quality of life. Potential factors associated with anxiety in pSS include subjective symptom burden, sleep problems, nervous system involvement, pro-inflammatory cytokines, hormonal alterations, and platelet activation. However, the associated factors of anxiety in pSS remain incompletely understood, and evidence regarding the management of anxiety in this population is still limited.

1. 研究背景

原发性干燥综合征(primary sjogren’s syndrome，简称pSS)是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病[1]。pSS发病具有显著的性别差异，男女患病比为10.72:1，且女性发病率随年龄增加而增长，55~65岁达高峰[2]，我国患病率为0.3%~0.7% [1]。pSS临床表现轻重不一，典型表现为口干、眼干的局部症状，除此之外还会出现系统表现，包括乏力、疲劳、睡眠障碍、发热、关节肌肉疼痛、肺间质病变、肾小管病变、神经系统病变等。近年来研究发现：pSS患者易出现心理健康问题，如焦虑症、抑郁症、压力问题、睡眠障碍、认知障碍等，其中焦虑症最为常见[3] [4]。更重要的是，pSS是自身免疫病中最易发生焦虑症的疾病[5] [6]，患者焦虑发生率在16.6%~78.6%之间[3] [7]-[9]，显著高于健康人群(焦虑发生率5.6%~38.4%) [5] [10] [11]，可能与疾病本身、患者群体特征、中枢神经系统受累、生活质量下降等影响因素相关[5] [9]。

焦虑症是一种常见的神经症，以焦虑情绪体验和相关的行为障碍为主要特征[12]，是常见的致残性精神疾病，可导致心理残疾、躯体残疾[13] [14]。病因尚不明确，可能与遗传、个性特点、认知过程、不良生活事件、躯体疾病等因素有关。焦虑症的发生存在性别差异，更易发生于女性，中国开展的流行病学研究发现女性焦虑症发病率为5.21%，男性为4.8% [10]。

本文总结了近年来相关文献资料，对原发性干燥综合征患者焦虑的发生情况及可能影响因素进行了归纳分析。

2. 研究现状

2.1. 流行病学

pSS的发病率和患病率在世界范围内差异很大，一项纳入全球21篇相关研究的Meta分析显示，pSS男女患病比为1:10.72，女性发病率随年龄增长，直到55~65岁达高峰；而男性多发生于65岁及以上[2]。pSS的临床表现多样，一项在中国开展的多中心研究显示，最常见的症状是口干(86.5%)和眼干(68.59%)，其后依次为唾液腺肿大(19.8%)、呼吸道症状(16.54%)，血液系统症状(13.33%)、肺动脉高压(3.78%)、肾脏症状(3.65%)、胃肠道症状(2.78%)、关节和肌肉症状(2.7%)、神经系统症状(1.57%)、原发性胆汁性胆管炎(1.88%)、自身免疫性肝炎(0.97%)、视神经脊髓炎(0.44%) [15]。另一项纳入中国台湾及浙江地区研究的综述发现，pSS的临床表现也存在性别差异，男性严重眼部疾病、淋巴瘤、间质性肺疾病更常见，女性更容易出现甲状腺功能减退、慢性疼痛综合征、性功能障碍相关性抑郁[16]。同样，pSS的临床表现还存在年龄差异，一项在中日友好医院开展的横断面研究发现：随着年龄增长，患者自身抗体阳性率和高球蛋白血症发生率逐渐下降，而猖獗性龋齿、干眼症、ILD、肾脏受累的发生率逐渐增加；其中老年起病患者ILD比例是青年起病者的近5倍，青年起病者抗SSA、抗SSB、RF阳性和高IgG的比例是老年起病者的2.8~3.6倍。这可能与免疫应答能力随年龄增长而降低有关[17]。

治疗方面，pSS治疗最常用药物为羟氯喹，其次为糖皮质激素、白芍总苷、雷公藤、甲氨蝶呤、环孢素、环磷酰胺、来氟米特[15] [18]，也有研究发现艾拉莫德治疗pSS具有良好的疗效及安全性[19] [20]。

2.2. 常用量表

2.2.1. 医院焦虑量表(HAS, Hospital Anxiety Scale)

医院焦虑量表(Hospital Anxiety Scale，简称HAS)是由Zigmond与Snaith于1983年编制的自评量表，主要应用于综合医院患者中焦虑症状的筛查[21]，同时也被广泛用于干燥综合征、SLE、系统性硬化症等多种风湿免疫病患者焦虑的评估，一般以6~8分作为临界值[22]-[24]。量表共有7个条目评定焦虑，0~7分为无症状，8~10分为轻度焦虑，11~14分为中度焦虑，15~21分为重度焦虑。汉密顿焦虑量表(HAMA)是精神科临床中常用、最经典的焦虑他评量表，是焦虑症的重要诊断工具，临床上用于焦虑症的诊断及程度划分。研究证明HAS的信效度高、与HAMA的一致性高，是可靠的焦虑评估工具[25] [26]。

2.2.2. 焦虑自评量表(SAS, Self-Rating Anxiety Scale)

焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，简称SAS)是由华裔教授Zung于1971编制的自评量表[27]，是一种分析病人主观症状的简便的临床工具，适用于具有焦虑症状的成年人。SAS共有20个项目，采用4级评分，各项目得分相加得到粗分，粗分乘以1.25以后取整数部分得到标准分。中国常用的标准分界值为50分，50~59分为轻度焦虑，60~69分为中度焦虑，>70分为重度焦虑[28]。但在应用于以躯体症状为主诉的综合医院患者时，由于躯体症状的影响，评定出来的总分可能会偏高。

2.2.3. 阿森斯失眠量表(AIS, Athens Insomnia Scale)

阿森斯失眠量表(Athens Insomnia Scale，简称AIS)为国际公认的睡眠质量自测量表，评定患者对失眠问题的主观感受，应用范围广泛，可用于临床实践及科研研究。且与广泛使用的睡眠质量评价量表匹兹堡睡眠量表相比，AIS量表的一致性、可靠性、有效性都很高[29] [30]。4~6分为睡眠障碍，>6分为失眠。

2.2.4. 干燥综合征患者自我报告指数(ESSPRI, EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index)

ESSPRI是患者自我评估症状严重程度标准，完全由患者主观填表所得，包含三项主要症状：干燥、疼痛、疲劳(躯体/精神)，采用视觉模拟评分法，每项分值范围为0~10分，最终得分为三项评分的平均值[31]。ESSPRI是一项可行、有效、可靠的临床测量工具[32]，被广泛使用于各种临床研究及临床试验中，用于评定干燥综合征患者自觉症状的严重程度。

2.2.5. 欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI, EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index)

ESSDAI是2010年由EULAR发布的病情活动指标。共涵盖12个系统：全身情况、淋巴结病、腺体受累、皮肤表现、关节异常、肌肉受累、呼吸系统、泌尿系统、外周神经系统、中枢神经系统和血液系统异常、生物学指标异常[33]。ESSDAI评估每个系统病情活动程度时并不依靠具体项目得分的叠加，而是综合分析各种特征后将各个系统病情活动程度由轻至重分为0~3分。其优势在于效度高，能更好地体现疾病活动差异，不受主观症状影响[34]。

2.3. pSS患者焦虑的发生情况

既往多项研究发现pSS患者焦虑的发生率为16.6%~78.6% [3] [7]-[9]，显著高于健康人群(焦虑发生率5.6%~38.4%) [5] [10] [11]及其他自身免疫病患者(焦虑发生率30.4%~47.3%) [3] [5] [9]。一项在中国开展的纳入304名pSS患者的研究显示pSS患者HAS得分高于其他内科疾病患者，其中42.4%患者的得分大于7分，说明pSS患者更容易存在焦虑，且与疼痛和疲劳有关[9]。Vera Milic等人开展的一项横断面研究[3]则发现，与健康对照组相比，pSS患者的焦虑程度更高，发生率为26.7%，且多为轻到中度焦虑。一项在中国南通开展的研究[8]共纳入160例pSS患者，其中33.8%的pSS患者存在焦虑，且疲劳、口腔健康问题更严重。Min-Chih Hsieh等人[5]则通过健康保险数据库获取了经精神科专科医生确诊精神障碍的患者信息，比较发现pSS患者与非pSS患者相比，精神障碍、抑郁、焦虑、睡眠障碍发生率都更高，其中女性pSS患者抑郁、焦虑、睡眠障碍发生率均升高，而男性pSS患者只有焦虑发生率升高。同样，一篇纳入18篇相关文献的Meta分析[35]发现pSS患者焦虑状态比健康对照组更常见且更严重。

2.4. pSS患者焦虑的可能影响因素

2.4.1. 主观症状

pSS患者常见症状包括口干眼干、关节痛、肌肉痛、疲劳等，这些不适症状会降低患者的日常生活质量，可能对患者情绪存在消极影响。Yafei Cui等研究者开展的横断面研究[8]发现pSS患者普遍存在口腔健康问题，且通过logistic回归发现口腔健康与HAS得分相关。这可能是因为pSS患者唾液腺被破坏导致唾液分泌减少，进而导致龋齿、吞咽障碍等问题，影响了患者的社交及生活质量。一项在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院开展的病例对照研究[36]招募了30名有干燥综合征的干眼症(SSDE)女性患者，与无干燥综合征的干眼症患者相比，SSDE患者的干眼症状及角膜损害更严重，焦虑量表得分更高。一项针对美国成年人群的研究[37]发现干眼症与抑郁、焦虑等精神卫生状况的患病率增加有关。同样，也有研究[38]证明通过甲氨蝶呤治疗减轻pSS患者疼痛症状后，患者心理状态也有所改善。说明pSS患者受干燥、疼痛等慢性症状困扰，对其心理状态有所影响。

出乎意料的是，pSS患者主观症状的严重程度并不受到病情活动的影响。一项横断面研究[39]纳入了pSS的病情活动评分体系，包括反映系统受累情况及严重程度的ESSDAI评分和反映患者自感症状严重程度的ESSPRI评分，统计发现ESSPRI得分和HAS得分正相关，而ESSDAI得分和HAS得分无明显相关性。同时，ESSDAI得分和ESSPRI得分不完全相关[32]，说明pSS患者病情活动程度与患者主观症状严重程度不完全相关。而与pSS患者焦虑关系更密切的是患者主观症状，可以通过ESSPRI得分值反映。对ESSDAI和ESSPRI的分离现象，在心理学层面有如下解释：ESSPRI聚焦于患者主观症状，更容易被人格特质、灾难化认知、情绪状态等因素影响。人格方面，Milic等发现pSS患者表现出更高的神经质性，而神经质通常表现为负性情绪更敏感、对不确定性更不耐受、反复思考[40]，因此该部分pSS患者对其慢性症状更难以忍受，更易影响其心理状态。情绪方面，焦虑会放大患者的主观症状[41]，导致ESSPRI得分升高；而ESSDAI作为客观指标不受影响。

2.4.2. 睡眠障碍

多项研究在发现pSS患者焦虑发生率显著升高的同时，也发现患者睡眠障碍发生率同时升高[5] [6]。一项针对中国pSS患者的研究[42]显示pSS患者匹兹堡睡眠量表平均得分为6.57 ± 3.19，57.47%患者存在睡眠障碍，且睡眠质量差的患者疼痛、焦虑、抑郁程度更重。国内学者对pSS患者进行睡眠监测发现，pSS患者多项客观睡眠监测指标(睡眠效率、总体睡眠结构、睡眠周期性肢体运动)与健康人无差异[43]。这一矛盾现象支持矛盾失眠症，即主观性失眠的诊断。矛盾失眠症病因尚不明确，可能与焦虑情绪、对症状的过度关注、睡眠认知异常、短暂夜间觉醒等因素有关[44]。由此我们推测，pSS患者因焦虑情绪、夜间干燥症状引起的频繁苏醒，以及对睡眠的过度关注，可能导致主观性失眠；而这种失眠又会进一步加重患者的焦虑情绪，形成恶性循环。但对于pSS患者焦虑和睡眠障碍是否存在因果关系，仍需进一步探究。

2.4.3. 发病的性别年龄倾向

pSS患者以女性为主，发病高峰期在40~60岁[15] [45]，与更年期发生年龄段重叠。更年期是女性从生育期过渡到老年期的特殊阶段，其标志性事件是绝经，一般也出现在40~60岁之间，常见症状有乏力、情绪障碍(常见抑郁和焦虑)、睡眠障碍、肌肉骨骼关节疼痛、潮热等[46] [47]。这些症状的发生与社会因素、生活方式、饮食习惯、生育等多个因素相关[48]。pSS的好发人群决定了多数患者会经历更年期这一特殊阶段，心理状态受到影响。

2.4.4. 神经系统病变

1) 中枢神经系统

LASS等人对pSS患者行脑SPET检查发现pSS患者脑部存在局灶性灌注缺损和双侧弥漫性低灌注[49]，Mataro等[50]和Segal等[51]对pSS患者进行脑影像学检查并发现了与认知障碍相关的脑结构异常，认为SS患者的脑器质性改变与其认知功能改变有关。国内学者[52]发现神经系统广泛受累的pSS患者脑脊液寡克隆区带阳性率高于非广泛受累者，提示神经系统广泛受累的pSS患者可能存在更活跃的鞘内免疫反应。国内也有通过鞘注激素治疗pSS所致精神障碍的报道[53]。

2) 自主神经系统

pSS患者易发生自主神经系统障碍，可发生活性降低及调节失衡，但不同pSS患者的表现及严重程度不同[54]。同时Koh JH等[55]发现存在ANS失调的pSS患者疲劳症状更加明显。pSS患者主观症状是焦虑的影响因素之一，同时焦虑也是自主神经系统失调的表现，说明pSS患者存在自主神经系统障碍，可能也是其发生焦虑的潜在影响因素。国内学者[53]也提出pSS所致精神障碍是脑皮质弥漫性、多部位损害，是系统性损害的一部分。

2.4.5. 细胞因子

pSS是一种系统性自身免疫疾病，患者体内存在慢性炎症反应，其体内促炎细胞因子如IL-6、TNF-α、IL10、IFN-γ分泌增加，这些促炎细胞因子可能促进了抑郁和焦虑的发展[56]-[59]。比如，促炎细胞因子可以改变大脑不同区域的单胺类神经递质，导致L-色氨酸的可用性降低，从而影响其代谢产物5-羟色胺(5-HT)的产生[58] [60]。众所周知，5-HT参与情绪调节，在维持心理健康方面起着重要作用[61]。同时，细胞因子可导致犬尿氨酸代谢途径异常，而犬尿氨酸代谢途径与焦虑抑郁等精神症状有关[62]。

2.4.6. 激素

1) 甲状腺激素

有理论认为，内分泌腺体如甲状腺和外分泌腺体如唾液腺同样具有分泌功能，可能存在类似的自身免疫改变。对于pSS患者，可发现部分患者体内同时存在抗甲状腺抗体，且甲状腺的病理改变和SS患者外分泌腺的病理改变有相似[63]。pSS患者也可见甲功异常，且更易发生甲状腺功能减退，表现为fT3、fT4降低而TSH升高，且激素异常与焦虑抑郁发生相关，其中fT4具有独立预测作用[64]；pSS患者抗T3、抗T4的检出率较高[65]。有研究发现甲减患者也会发生口干及唾液流率降低，且非刺激唾液流率与焦虑状态负相关[66]。由此推测pSS患者发生甲减的风险更高，而甲减同样可以促进焦虑的发生。

2) 性激素

有实验发现局部缺乏雌激素可导致腺泡细胞凋亡，形成的细胞碎片诱导有遗传背景的个体打破自身耐受产生自身抗体，发展为局灶性腺炎。而雄激素对上述凋亡现象有保护作用[67]。这可以解释为何pSS多发生于更年期女性。除此之外，pSS患者47, XXX的概率是正常女性的2.9倍，且47, XXX女性体内性激素水平正常[16]，说明性染色体也可能参与pSS发病。

3) HPA轴

在许多慢性疾病，如pSS中，由于慢性应激反应，HPA轴出现功能异常[68]。有研究通过测定患者唾液中皮质醇浓度来反应HPA轴功能，发现pSS患者的唾液皮质醇浓度较健康对照升高5倍，即pSS患者存在HPA轴短期亢进；唾液皮质醇浓度与患者压力相关，与疾病活动度无关。同时研究发现，pSS患者焦虑、抑郁、压力程度均较健康对照增加[69]。

2.4.7. 血小板

血小板在活化过程中可通过胞吐释放微粒，其中血小板微粒(PMP)可能是检测自身免疫性疾病的潜在标志物。研究发现pSS患者体内PMP含量升高，且血小板活化标志物sCD40L及可溶性P选择素也升高[70]。说明pSS患者体内可能存在血小板活化过程。Balázs Fábián等[71]纳入121名自身免疫病患者，统计发现MPV和焦虑抑郁得分正相关，PDW和焦虑抑郁得分负相关。Jin-Min Wang等[72]发现重度抑郁患者MPV升高，一项Meta分析[73]也发现焦虑患者MPV升高在精神障碍患者中升高最明显，而MPV可以反映血小板活化和慢性炎症，说明抑郁症患者体内可能存在血小板活化及炎症反应过程。综上，血小板与情绪障碍、免疫系统均相关，因此血小板可能在pSS和情绪障碍间起桥梁作用。

2.5. 干预措施

目前针对pSS焦虑干预的直接研究有限，但越来越多的研究发现了多种治疗均可改善pSS患者的主观症状、睡眠、炎症等，间接改善其焦虑情绪。

2.5.1. 运动疗法

不良的行为生活方式是影响情绪障碍复发和预后的重要影响因素，而运动对稳定情绪、减轻焦虑症状、提高睡眠质量等均有作用及临床可操作性。许多心理学研究发现：不论是短期还是长期随访，运动干预对焦虑症患者症状有所改善[74]；且最近更新的《中国焦虑障碍防治指南》也指出了坚持运动的重要性[75]。

尽管针对pSS患者运动疗法的研究有限，但已经得到了有效结论。Dardin等[76]发现抗阻训练可以改善pSS患者的主观症状及情绪，Samira等人[77]发现步行训练可以缓解pSS患者的运动耐受性、主观症状、抑郁。因此，临床上可对伴焦虑的pSS患者开具“运动处方”，包括定量的抗阻训练、有氧训练，从而改善患者的焦虑情绪、疲劳疼痛症状、睡眠。

2.5.2. 心理干预与药物治疗

尽管目前针对pSS患者的心理干预及抗焦虑/抑郁药物的相关研究相对有限，但心理干预及抗焦虑/抑郁药物的疗效已得到公认[75]。对于中重度焦虑或合并抑郁、社会功能受损明显的pSS患者，应启动多学科协作[78] [79]，在精神科专科医生的指导下采用规范药物治疗，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)；并同时开展心理干预、运动疗法等。需要注意的是，针对pSS患者的药物选择组考虑口干、嗜睡、胃肠道反应等副作用。

2.5.3. 睡眠管理与神经系统干预

失眠与神经系统受累与焦虑关系密切，因此对pSS患者进行睡眠管理至关重要，同时对有明确神经系统受累患者可考虑神经调控治疗。对失眠患者，应识别并处理诱因(如夜间干燥症状、疼痛、夜尿增多、药物副作用)，同时需培养患者良好的睡眠习惯，从而打破失眠与焦虑相互影响的恶性循环。具体措施包括：培养良好的睡眠习惯、适当使用助眠药物、放松训练等。神经调控方面研究有限，Pinto等[80]发现经颅直流电刺激(tDCS)可改善pSS患者的疲劳及睡眠情况，提示了tDCS对焦虑治疗的潜在作用。

2.5.4. 激素替代治疗

由于pSS患者与更年期女性在性别与年龄上高度重叠，其潮热、失眠、情绪波动等症状也会增加焦虑风险[81] [82]。因此对处于围绝经期的pSS女性患者，应同时进行妇科协作管理，包括绝经后激素治疗(MHT)、对症处理、适当运动等[83]。

2.5.5. 生物制剂

目前针对生物制剂对pSS患者焦虑疗效的相关研究仍有限，但越来越多的研究提示炎症、免疫激活与焦虑有关。因此，各类针对免疫通路及细胞因子的治疗可通过改善自身免疫反应及炎症、改善症状，间接改善患者的心理状态。未来应开展以焦虑为主要终点的临床研究来验证其疗效。

1) 利妥昔单抗(RTX)

相关临床研究发现利妥昔单抗可以改善pSS患者的唾液分泌、病情活动度、血清生物标志物[84] [85]，尽管焦虑并非主要观察终点，但RTX可以通过改善pSS患者的症状负担间接降低焦虑风险。

2) 泰它西普

同样，一项针对泰它西普的临床研究[86]发现其可以改善pSS患者的疾病活动、主观症状。因此对于伴随明显疲劳、疼痛症状的焦虑患者，可考虑选择泰它西普来减少免疫激活与系统炎症，改善相关症状。

3. 结论

pSS患者焦虑的发生率健康人群及其他自身免疫病患者显著升高。常用量表包括医院焦虑量表(HAS)、焦虑自评量表(SAS)、阿森斯失眠量表(AIS)、干燥综合征患者自我报告指数(ESSPRI)、欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)，以评估患者焦虑、睡眠障碍、病情活动程度。与pSS患者焦虑发生率升高可能有关的因素包括口干眼干、关节肌肉痛、疲劳等不适症状，睡眠障碍，中枢神经系统及自主神经系统病变，促炎细胞因子，甲状腺激素、性激素，血小板活化等。但目前pSS患者焦虑的影响因素尚不明确，且对其焦虑的管理及治疗相关研究有限，均有待进一步研究。

NOTES

^*通讯作者。