妊娠期维生素D对子代神经发育影响的 研究进展

Research Progress on the Impact of Vitamin D during Pregnancy on the Neurodevelopment of Offspring

摘要: 维生素D是与人体骨骼健康、钙磷代谢及神经发育密切相关的脂溶性维生素。维生素D缺乏已成为全球突出的健康问题，尤其是孕妇，不仅影响母体健康，还影响胎儿的生长发育及神经发育。近年来研究表明，母体维生素D缺乏可导致子代神经发育异常，增加自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍及学习困难等风险，给家庭和社会带来沉重负担。本综述主要是对近年来关于孕期维生素D对子代神经发育影响的流行病学、临床研究及潜在机制进行分析探讨。

Abstract: Vitamin D is a fat-soluble vitamin that is closely related to bone health, calcium and phosphorus metabolism, and neurodevelopment. Vitamin D deficiency has become a prominent global health problem, especially among pregnant women, affecting not only maternal health but also fetal growth and neurodevelopment. Recent studies have shown that maternal vitamin D deficiency can lead to neurodevelopmental abnormalities in the offspring, increasing the risk such as autism spectrum disorders, attention deficit hyperactivity disorder, and learning difficulties, and placing a heavy burden on families and society. This review mainly analyzes and discusses the epidemiological, clinical studies and potential mechanisms of the impact of vitamin D during pregnancy on the neurodevelopment of offspring in recent years.

1. 前言

维生素D (Vitamin D, VD)是一种必需的脂溶性维生素，在人体钙稳态、骨骼健康、免疫调节及神经发育等方面起关键作用[1]。血清25-羟基维生素D [25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D]是体内代谢最稳定和最丰富的VD化合物，故作为评估VD状况的主要指标[2] [3]。中枢神经系统(central nervous system, CNS)中的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞等可表达维生素D受体(vitamin D receptor, VDR) [4] [5]，VDR及1α-羟化酶广泛分布于大脑皮层、海马、下丘脑等关键区域，提示VD可直接参与神经元分化、神经递质合成、突触形成及神经保护等过程[6] [7]。维生素D缺乏(vitamin D deficiency, VDD)是一个全球公共卫生问题，影响各年龄段人群，尤其是在孕妇。妊娠期母体VD对胎儿神经发育具有重要意义。目前，关于妊娠期VD与子代神经发育的研究结论不一致[8]。本文综述妊娠期VD对子代神经发育影响的研究。

2. 妊娠期维生素D缺乏现状

全球范围内VDD高发，总体人群患病率约47.9%，根据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)的报告，孕妇尤为突出，发展中国家尤为严重，缺乏率可达56%~96% [9]。在印度一项队列研究中，印度孕妇VDD患病率达96%，巴基斯坦为72%，显著高于西班牙(20%)和英国(35%)；59.09%的孕妇存在VD不足，孕晚期VDD发生率为7.3% [4]。东南亚地区尽管日照充足，孕妇VD不足比例仍高达40%~90% [10]。中国孕妇VDD患病率也处于较高水平，全国总体约84%，其中西北地区(94%)、冬春季(80%)和妊娠早期(93%)尤为突出[11]。上海一项出生队列研究显示，孕早、中、晚期VDD患病率分别为30.57%、16.68%和12.49%，而新生儿脐带血VDD患病率达57.98% [12]。另一项针对上海健康孕妇的研究显示，超过97%的孕妇VD水平低于适宜水平[13]。总体而言，全球孕妇VDD或不足的患病率仍处于较高水平。目前，VDD诊断标准尚不统一，多参照美国医学研究所(Institute of Medicine, IOM)和美国内分泌学会的相关建议[12] [14]，这可能是各研究患病率存在差异的原因之一。一般将血清25(OH)D水平 < 20 ng/mL定义为缺乏，20~30 ng/mL为不足，≥30 ng/mL为充足[14]。新生儿脐带血推荐水平一般为25(OH)D浓度 ≥ 20 ng/ml 为充足[12]，亦有研究建议将30 ng/ml以上作为儿童和成年人维持健康的最佳水平[15]。

3. 妊娠期维生素D影响因素

妊娠期VD水平受多种因素影响，包括纬度、季节、日照时间、衣着习惯、防晒措施、饮食、补充剂使用、体重、肤色、用药及基础疾病等[16]。孕妇教育程度和家庭收入也是其独立影响因素[17]。此外，妊娠期VDD与妊娠期并发症(如先兆子痫、妊娠期糖尿病和早产)及哮喘、I型糖尿病、发育障碍、心力衰竭和代谢性疾病等有关[12]。以摩洛哥为例，虽日照充足，但孕妇VDD患病率仍高达76.6%~90%，可能与日晒不足、肥胖率高、久坐生活方式以及特定衣着习惯有关[18]。

3.1. 日照与紫外线暴露

有研究显示，高纬度地区VDD患病率通常更高，如在北纬60˚~80˚地区VDD患病率达57% (95%CI, 45%~70%)，而在北纬20˚~60˚地区则为18% (95%CI, 11%~27%) [19]。季节变化亦显著影响VD水平，Woolcott等人[17]的研究显示，夏季母体25(OH)D浓度较冬季平均高16.1 nmol/L。VD是通过紫外线(ultraviolet, UV)辐射在皮肤中合成，每日不少于20分钟的户外活动有助于改善VD状况，而遮阳衣物、防晒霜使用及空气污染(通过吸收或反射UVB)则会抑制皮肤中VD的合成[20]。

3.2. 孕妇自身因素

除纬度外，饮食结构也影响VD状况水平，如北欧国家尽管日照较少，但通过高脂鱼类摄入和食品强化(如瑞典和芬兰等地区)，其VDD患病率甚至低于某些地中海地区[21]。肤色是VD状态的重要影响因素，深色皮肤一直被认为是25(OH)D水平降低的风险因素，因为黑色素会降低紫外线的透过率，从而降低皮肤VD的生成，导致25(OH)D水平降低[22]。研究显示，美国83%的黑人孕妇及47%的白人孕妇在分娩时存在VD不足[23]。国内学者[13]对上海健康孕妇VDD危险因素筛查的结果发现，高龄(≥30岁)、多次妊娠、超重/肥胖、高血压和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)均为VDD的危险因素。此外，研究显示，高水平教育、较高家庭收入和充足体力活动与较好的维生素D状态相关，如教育程度最高组比教育程度最低组高6.1 nmol/L，较高家庭收入组比较低家庭收入组高2.8 nmol/L，BMI < 25 kg/m²组比BMI ≥ 35 kg/m²组高8.2 nmol/L，体力活动最高组比体力活动最低组高9.5 nmol/L [17]。某些药物(如免疫抑制剂、糖皮质激素、抗癫痫发作药等)可通过促进VD分解代谢而导致VDD [24]。有证据显示，VD充足状态还与较低的不良妊娠结局风险相关，包括GDM、子痫前期、早产及儿童期哮喘和I型糖尿病等[17]。

4. 妊娠期维生素D与子代维生素D的关系

4.1. 影响机制

妊娠期母体VD通过胎盘主动转运至胎儿体内，是胎儿VD的主要来源，对胎儿中枢神经系统的发育至关重要[8]。胎盘不仅表达VDR及代谢酶25-羟基维生素D-1a-羟基酶(25-hydroxyvitamin D-1a-hydroxylase, CYP 27 B1)与维生素D-24-羟化酶(vitamin D-24-hydroxylase, CYP 24 A1)，还可将25(OH)D转化为活性形式1,25-二羟基维生素D [1,25-dihydroxyvitamin D, 1,25(OH)2D] [23]。研究表明，胎盘的母体蜕膜和胎儿胎盘滋养层细胞均表达CYP 27 B1及VDR [25]，两者均在妊娠早期和妊娠中期组织中的表达更为丰富。VDR在蜕膜和滋养层中的共同表达支持了胎盘产生的1,25(OH)2D以局部自分泌或旁分泌方式发挥作用，而不是在肾脏中观察到的内分泌合成[23]。Ashley等人[26]的研究证明胎盘通过内吞作用主动摄取25(OH)D，后者在胎盘代谢为24,25-二羟基维生素D和活性1,25(OH)2D，随后这些代谢产物释放到母体和胎儿循环中。传统观点认为，VD代谢主要发生在母体的肝脏和肾脏，而胎盘仅是一个被动的通道。该研究[26]显示胎盘是一个高度活跃的内分泌和代谢器官，具有超越被动转运的主动调控，形成一个胎盘局部的、高浓度的1,25(OH)2D环境，这种局部高浓度的1,25(OH)2D主要通过结合胎盘内的VDR，以自分泌或旁分泌的方式直接调节胎盘自身功能；其次，胎盘局部产生的1,25(OH)2D通过VDR调控一系列基因表达，精细调控胎盘免疫耐受与抗炎、激素合成、血管生成与重塑等核心功能；另外，胎盘同时竞争性生成24,25-二羟基维生素D与1,25(OH)2D，调节胎盘局部活性VD的浓度，避免过高。胎盘产生1,25(OH)2D，从而诱导降解酶CYP24A1的表达，这一事实显示胎盘VD活性的稳态调节并可能将其转移给胎儿，这意味着在怀孕期间补充VD的有效性[26]。胎儿VD依赖于胎盘主动转运25(OH)D和合成1,25(OH)2D，而不仅仅是母体25(OH)D，1,25(OH)2D的肾脏合成受CYP 27 B1转录调节剂[如甲状旁腺激素和成纤维细胞生长因子23]的调控[21]。然而，25(OH)D的肾活化也受到VD分解代谢酶CYP 24 A1的强烈调节，该酶将25(OH)D和1,25(OH)2D转化为效力较低的24-羟基化代谢物[23]。有实验显示，胎盘可产生大量25(OH)D代谢物，可影响母体和胎儿VD循环水平，体现出胎盘表达CYP 24 A1和CYP 27 B1的重要性[26]。CYP 24 A1、CYP 27 B1、VDBP和VDR均在滋养层培养物或新鲜获得的胎盘组织中检测到[21]。在胎盘中，分解代谢CYP 24 A1活性与CYP 27 B1介导的激活解偶联有关。研究显示，妊娠早期CYP 24 A1的mRNA水平降低，对胎盘组织的DNA分析表明，这可能是由于基因沉默，CYP 24 A1基因启动子在该组织中被甲基化所致，CYP 24 A1启动子活性的减弱降低了24-羟化酶的表达，从而阻止了局部1,25(OH)2D产生的分解代谢调节，胎盘通过这种表观遗传机制抑制CYP 24 A1表达，从而增强局部活性VD的合成，优化母胎界面的VD利用[21] [23]。

4.2. 临床研究

多项队列研究表明，妊娠期母血与脐带血25(OH)D水平呈正相关(P = 0.000)，但脐带血浓度平均低于母血近乎一半[4] [8] [27]。尽管如此，有文献显示，由于脐带血中维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein, VDBP)较低，游离25(OH)D比例相对较高，可增加胎盘和胎儿肾脏中1α-羟基维生素D的活性，因此胎儿体内的1,25(OH)2D产量仍能维持在较高水平[8]。国内一项出生队列的研究显示，孕期25(OH)D浓度与新生儿脐血维生素D水平呈正相关(P < 0.05)，但妊娠早、中、晚期相关系数分别为0.085、0.213、0.358，以妊娠晚期相关性最强，提示妊娠晚期母体25(OH)D水平对新生儿VD状况具有较好的预测价值(AUC = 0.82) [12]。有研究表明，孕妇VDBP会在妊娠期增加，最高浓度可增加40%~50%，在妊娠28周时达到最大值，然后在孕37周左右开始下降，VDBP升高伴随1,25(OH)2D浓度升高；而游离25(OH)D与VDBP浓度呈负相关，导致孕妇游离25(OH)D从孕15周持续下降到孕36周[21]。

5. 维生素D与神经发育的生物学机制

VD作为一种神经类固醇激素，通过其核受体VDR及活性代谢产物1,25(OH)2D，影响神经元分化、轴突连接、多巴胺个体发育、免疫调节和基因转录[28]，在大脑发育和功能中发挥关键作用[29]。其主要机制包括调节神经增殖与分化、促进突触形成、调控神经营养因子表达、抗氧化应激、抑制神经炎症以及参与表观遗传调控等[24] [30]。在啮齿动物的发育和成年大脑中发现的VDR已被证明存在于12天胚胎(12-day-old embryo, E12)的神经上皮和中脑中，VDR广泛表达于大脑多个区域，包括海马、大脑皮层、丘脑及边缘系统等与认知、学习和记忆密切相关的结构，显示VD可能参与神经元增殖和干细胞分化。VDR及其代谢酶CYP27B1和CYP24A1在神经元和胶质细胞中的存在，表明VD在中枢神经系统中具有自分泌或旁分泌功能[24]。

在分子层面，VD通过配体激活的VDR调节大量靶基因的表达。VD/VDR复合物通过招募组蛋白修饰酶与DNA甲基转移酶等表观遗传调控因子，作用于特定基因组区域，动态调节染色质可及性、组蛋白修饰模式及DNA甲基化状态，从而实现对神经发育关键基因的调控，影响神经元分化、突触形成以及神经环路组装。妊娠期，特别是胚胎发育早期，处于全基因组去甲基化后重新建立甲基化模式的关键窗口期，其表观遗传状态对外界信号异常敏感。孕期VDD可能干扰一碳代谢与甲基供体稳态，破坏全基因组或特定基因座(如脑源性神经营养因子、神经递质系统相关基因)的DNA甲基化平衡，进而影响神经发育相关蛋白的表达，损害神经系统的正常发育轨迹。VD通过上述表观遗传调控机制，能够将生命早期关键窗口期的营养状态转化为持久的基因表达印记，这可能是妊娠期VD水平影响子代远期脑功能与神经精神疾病风险的潜在机制[24]。

VD参与神经递质系统的调节。它与多巴胺能和5-羟色胺能系统的发育和功能密切相关，可调节神经营养因子(如BDNF、NGF)以及多巴胺合成关键酶的表达。VD通过对合成5-羟色胺的限速酶色氨酸羟化酶2 (tryptophan hydroxylase 2, TPH2)的基因组调节来调节5-羟色胺的神经传递[31]。一些证据表明VDD影响多巴胺能神经元成熟因子的组分如神经营养蛋白、脑源性神经营养因子、TGF-β1、Nurr1和代谢酶如儿茶酚-O-甲基转移酶和酪氨酸羟化酶的表达降低[24] [32]。大鼠的动物实验显示，发育期VDD会改变多巴胺代谢，并影响5-羟色胺的合成，这可能部分解释其与神经精神疾病风险关联的生物学基础[33]。

VD还参与神经内分泌调节，影响下丘脑–垂体–肾上腺/性腺轴的功能发育。有研究显示，VD与生殖轴的发育和生理成熟有关，妊娠期VD低水平会导致子代生殖轴的激活更加明显和持续时间更长，并与性器官尺寸的增加有关，其大小取决于VDD程度[34]。国内一项综述显示，VD与性早熟呈负相关，VDD可增加性早熟的风险[35]。

此外，VD具有显著的神经保护作用，可通过增强抗氧化酶活性、减少自由基产生、抑制细胞内活性氧(reactive oxygen species, ROS)产生和线粒体激活核因子κB (nuclear factor-κB, NF-κB)等通路减轻氧化损伤与神经炎症[36]。一项动物实验证实，脑内皮细胞中1,25(OH)2D能通过VDR介导保护血脑屏障功能，减轻缺血性损伤[37]。

6. 妊娠期维生素D对子代神经发育的影响

妊娠期VD水平对子代神经发育具有重要影响。现有研究表明，妊娠期VDD与后代多种神经发育障碍风险增加相关，包括认知、运动、语言及社会情感能力受损[8]，以及自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD) [38]、注意力缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)、精神分裂症、抑郁和焦虑等疾病风险升高[27] [39]。VD还可能在整个生命周期中发挥神经保护作用，降低多发性硬化症、阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的发生风险。

Gáll等人[24]的动物实验表明，血清总钙化水平较低会导致行为改变，提示VD可能参与神经元和神经胶质突起等神经功能调节。Wang等人[40]的前瞻性出生队列研究显示较高的VD水平有助于预防神经发育迟缓。Leonardi等人[41]研究表明，早产儿补充VD (800 IU/天)可以改善矿物质吸收和骨骼形成，并通过抗炎和抗氧化机制发挥神经保护作用。国内学者的研究显示，婴幼儿期Gesell发育量表得分与出生时维生素D水平密切相关，出生时VDD的早产儿，较大剂量VD补充可以提高生后早期血清25(OH)D水平，有助于大脑发育，改善婴幼儿期部分行为发育问题[42]。也有研究表明，妊娠期VDD可导致子代侧脑室扩大、灰质体积增加及白质发育异常，这些改变与ASD、ADHD和精神分裂症的神经病理机制相关[4]。多项队列研究和Meta分析[43]提示，孕期较高的25(OH)D水平或补充VD与更好的语言发育[44]、整体认知能力及降低ASD [45]和ADHD [46]风险相关。美国一项涉及不同种族人群的大规模队列研究显示，孕中期25(OH)D状态与2岁时接受性语言评分呈正相关，但多变量分析中认知或表达语言评分无关[24]。此外，VDD可能加剧母体糖尿病[47]或炎症环境[48]对子代神经发育的不良影响，并通过表观遗传机制增强ASD相关表型。

值得注意的是，关于母体VD与子代神经发育的相关性，现有研究结论不一[49]，差异来源包括随访时长、神经发育结局的评估和定义、VD状态评估的时间和方法、婴幼儿VD状态数据的缺乏，以及神经发育障碍的多因素起源。有研究认为低VD与不良结局有关，也有研究并未显示出相关性[8]，且随机对照试验显示高剂量补充并未带来额外认知获益。多项人类研究，包括随机对照试验和孟德尔随机化分析，均未发现VD补充与儿童神经发育结局存在一致的因果关系或显著改善作用。有研究发现，脐带血VD浓度与认知测试成绩之间没有一致的联系[24]。Tuovinen等人[49]的随机对照试验发现，补充剂量为1200 IU和400 IU的VD对801名足月出生的健康婴儿的神经发育结局的影响，没有统计性差异。两项孟德尔随机化研究探索了VD水平对神经发育的影响，没有发现强有力的证据表明VD与ASD或ADHD存在因果关系[50]。Varthaliti等人[8]对近年来20项研究的分析显示，产前孕妇的VD水平对儿童的神经发育有轻微的积极影响，但统计学无意义。另一项的系统评价发现，妊娠期缺乏VD与神经精神和精神发育之间没有明确结论[7]。也有一项长达6年的随机对照试验显示，晚期妊娠补充VD与神经发育无相关性[50]。尽管如此，仍有学者建议孕妇在每日补充400 IU的VD以预防不良妊娠结局[47]。

目前研究结论不一致，存在一定局限。观察性研究中，VD水平与社会经济、营养状况等多种因素混杂，影响了对VD与子代神经发育直接关联的准确评估。随机对照试验因伦理与实际限制，干预措施往往较为保守，如补充剂量偏低、起始时间较晚，可能错过关键窗口期，从而低估VD作用。此外，现有试验样本量有限，多关注短期结局，缺乏对儿童远期神经发育的长期随访数据。各研究在结局评估工具、定义及随访时间上也存在较大差异，增加了结果比较与整合的难度。

7. 总结

妊娠期充足的VD水平可能有助于降低子代ASD和ADHD风险，并促进认知和语言发育。维持25(OH)D > 30 ng/mL或可改善子代神经发育结局，但目前研究证据尚不一致，最佳VD水平、补充剂量及持续时间、时机仍不完全明确。目前研究VD干预措施的效果尚不一致，尽管如此，仍有学者建议孕妇每日补充400 IU的VD以预防不良妊娠结局，每日至少20分钟的户外活动，同时调整饮食，增加富含维生素D食物如海鱼、牛奶、蛋黄等的摄入，及控制体重等以改善VD状况，具体根据不同地区、不同饮食习惯等调整。建议临床中加强对高风险人群，尤其孕妇的VD动态监测，未来需开展高质量、前瞻性、多中心、多人种、多区域的RCT及循证研究，为孕期VD管理提供更可靠的参考依据，有利于孕期VD管理，减少对子代发育的影响。

基金项目

陕西省人民医院资助基金项目“儿童神经行为发育影响因素研究”(2025-12)；陕西省人民医院孵化基金“维生素D受体基金多态性在惊厥性疾病中的作用研究”(2016-11)。

NOTES

^*通讯作者。