1. 背景
跨高原地区是介于亚高原与高原之间的过渡地带(海拔1000~3500米)。近年来，随着网络及旅游业的发展，从平原前往跨高原地区旅行人数逐年增加。然而，急进跨高原地区健康风险也随之增加，其中急性高山病(acute mountain sickness, AMS)最常见，AMS是指世居于平原的人进入海拔3000 m以上高原地区，或原在高原地区居住到平原生活一段时间后重返高原时，机体对高原自然环境未适应的一系列急性缺氧反应；包括轻型急性高山病(acute mountain sickness, AMS)、高原肺水肿(high altitude pulmonary edema, HAPE)、高原脑水肿(high altitude cerebral edema, HACE)。
AMS的核心症状主要表现为头痛、头晕、乏力、恶心及呕吐等，通常在抵达高原后4至12小时内发生。该疾病一般具有自限性，多数症状可在2至3天内自行缓解；但若不及时干预，可能进一步发展为具有潜在致命风险的高原性肺水肿或高原性脑水肿。值得注意的是，AMS的发生存在明显的个体易感性差异，其影响因素涉及遗传背景、抵达海拔、气候环境、体力活动强度、个体体能状况以及上升速度等多方面[1]。流行病学调查显示，在海拔2000~4300米的旅游者中，AMS发生率约为25%~43% [2]；而在海拔3500~5000米从事铁路建设的工人中，该比例可达56% [3]。
随着检测技术水平的提高，目前对AMS的发病机制及遗传易感基因已取得部分研究进展，但仍缺乏能够准确预测高危个体的有效方法。因此，通过相关技术手段，于高原暴露前评估AMS，及早识别易患急性高山症(AMS)的人群，从而使其避免前往高海拔地区、放缓登山速度或采用药物预防措施，以降低高原肺水肿等严重高原特发病风险及防范AMS发生。
2. 急性高山病的诊断
急性高山症(AMS)的疾病认知与标准化进程呈现显著时代特征，随着高原暴露人群扩大，其健康威胁备受关注，因此也推动了AMS诊断标准持续迭代更新，目前国内外主要有六种基于问卷的诊断AMS的主观评分量表，包括路易斯湖急性高山病评分系统(The Lake Louise Acute Mountain Sickness scoring system, LLS)、临床评分量表(The clinical functional score, CFS)、视觉评分量表(visual analog scale score, VAS)、急性高山病–脑评分(the Acute Mountain Sickness-Cerebral score, AMS-C)、中国急性高原病评分(Chinese AMS Score, CAS)及Hackett临床评分(the Hackett clinical score) [4]。
急性高山症(AMS)的诊断须基于特定的高海拔暴露背景，目前的诊断主要基于2018版路易斯湖问卷评分(Lake Louise AMS Score, LLAS)。现行最新版LLAS的诊断标准与评分方法如下：
2.1. 核心症状评估
头痛
胃肠道症状(厌食/恶心/呕吐)
疲劳/乏力
头晕
2.2. 评估方式
可通过受试者自填问卷、研究者面访问询或两者结合完成。
2.3. 诊断标准
总评分 ≥ 3分
且头痛症状评分 ≥ 1分
满足此两项标准即可确诊AMS。
2.4. 严重程度分级(基于总分)
轻度AMS：3~5分
中度AMS：6~9分
重度AMS：10~12分
3. 病理生理机制
高海拔环境以海拔高、气压低、氧含量低、紫外线强等为特点，然而，最苛刻的条件是缺氧，氧对细胞代谢至关重要；对缺氧的生理适应包括心血管、呼吸、代谢、血液学和内分泌反应。由于存在被称为缺氧反应元件的基因序列，每个细胞都可以被认为是一个氧传感器。在急性缺氧时(几分钟到几小时)，这些元件的激活会触发各种因子的表达，导致缺氧诱导因子(HIF1、HIF2和HIF3)的稳定。反过来，HIFs诱导参与缺氧生理反应的信使和激素(如促红细胞生成素、血管内皮生长因子和葡萄糖转运蛋白)的表达7。细胞功能也可以通过离子通道的激活或抑制直接受到缺氧的影响，如化学感受器的K+通道和平滑肌细胞的Ca2+通道8。外周化学感受器是第一批受到低氧刺激挑战的传感器，触发立即通气(过度通气)。
3.1. 呼吸系统
当平原居民进入高海拔地区，低氧环境会迅速刺激机体，导致肺通气量增加，主要表现为潮气量增加。倘若低氧暴露时间延长或低氧程度进一步加深，呼吸节律(频率)也将随之加快。个体若未能成功适应(习服)这种环境，则可能引发急性高山病(AMS)，对呼吸系统造成多方面的损伤。其典型症状包括呼吸困难、头昏、疲劳。如未能得到及时有效的干预，将可能发展成为高原肺水肿。
在缺氧环境下，人体会产生一系列生理反应以适应低氧环境。其中，肺血管会收缩以保证肺的通气血流比例，这是一种保护反应，旨在适应低氧环境。然而，如果长时间处于缺氧状态，肺血管的持续收缩会损害这种保护反应，导致肺动脉压升高。肺血管收缩涉及对氧敏感K+通道的抑制，导致肺动脉平滑肌环细胞去极化，激活电压门控Ca2+通道，Ca2+内流和血管收缩。
在高原低压低氧环境下，机体会迅速做出反应，主要包括：通气量增加、肺静态顺应性下降、血液中细胞计数和血细胞比容增高等，当这些改变不足以使机体适应高原环境时便会引起机体的病理性改变，其中心环节就是肺动脉高压。首先低氧造成肺动脉收缩，其主要原因是丘脑交感神经中枢兴奋、Ca2+通道的激活，肺动脉收缩造成肺血管阻力增加进而引起肺动脉高压，进而引起肺内分流及肺间质水肿，造成肺弥散功能的减退。最终由于肺弥散功能不足，造成机体供氧不足并引起一系列症状。而且高原缺氧引起的肺血管收缩部位是不均一的，在收缩作用较弱的区域毛细血管压力升高、通透性增加，会形成漏孔。蛋白和红细胞会通过漏孔进入到肺间质和肺泡，进一步加重了呼吸系统的损害[5]。
肺动脉的病理性改变、肺间质水肿、呼吸肌疲劳及血液运氧能力下降共同造成了肺通气功能不足[6]。
3.2. 神经系统
神经系统作为AMS的主要靶器官，症状包括头痛、恶心、呕吐、认知障碍、疲劳等，严重时可进展为高原脑水肿(High-Altitude Cerebral Edema, HACE)，威胁生命。其病理生理机制以低氧为核心，通过氧化应激、炎症激活、脑血流失调和神经递质失衡形成恶性循环，最终导致水肿及功能障碍。高原低氧是AMS的起始诱因，通过“低氧–炎症–水肿”的级联轴对神经系统造成损伤，低氧环境引发氧化应激，低氧诱导因子(HIF)活化虽旨在代偿缺氧，但过度表达引起血管通透性增加，促进脑水肿。脑组织微环境中，缺氧刺激小胶质细胞和星形胶质细胞释放白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-1β (IL-1β)，通过血脑屏障(BBB)破坏进入中枢。这些因子增强血管通透性，并激活胶质细胞，形成正反馈循环；低氧上调补体C3a和C5a，介导神经炎症和细胞损伤。脑血流(CBF)调节障碍是AMS神经损伤的核心，导致颅内压升高和水肿：低氧下，局部缺氧引发脑血管扩张(低氧性血管舒张)，但调节能力下降，造成“高灌注综合征”——脑血流增加20%~30%，升高颅内压，表现为剧烈头痛。VEGF和炎症因子增加血脑屏障通透性，血浆蛋白渗入脑实质，MRI可见白质高信号。缺氧抑制谷氨酸再摄取，导致突触间隙谷氨酸累积，过度激活NMDA受体，钙离子内流引发神经元死亡。
3.3. 循环系统
首次进入高原者迅速出现心慌、窦性心动过速、虚弱疲劳感。心血管系统在对缺氧的综合反应中起主要作用，涉及两种机制：中枢介导的肾上腺素能系统激活和对心脏和血管细胞的直接外周作用。髓质肾上腺素能中枢的激活是由对低氧血症敏感的颈动脉化学感受器输入驱动的。整个交感神经系统被激活，血浆和尿液儿茶酚胺浓度升高[7]。儿茶酚胺释放促使心率加快、心肌收缩力增强，心输出量增加，以维持组织氧供[8]。肺泡低氧抑制肺血管平滑肌K+通道，激活ROCK/PKC通路，导致Ca2+内流增加；同时内皮功能紊乱(ET-1↑, NO↓)放大收缩效应。肺血管阻力(PVR)升高50%~300%，肺动脉平均压(mPAP)超30 mmHg，右心室后负荷骤增[7]。心肌细胞代谢以有氧代谢为主，而高原地区氧含量降低造成了心肌细胞缺氧，低氧抑制线粒体氧化磷酸化，ATP合成减少，乳酸堆积致细胞内酸中毒。HIF-1α上调促炎因子(TNF-α, IL-6)，放大内皮损伤及HPV效应，协同醛固酮/ADH分泌导致水钠潴留，促成肺水肿及外周水肿。
3.4. 消化系统
随着海拔的升高，人体胃肠道症状明显增多，主要临床表现包括恶心、呕吐、腹泻、腹胀、食欲不振等，其原因可能与肠黏膜屏障损伤、菌群失调、氧化应激、胃肠动力障碍及神经内分泌调控等机制有关。
低氧应激导致肠黏膜屏障损伤，缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)激活导致血管内皮生长因子(VEGF)过度表达，引发微血管通透性增高，血浆蛋白(如纤维蛋白原)和炎性细胞渗出，形成黏膜水肿与糜烂(内镜可见弥漫性出血点)。
高原低氧环境使菌群结构紊乱：厚壁菌门/拟杆菌门比值(F/B值)倒置，产短链脂肪酸(SCFA)的益生菌(如双歧杆菌、乳杆菌)丰度降低30%~40%，而条件致病菌(肠杆菌科、葡萄球菌)增殖，加剧黏膜炎症。
低氧抑制迷走神经背核活动，副交感张力下降，交感/迷走平衡比(LF/HF)显著增高，导致胃肠肽类激素如血管活性肠肽(VIP)、胃泌素、胆囊收缩素(CCK)、生长抑素、胃动素等释放，影响胃肠动力和消化液分泌，出现腹胀，食欲不振；同时由于脑水肿使大脑皮层兴奋以及低氧应激使胃肠道黏膜充血水肿，出现恶心、呕吐和腹泻等病理反射，甚至引起急性胃粘膜病变[9]。
4. 易感因素
急进高原人群中AMS发生率约为30%~80%，采用阶梯适应的方法进入高原，虽然AMS的发生可明显减少，但仍有30%的人群发病；同时，急进高原人群中不发生AMS亦有一定比例，约为16%~30%。不少学者发现进入高原前后人体的部分生理、心理指标有明显差异，且在平原测量这些指标时，发病组与未发病组之间也存在显著差异。这种差异提示，人群中存在着AMS易感者[10]。急性高原反应的发生由多个因素决定，其中海拔高度及上升速度、个体易感性最主要。随着基因组学、代谢组学、蛋白组学的技术发展，AMS个体易感性指标的研究日趋深入[11]，迄今为止，学界已针对全谱系海拔相关疾病完成了数十种候选基因多态性的关联性评估，其中多数基因同时也是高海拔适应遗传机制领域的经典研究对象，例如低氧诱导通路核心基因EPAS1、缺氧调控关键基因EGLN1、eNOS基因、HIF-1、VEGFA、HSP-70等，其在海拔相关疾病易感风险与高原适应性演化中均扮演着关键角色。尽管已有广泛研究，但在进入高原前仍无法准确预测个体对AMS的易感性。目前尚无易测的遗传或生理指标能够预测个体对AMS的易感性。
5. 遗传易感性
由于个体对高海拔敏感和高海拔耐受存在很大的差异，激发了对遗传背景、生物信息学相关指标变化对海拔适应情况的研究[12]。人类高海拔适应的遗传学研究历经了从早期理论回顾到基因组学深度解析的显著发展。早期研究主要聚焦于对高原人群(如藏族人)适应机制的遗传学假说进行系统性梳理。随着高通量基因组测序技术的广泛应用与普及，研究者得以在全基因组范围内系统性地筛查与高海拔生理适应密切相关的遗传多态性位点，从而揭示了大量先前未知的关键候选基因与信号通路。历经多年持续深入的群体遗传学、功能基因组学及表型关联研究，现已积累了丰富且坚实的证据体系。在各种形式的海拔相关疾病中，已经评估了许多候选基因多态性，迄今为止，已对58个基因在高原病中的作用进行了研究。其中17个基因显示出与高原病易感性或严重程度存在某种关联[13]。
缺氧是AMS发展的关键因素；因此，关于缺氧与基因相互作用关系的研究主要集 中在HIF-1、VEGF、HSP-70和eNOS基因上。上述基因在高原病中的作用已被充分记载[14] [15]。
在一项横断面研究中，发现4个SNP (EPAS1基因中的rs6756667、VEGFA基因中的rs3025039、PPARA基因中的rs7292407和EGLN1基因中的rs2153364)与发生AMS的风险相关。其中，携带rs6756667 GG基因型的急性高山病(AMS)患者发生轻度AMS和轻度胃肠道症状的风险，高于携带其他基因型的患者。相反，rs3025039 CC基因型与轻度AMS和轻度头痛的较低风险相关。这些数据表明，EPAS1和VEGFA的单核苷酸多态性(SNPs)在中国汉族人群中对AMS的生理效应起着重要但不同的作用[16]。
高原肺水肿(HAPE)是急性高山病中的急危重症，常发生于快速抵达高海拔地区且未能充分适应环境的个体。糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor, GR)由NR3C1基因编码，在机体应激反应及炎症调控中扮演关键角色。有研究者对133例HAPE患者(HAPE-p)和135例匹配的HAPE耐药汉人(HAPE-r)的NR3C1基因的30个snp进行测序。分别计算基因型和等位基因频率、优势比(ORs)和95%置信区间(95% ci)。研究结果显示：12个snp在HAPE-p组和HAPE-r组之间有显著性差异。在等位基因模型分析中，我们发现rs17287745、rs17209237、rs17209251、rs6877893、rs1866388的等位基因“A”；rs6191、rs6188和rs2918417的等位基因“C”；rs33388和rs4634384的等位基因“T”；rs41423247和rs10052957等位基因G与HAPE风险增加相关。在遗传模型分析中，研究发现优势模式下rs17287745、rs6191、rs6188、rs33388、rs2918417、rs6877893、rs1866388、rs41423247、rs4634384、rs10052957与HAPE风险增加相关[17]。研究人员从HAPE患者和健康人群中提取了位于10个基因上的10个位点，通过聚合酶链式反应进行扩增，随后进行了测序。研究统计分析显示，ACE (rs4309)、EGLN1 (rs480902)、SP-A2 (rs1965708)、HSP70 (rs1008438)、PAI-1 (rs1799889)和NOS (rs199983)在高原肺水肿(HAPE)组与健康对照组之间存在显著差异(P < 0.05)，因此这些SNP位点被认为是HAPE易感性的指示标志[18]。矿化皮质激素受体由NR3C2基因编码，在高原肺水肿(high-altitude pulmonary edema, HAPE)的血管张力调节中起重要作用。一项研究结果显示NR3C2基因rs5522多态性与中国人HAPE易感性相关。A等位基因可能与HAPE易感性有关。NR3C2基因中rs2070951和rs5522的C-A和C-G单倍型的频率可能增加HAPE的风险[19]。
Table 1. Excerpt of relevant locus information
表1. 相关位点信息摘录
编号Number |
数据来源Data origin |
疾病Disease |
SNP位点SNPID |
基因Gene |
1 |
GF22605435 |
SNP |
HAPE |
rs10789097 |
MGC34796 |
2 |
GF81535984 |
SNP |
HAPE |
rs7318578 |
MIR17HG |
3 |
GF41567513 |
SNP |
HAPE |
rs17735387 |
MIR17HG |
4 |
GF33489179 |
SNP |
HAPE |
rs6203 |
HSD3B1 |
5 |
GF92332798 |
SNP |
HAPE |
rs3740397 |
CYP17A1 |
6 |
GF52261254 |
SNP |
HAPE |
rs10786712 |
CYP17A1 |
7 |
GF14884583 |
SNP |
HAPE |
rs6402 |
CYP11B1 |
8 |
GF73816132 |
SNP |
AMS |
rs3025039 |
VEGFA |
9 |
GF62746768 |
SNP |
HAPE |
rs17287745 |
NR3C1 |
10 |
GF24668327 |
SNP |
HAPE |
rs5522 |
NR3C2 |
11 |
GF84590843 |
SNP |
HAPE |
rs1800796 |
IL6 |
12 |
GF43413472 |
SNP |
HAPE |
rs6010621 |
RTEL1 |
13 |
GF25342739 |
SNP |
HAPE |
rs17777329 |
LOC105370672 |
14 |
GF85265357 |
SNP |
HAPE |
rs843752 |
ACYP2 |
15 |
GF44227916 |
SNP |
HAPE |
rs6713088 |
ACYP2 |
16 |
GF06147443 |
SNP |
HAPE |
rs17045754 |
ACYP2 |
17 |
GF66079091 |
SNP |
HAPE |
rs1042718 |
ADRB2 |
18 |
GF55991628 |
SNP |
HAPE |
rs4524238 |
AGTR1 |
19 |
GF17823187 |
SNP |
HAPE |
rs275651 |
AGTR1 |
20 |
GF76743405 |
SNP |
AMS |
rs6756667 |
EPAS1 |
21 |
GF36675062 |
SNP |
HAPE |
rs1008438 |
HSPA1A |
Table 2. Gene function table related to loci
表2. 位点相关基因功能表
编号Number |
位点Site |
基因Gene |
基因类型Gene type |
基因功能Gene function |
GF06147443 |
rs17045754 |
ACYP2 |
protein coding |
ACYP2基因位于染色体2p16.2，编码一种酰基磷酸酶能快速水解膜泵的磷酸酶中间物，对于维持体内Ca2+的平衡有着潜在的影响。最近的全基因组关联研究(GWAS)发现了ACYP2基因与端粒长度存在相关性。ACYP2的部分基因与HAPE有关。 |
GF85265357 |
rs843752 |
GF44227916 |
rs6713088 |
GF66079091 |
rs1042718 |
ADRB2 |
protein coding |
ADRB2是分布在心肌细胞的肾上腺素能受体亚型，主要存在于心室和心房，并在蒲肯野氏纤维和窦房结有较高的比例分布，其中在窦房结的密度比右心房高2.5倍多，这决定了ADRB2更多地参与心率和心律的调节。 |
GF55991628 |
rs4524238 |
AGTR1 |
protein
coding |
肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)具有调节血管张力、增加水钠储留和升高血压等作用。HAPE发生部分由于RAAS局部失调。血管紧张素III受体(AGTR1)分布在易感者中，易感者的肺动脉压、肺血管阻力和肺血管阻力指数显著增高，血管紧张素III型受体可能与HAPE易感有关。 |
GF17823187 |
rs275651 |
GF76743405 |
rs6756667 |
EPAS1 |
protein coding |
EPAS1基因表达具有组织特异性，主要表达在与氧转运和代谢相关的组织器官，如胎盘、血管内皮以及肺脏等，且参与多种机体生命活动和疾病的发生发展过程，如代谢、血管生成、炎症以及肿瘤等。因此，可以推断EPAS1基因在氧感知和氧代谢中具有重要作用。EPAS1基因与高原的适应性有很强的相关性，并且表现出与血红蛋白含量改变、血管生成及通透性改变、血流动力学改变等高原反应有极大的关联性。 |
GF84590843 |
rs1800796 |
IL6 |
protein coding |
IL6基因和血细胞生长因子相互作用，相互协调，共同完成造血及免疫调节等功能，除此之外还参与了机体细胞分化、炎症等的病理生理过程。IL-6在HAPH患者血清中含量升高，而IL-6本身为一种炎症细胞因子，在HAPH中，炎症反应使肺组织细胞代谢需氧量增加，而肺微循环血栓等原因阻断氧的供给导致肺组织的氧供需失衡，在炎症部位形成低氧环境，加重了低氧的程度。 |
GF43413472 |
rs6010621 |
RTEL1 |
protein
coding |
端粒延伸调节螺旋酶1 (RTEL1)是一种对端粒长度调节至关重要的DNA螺旋酶，在DNA复制、基因组稳定性、DNA修复和端粒维持等多种基本细胞机制中发挥作用。有研究发现，RTEL1的突变是肺纤维化风险的一个重要因素，端粒维持缺陷导致端粒缩短是肺纤维化的一个原因。 |
GF73816132 |
rs3025039 |
VEGFA |
protein coding |
是HIF-1的另一个靶基因，是一种有效的血管形成和血管通透性诱导因子，特异性地作用于血管内皮细胞，可在体内诱导血管新生，具有维持血管正常状态和完整性、增加通透性、促进血管生成的作用。VEGF是多功能性分子，能增加血管通透性，促进新生血管生成，参与胚胎发育、创伤组织的修复、细胞增殖和分化、低氧、缺血、炎性反应及肿瘤等病理生理过程。一般认为，低氧导致VEGF高表达主要是通过HIF实现。高原病患者中，VEGF表达水平上调，可能与低氧神经再生和保护功能有关。 |
GF62746768 |
rs17287745 |
NR3C1 |
protein coding |
人类糖皮质激素受体基因(nuclear receptor subfamily3, group C, member 1, NR3C1)编码糖皮质激素受(glucocorticoidreceptor, GR)，GR在应激和炎症中起重要作用。GRs是类固醇/甲状腺/视黄酸核受体超家族转录因子，作为配体依赖性转录因子调节糖皮质激素应答基因的表达。研究发现NR3C1基因突变可显著降低GR功能，从而影响应激和炎症效应。 |
GF24668327 |
rs5522 |
NR3C2 |
protein
coding |
人类盐皮质激素受体基因(nuclear receptor subfamily3, group C, member 2, NR3C2)编码盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR)；一些研究证实了MR在人肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞中的表达MR抑制可阻止大鼠单苦香仁碱诱导的肺动脉高压的进展，而MR激活可诱导平滑肌细胞增殖，这可能有助于肺动脉高压的发生。也有研究表明，醛固酮诱导内皮素受体B型的亚砜翻译后修饰，导致肺动脉一氧化氮生物利用度降低MR调节参与血管纤维化、炎症和钙化的基因，并有助于冠状动脉内皮细胞炎症和氧化应激。因此，MR可能在HAPE的血管张力调节中发挥重要作用 |
GF22605435 |
rs10789097 |
MGC34796 |
pseudo |
rs10789097位点无注释基因，经GWAS挖掘获得，有研究表明rs10789097 (OR = 1.825; 95%CI = 1.062~3.135, P = 0.027)与HAPE风险增加相关 |
GF25342739 |
rs17777329 |
LOC105370672 |
ncRNA |
rs17777329位点无注释基因，经GWAS挖掘获得，有研究表明rs17777329 (OR = 1.800; 95%CI = 1.083~2.991, P = 0.022)与HAPE风险增加相关 |
GF92332798 GF52261254 |
rs3740397 rs10786712 |
CYP17A1 |
protein coding |
CYP17A基因编码的17α-羟化酶是类固醇生成途径的关键调控酶，类固醇激素代谢在高原肺水肿(HAPE)进展中起重要作用；据报道：CYP17A1的遗传变异与多种疾病易感性相关，例如，CYP17A1变异与西藏高原红细胞增多症(HAPC)的风险增加有关。 |
GF36675062 |
rs1008438 |
HSPA1A |
protein coding |
热休克蛋白70 (Hsp70)家族是细胞保护基因产物的重要组成部分。当机体受到热休克或缺氧、缺血、氧化自由基等应激刺激时，Hsp70家族基因表达增加，可保护心、脑、肾、肺免受应激性损伤；Hsp70家族的三个主要多态性基因HSPA1A、HSPA1BKH1SPA1L串联在6p21.3染色体上，已被广泛评估与多种疾病相关，如肺结核、急性肺损伤高原病和衰老。 |
GF14884583 |
rs6402 |
CYP11B1 |
protein coding |
类固醇激素代谢在高原肺水肿(HAPE)进展中起重要作用。该基因编码细胞色素P450超家族酶的一个成员。细胞色素P45O蛋白催化许多涉及药物代谢、胆固醇、类固醇和其他脂类合成的反应；一些证据表明CYP11B1/B2位点在高血压和心血管调节中起重要作用；据报道，CYP11B2和CYP11B1多态性与原发性高醛固酮增多症的遗传易感性之间存在显著关联。 |
GF33489179 |
rs6203 |
HSD3B1 |
protein
coding |
类固醇激素代谢在高原肺水肿(HAPE)进展中起重要作用。HSD3B是产生醛固酮、雌二醇、睾酮和皮质醇的类固醇生物合成途径中的关键限速酶。HSD3B有两种组织特异性亚型(HSD3B1和HSD3B2)，它们在人体内具有不同的底物亲和力，HSD3B1的遗传变异可导致血浆醛固酮升高，因此HSD3B1的遗传变异与HAPE存在相关性。 |
GF81535984 GF41567513 |
rs7318578 rs17735387 |
MIR17HG |
ncRNA |
该基因来源于mir-17-92a-1簇的宿主基因，研究证实，MIR17HG在细胞增殖、分化、血管生成等多种生长发育过程中发挥着重要作用。多个研究发现MIR17HG在肺部疾病中起重要作用；且MIR17HG多态性与包括HAPE在内的多种疾病风险相关。 |
Beall团队的研究数据显示，包含rs6756667位点在内的31个单核苷酸多态性和与藏族人血液血红蛋白的水平显著相关[20]。已有相关研究显示：HIF通路EPAS1基因rs6756667位点和VEGFA基因的rs3025040与AMS易患性相关；EPAS1基因rs6756667位点与轻型和重型的AMS发病都显著关联，而VEGFA基因的rs3025040与轻型AMS发病相关；在AMS人群中，EPAS1基因rs6756667位点与临床生理指标Hb、RBCs和HCT相关联，可能是通过影响造血反应促进了疾病的发生，但是其具体影响的机制还值得进一步深入研究[21]。
本研究通过系统性文献回顾，从397篇文献中筛选出与AMS相关的基因，通过系统性文献整合与多维筛选框架，筛选出16个AMS易感基因及21个相关单核苷酸多态性(SNP)位点，其中急性高原反应(AMS)相关为2个基因2个位点，高原肺水肿(HAPE)相关为14个基因19个位点。表1为相关基因位点信息；AMS相关基因位点有：rs10789097、rs17777329、rs1042718、rs6756667、rs1800796、rs843752、rs6713088、rs275651、rs17045754、rs6010621、rs1008438、rs6203、rs3740397、rs10786712、rs6402、rs7318578、rs17735387、rs17287745、rs5522、rs4524238、rs3025039。相关位点信息摘录详见表1；位点相关基因功能详见表2。
6. 急性高山病预测评估
目前，急性高山病(AMS)的诊断评估主要依赖Lake Louise评分(LLS)系统。然而，LLS对受试者主观感受的依赖性，不仅导致了AMS诊断评估标准难以统一，也在一定程度上降低了其诊断特异性。因此，开发客观、精准的AMS评估与诊断技术至关重要。
AMS反应程度个体差异性很大，在进入高原地区前后，从普通人群中筛查出高原反应易感者，从而加强有针对性地进入前训练和进入后关注，是一种有效减少严重高原反应或高原病的方法[22]。传统的对高原易感者的筛查研究主要集中在一些外在生理指标变化与AMS的对应关系上，如肺功能[23]、体重指数[24]、血液酸碱性[25]、用力肺活量[26]以及多种相关因素综合预测[27]等方面。然而这类方法存在显著局限性：一方面，它难以解释个体间AMS易感性的巨大差异——即使处于同一环境，部分人群发病风险显著高于他人；另一方面，无法精准识别个体易感者，难以有效降低AMS的发病率和重症率。
本研究通过系统性文献回顾，筛选出16个AMS易感基因及21个相关单核苷酸多态性(SNP)位点，拟研发一款急性高山病基因检测试剂盒芯片预测模型，于高原暴露前评估AMS，及早识别易患急性高山症(AMS)的人群，从而使其避免前往高海拔地区、放缓登山速度或采用药物预防措施，以降低高原肺水肿等严重高原特发病风险及防范AMS发生。本研究首次在跨海拔区域为急性高山病遗传易感基因提供了证据，也为高原职业与旅行人群的精准风险评估和早期预防干预奠定了遗传分子基础。
基金项目
本研究获得大理大学第一附属医院伦理委员会批准(审批号：DFY20250328003)，患者均签署知情同意书。
NOTES
*通讯作者。