MTHFR、MTRR基因多态性与血脂水平 研究进展

Research Progress on MTHFR, MTRR Gene Polymorphisms and Blood Lipid Levels

摘要: 血脂异常是心脑血管病的重要危险因素，由于其较高的患病率，已成为世界范围内的严重公共卫生问题。血脂异常的病因很复杂，目前普遍认为血脂浓度主要受遗传和环境因素及其他相互作用的影响。同型半胱氨酸代谢关键酶基因：亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR)，二者基因多态性是影响血浆同型半胱氨酸水平的重要遗传因素。高同型半胱氨酸血症与卒中及其他血管性疾病的发生风险增高明显相关，而血脂异常是动脉粥样硬化的核心病理基础。近些年，很多学者研究了MTHFR及MTRR多态性位点与血脂之间的相关性，但结果尚无定论，不同人群结果差异明显。本文旨在系统梳理国内外相关研究，从分子生物学机制、流行病学关联证据、基因–环境交互作用以及研究争议与局限等方面进行综述。

Abstract: Dyslipidemia is an important risk factor for cardiovascular and cerebrovascular diseases. Due to its high prevalence, it has become a serious public health issue worldwide. The causes of dyslipidemia are complex, and it is generally believed that lipid levels are mainly influenced by genetic and environmental factors, as well as other interactions. Key enzymes in homocysteine metabolism, Methylene Tetrahydrofolate Reductase (MTHFR) and Methionine Synthase Reductase (MTRR), have gene polymorphisms that are important genetic factors affecting plasma homocysteine levels. Hyperhomocysteinemia is significantly associated with an increased risk of stroke and other vascular diseases, while dyslipidemia is the core pathological basis of atherosclerosis. In recent years, many researchers have studied the correlation between MTHFR and MTRR polymorphic sites and blood lipids, but the results are still inconclusive, showing significant differences among different populations. This article aims to systematically review related domestic and international studies, focusing on molecular biological mechanisms, epidemiological evidence, gene-environment interactions, as well as research controversies and limitations.

1. 引言

卒中严重危害着中国国民的身心健康，是我国首位的成人致死、致残病因。血脂异常是动脉粥样硬化发生发展的重要危险因素之一，也是卒中发生的独立危险因素[1]。血总胆固醇浓度、低密度脂蛋白浓度及甘油三酯浓度，每升高1 mmol/L，显著增加缺血性卒中风险。高同型半胱氨酸血症与卒中及其他血管性疾病的发生风险增高有关[2]。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR)是叶酸、同型半胱氨酸代谢通路中的两个关键酶：MTHFR参与催化的反应是5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸；MTRR参与还原甲硫氨酸合成酶，使其维持在活性状态。MTHFR、MTRR基因存在常见的单核苷酸多态性(SNP)：MTHFR C677T(rs1801133)、A1298C(rs1801131)和MTRR A66G(rs1801394)。但上述三个多态性位点中，MTHFR A1298C和MTRR A66G对叶酸代谢风险基因的判定仍存在争议，目前只有MTHFR C677T对叶酸代谢的影响达成共识，TT基因型个体中MTHFR酶平均失去70%的活性，造成MTHFR酶功能障碍，叶酸利用能力降低，需要更高的叶酸来调节Hcy [3]。卒中二级预防指南提示血脂水平及HHcy与脑卒中发病风险明显相关，考虑同型半胱氨酸代谢通路中的关键酶是否会与血脂水平存在一定相关性，现已有大量此方面的研究，但目前尚无定论。系统研究这些证据及相关机制，对MTHFR、MTRR不同基因型人群，在血脂管理过程中，给予更精准的治疗提供一定程度的理论参考。

2. MTHFR、MTRR多态性影响脂代谢的生物学机制

亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是一碳单位代谢过程中的关键的限速酶，通过不可逆的催化5，10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸从而在一碳代谢中起至关重要的作用。5-甲基四氢叶酸是许多底物(DNA、RNA和蛋白质)的直接单碳供体(甲基) [4]-[6]。更重要的是，5-甲基四氢叶酸是蛋氨酸循环中同型半胱氨酸的再甲基化的唯一碳供体。在蛋氨基酸循环中，蛋氨酸首先在甲硫氨酸–腺苷转移酶的催化下与ATP反应，形成带有活化甲基的S-腺苷甲硫氨酸。在甲基转移酶的催化下，活化的甲基转移到目标分子上，去甲基后转变为S-同型半胱氨酸。同型半胱氨酸是在S-腺苷–同型半胱氨酸水解酶的催化下，将腺苷从S-腺苷–同型半胱氨酸中除去而生成的。在最后一步中，同型半胱氨酸接受来自5-MTHF的甲基，并再次生成蛋氨酸[7]。在一碳代谢过程中，蛋氨酸合成酶(MTR)是一种含有钴胺的辅因子，它可以催化甲基从5-甲基四氢叶酸转移到钴(I)丙氨酸生成甲钴胺。将这个甲基提供给甲基同型半胱氨酸以形成蛋氨酸[8]。蛋氨酸作为SAM的前体，然后作为数十种底物的甲基供体，包括DNA、RNA、蛋白质(例如组蛋白)和脂类(例如PE)。在哺乳动物中，MTR的辅因子会被氧化，蛋氨酸合成酶还原酶(MTRR)会提供电子，该电子连同SAM转移的甲基基团，使MTR恢复为活性甲钴胺形式。MTR是唯一一个参与5-甲基四氢叶酸代谢的酶，MTR或MTRR的缺乏会导致5-甲基四氢叶酸的积累，从而使叶酸无法用于其他反应。因此，MTR和MTRR是一碳代谢过程中所需的关键酶[9]。

综上，MTHFR、MTRR均为一碳单位代谢过程中关键酶，参与叶酸、同型半胱氨酸代谢，故二者基因多态性显著影响同型半胱氨酸浓度。Hcy通过对PI3K-AKT-mTOR信号通路的影响，抑制巨噬细胞自噬，从而影响胞内脂质代谢[10]。Hcy也可通过促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化，产生泡沫细胞，增加纤维蛋白和脂蛋白的亲和力[11]。亦可加速氧自由基生成，增加LDL氧化，加速管壁中的脂质沉积及动脉粥样硬化，进而升高脑血管病的发病率，同时这一机制也会影响人体脂代谢，会影响血脂水平[12]。有研究发现在血液循环的氧化过程中，可以产生大量的氧自由基。这些自由基会与肝细胞膜中的不饱和脂肪酸发生反应，将其转化为脂质过氧化物，从而导致肝功能失调，并影响肝细胞中的脂质代谢。而且血浆Hcy能自行氧化，产物为半胱氨酸混合二硫物，它可以促进低密度脂蛋白的聚集和氧化，使其通过特定的受体被单核巨噬细胞吸收，从而使细胞中的胆固醇显着增加[13]。HHcy可通过抑制载脂蛋白A-I合成和提高HDL-C清除率来减少循环中的HDL，从而抑制胆固醇的逆向转运。此外，一碳代谢处于多个代谢过程的重要交汇处，与肝脏脂质代谢和糖原代谢有关[14] [15]。在肝脏中，SAM中的甲基是磷脂乙醇胺(PE)连续甲基化生成磷脂酰胆碱(PC)的必要条件。PC是人体内重要的磷脂化合物并参与脂质代谢。肝细胞对PC合成需求高，因此需要高达40%的S-腺苷甲硫氨酸[16]。肝脏PC生成的中断会导致小鼠因甘油三酯积累和极低密度脂蛋白颗粒分泌受损而导致脂肪中毒[17] [18]。除了肝脂质积累外，糖原贮积病还与由单碳代谢紊乱引起的高同型半胱氨酸血相关[15]。MTHFR、MTRR多态性可能通过影响Hcy及一碳代谢，触发氧化应激、内质网应激等一系列级联反应，影响肝脏的脂肪合成、脂蛋白的氧化修饰和血管壁的脂质沉积，从而与血脂异常和动脉粥样硬化发生发展。

3. MTHFR、MTRR多态性与血脂相关性的依据

MTHFR、MTRR多态性对脂质谱的影响尚无定论。Frelut等人发现MTHFR C677T显著升高LDL-C水平，该突变体可能与总胆固醇和甘油三酯水平升高及HDL-C水平降低相关，尽管未达到显著性[19]。在多囊卵巢综合征女性中，677CT基因型患者的血清总胆固醇和三酰甘油水平高于677CC携带者[20]。在我国研究中，华北地区高脂血症患者携带MTHFR 677CT + TT基因型的个体甘油三酯和同型半氨酸较野生型更高[21]。然而，有学者发现MTHFR C677T与脂质谱(TC、TAG、HDL-C和LDL-C)之间无显著关联，但在亚组分析中，突变T等位基因携带者在女性中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇高于677CC组[22]。亦有研究发现，血浆Hcy水平和MTHFR C677T突变体均与高脂血症或血清脂质水平无关联[23]。此外，MTHFR C677T与Hcy的相互作用也未显示对血脂异常有影响。然而，MTHFR 677CT + TT与低叶酸联合服用显著增加高甘油三酯血症和HDL-C水平低的发生率。Mikael等人发现MTHFR缺乏会影响载脂蛋白水平并导致脂质沉积，MTHFR缺乏的小鼠血浆TAG水平高于对照组[23]。基于MTHFR C677T与叶酸水平的负相关以及叶酸缺乏对脂质代谢的负面影响[24] [25]，我们推测MTHFR C677T多态性和叶酸缺乏相互作用地增加了血脂异常的患病率。MTHFR A1298C的突变导致腺嘌呤在核苷酸1298位被胞嘧啶取代，并在肽的第429位发生谷氨酸转丙氨酸替代，该位于调控结构域NADPH和S-腺苷甲硫氨酸结合位点[26] [27]。实验结果表明，A1298C突变并非由热不稳定酶引起的[27]。关于MTHFR A1298C突变体对血脂谱影响的文献相对较少。在一些研究中，MTHFR C677T和MTHFR A1298C多态性不会影响总胆固醇水平[28] [29]。然而，有证据表明携带MTHFR 1298 AC + CC的低叶酸患者相比1298AA基因型的高叶酸患者表现出更高的高甘油三酯血症风险和低HDL-C水平，尽管后者显著性较小。体外实验显示叶酸对LDL氧化及其剂量相关具有直接保护作用[30]。然而，一项动物实验显示叶酸缺乏不会影响三酰甘油水平[31]。因此，MTHFR A1298C与叶酸缺乏对血脂异常的联合作用潜在机制仍需进一步研究。

目前国内外关于MTRR基因多态性与血脂的相关研究尚不充分。MTRR A66G的突变是位于MTRR基因第2个外显子上的第66个核苷酸碱基由腺嘌呤(A)突变为鸟嘌呤(G)，将异亮氨酸替换为蛋氨酸。MTRR酶中存在一种突变，位于结合黄素单核苷酸的位置，该位置将与MTRR和MTR的辅酶B12复合物相互作用，从而降低同型半胱氨酸的再甲基化速度[32]。结合上文提到的生物学机制，目前考虑MTRR多态性可能通过影响Hcy浓度及干扰一碳代谢来影响血脂水平。研究发现MTRR 66GG基因型患者在中国高血压患者血清睾酮和LDL-C水平低于66AA携带者[33]。叶酸低的MTRR 66AA患者高甘油三酯血症风险为3.4倍，LDL-C高风险为4.7倍。大量研究表明MTRR A66G是先天性心脏缺陷的风险因素[34]-[36]。但这种突变对血脂谱的影响缺乏研究。因此，我们认为MTRR A66G与叶酸与血脂异常的联合关联值得进一步研究。

4. MTHFR、MTRR多态性和营养

营养和饮食习惯也是可能调节MTHFR、MTRR这两个基因多态性和血脂谱关系的重要因素。据报道，许多保健品都能积极影响血脂谱，有效改善血脂异常。此外，由于能够攻击脂肪代谢的几种生化途径，营养食品似乎有可能克服个体的遗传变异性[37]。一项关于产妇的研究的发现，孕早期进行足够的叶酸补充，可显著降低携带MTRR 66GG型基因孕妇的新生儿神经管畸形发生率[38]。在儿童的相关研究中，对于MTHFR c677T纯合变异及携带1298C和677T的幼儿，建议增加富含叶酸的食物，避免吸烟或摄入大量咖啡因，补充B族维生素(包括维生素B6、维生素B12和叶酸)有助于降低血浆同型半胱氨酸水平，可能降低远期心血管疾病风险[39]。国外亦有研究表明叶酸联合常规治疗，有效改善血脂异常，叶酸能够明显降低Hcy水平，并且降低TC、TG、LDL-C水平和提升HDL-C水平，提高降脂疗效[40]。因此，在评估遗传学对血脂水平的影响时，未来的研究应该考虑叶酸、维生素等营养食品。

5. 结论

目前研究表明，MTHFR C677T基因多态性与血脂水平存在一定程度的相关性，在叶酸营养状况不佳条件下明显，而MTHFR A1298C和MTRR A66G与血脂水平尚不明显明确，目前研究不足，需待更多研究进一步证实。MTHFR、MTRR基因多态性对血脂的影响，结论受叶酸等B族维生素营养状态的影响很大。这解释了不同样本的巨大差异。因此，在评估这些遗传变异性对心脑血管病风险时，需结合其当前的营养状况进行综合判断。随着研究资料逐渐增多，方法逐渐进步，我们对基因多态性在代谢中发挥的作用会有更清晰、更精准的认识。在血脂管理过程中，对个体的遗传变异性给予更精准的治疗提供一定程度的理论参考。

NOTES

^*通讯作者。