TACE联合PD-1抑制剂和TKI多模式治疗 肝细胞癌的临床效果分析

Analysis of the Clinical Efficacy of TACE Combined with PD-1 Inhibitors and/or TKI Multimodal Treatment of Hepatocellular Carcinoma

摘要: 目的：分析TACE联合PD-1抑制剂和TKI多模式治疗肝细胞癌的临床效果，以期进一步提升HCC治疗有效率。方法：分析于我院进行治疗的肝细胞癌患者基本资料，选择50例进行研究，经数字随机法等分为各25例的研究组和对照组，对照组实施TACE联合PD-1抑制剂治疗，研究组实施TACE联合联合PD-1和TKI多模式治疗，对比治疗效果、肿瘤标志水平、肝功能指标以及不良反应发生率。结果：研究组患者DCR为92.00%，高于对照组的68.00%；转化切除率为88.00%，高于对照组的60.00%(P < 0.05)，而ORR与对照组无明显差异(P > 0.05)；研究组患者无进展生存期以及中位总生存期均显著高于对照组(P < 0.05)；治疗后研究组AFP、CA19-9、CEA、DCP等肿瘤标志物水平均显著低于对照组(P < 0.05)。治疗后研究组AST、ALT、TBil等肝功能指标均显著低于对照组(P < 0.05)；研究组患者治疗期间不良反应发生率为48.00%，与对照组的36.00%无明显差异(P > 0.05)。结论：TACE联合联合PD-1和TKI多模式治疗能够提升治疗有效性，改善患者身体指标，且不会造成不良反应发生率的增加，具有应用参考价值。

Abstract: Objective: Analyze the clinical effect of TACE combined with PD-1 inhibitors and/or TKI multimodal treatment of hepatocellular carcinoma (HCC), in order to further improve the effectiveness of HCC treatment. Methods: Analyzing the basic information of HCC patients who were treated in our hospital, and 50 cases were selected for study. They were divided into a study group and a control group of 25 cases each by digital randomization. The control group was treated with TACE combined with PD-1 inhibitors, and the research group was treated with TACE combined with PD-1 and TKI multi-modal treatment. The treatment effects, tumor marker levels, liver function indicators, and incidence of adverse reactions were compared. Results: The DCR of patients in the study group was 92.00%, which was higher than 68.00% in the control group, the transformation resection rate was 88.00%, which was higher than 60.00% in the control group(P < 0.05), while the ORR was not significantly different from that in the control group (P > 0.05); the progression-free survival and median overall survival of patients in the study group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05); after treatment, the levels of tumor markers such as AFP, CA19-9, CEA, and DCP in the study group were significantly lower than those in the control group (P < 0.05); after treatment, liver function indicators such as AST, ALT, and TBil in the study group were significantly lower than those in the control group (P < 0.05); the incidence of adverse reactions in the study group during treatment was 48.00%, which was not significantly different from 36.00% in the control group (P > 0.05). Conclusion: TACE combined with PD-1 and TKI multimodal therapy can improve the effectiveness of HCC treatment and improve patients’ physical indicators without causing an increase in the incidence of adverse reactions, which has application reference value.

1. 引言

肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)具有致死率高的特点，多由乙型或丙型肝炎病毒感染、酒精性或非酒精性脂肪性肝硬化等慢性肝病发展而来。该病早期症状不明显，多数患者再出现明显不适至医院就诊时已经发展至中晚期阶段，此时可能已经无法进行手术切除、肝移植等治疗[1]。而对于不可切除的中期HCC患者，经导管动脉化疗栓塞术(Transarterial chemoembolization, TACE)是理想局部治疗方法，意在通过选择性栓塞肿瘤供血动脉并局部释放化疗药物以诱导肿瘤坏死，抑制疾病进展[2]。但是，TACE的单独使用也存在一定局限性，栓塞后肿瘤组织缺氧会使缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)被激活，促血管生成因子上调可能引发残余肿瘤再生与转移，且TACE还可能加剧免疫抑制微环境，削弱机体抗肿瘤免疫应答[3]。在医学发展背景下，临床对于HCC的认知愈发深入，系统性治疗成为治疗HCC的新的路径，其中程序性死亡受体-1 (PD-1)抑制剂可通过阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路恢复耗竭T细胞功能，以此增强抗肿瘤免疫反应[4]；酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)则能够通过靶向VEGFR、FGFR、PDGFR等关键信号通路抑制肿瘤血管生成及增殖，都成为与TACE互补的有效干预手段[5]。本文以50例患者为例，分析TACE联合PD-1抑制剂和TKI多模式治疗肝细胞癌的临床效果。

2. 资料与方法

2.1. 一般资料

将2021年6月~2025年6月间于我院进行治疗的50例肝细胞癌患者作为研究对象，按照数字随机法等分为各25例的研究组和对照组。两组患者一般资料无统计学差异(P > 0.05)，具有对比价值。详见表1。

Table 1. Comparison of general information of the two groups of patients [$\overline{X}\pm s$ , n (%)]

表1. 两组患者一般资料对比[$\overline{X}\pm s$ , n (%)]

组别	例数	性别		年龄(岁)	肿瘤大小(例)
		男	女		≤5 cm	>5 cm
研究组	25	13 (52.00)	12 (48.00)	51.94 ± 7.25	19 (76.00)	6 (24.00)
对照组	25	14 (56.00)	11 (44.00)	52.13 ± 7.42	20 (80.00)	5 (20.00)
t/χ^2	-	0.081		0.092	0.117
P	-	0.777		0.927	0.733

2.2. 纳入及排除标准

纳入标准：(1) 经病理组织学及临床影像学(mRECIST)确诊为肝细胞癌，经2位影像科医师盲法判读；(2) 患者年龄18~80岁；(3) 肝功能Child-Pugh分级为A~B级；(4) 预期生存期 ≥ 6个月；(5) 对治疗方案知情并同意。排除标准：(1) 合并其他恶性肿瘤或严重器质疾病；(2) 合并免疫系统疾病或需长期使用免疫抑制剂治疗者；(3) 接受肝移植治疗者；(4) 妊娠期女性；(5) 对TACE、PD-1抑制剂或TKI药物成分过敏或存在禁忌证。

2.3. 方法

对照组：实施TACE联合PD-1抑制剂治疗；(1) TACE治疗：给予患者载药微球TACE治疗，在局麻下经右侧股动脉穿刺置入5F股动脉鞘，行肝动脉造影明确肿瘤供血动脉，根据肿瘤大小、位置等选择表柔比星(20~50 mg)或奥沙利铂(50~100 mg)等化疗药物，选择DC Beads微球载药缓慢注入肿瘤供血动脉，以肿瘤染色消失、血流缓慢但未完全停滞为终点，避免过度栓塞。每4~6周一次，半年内最多3次，若影像学评估达CR或出现肝功能恶化则终止TACE。(2) PD-1抑制剂治疗。在首次TACE后的3~7 d开始启动免疫治疗选择替雷利珠单抗或信迪利单抗静脉滴注，每3周一次，每次200 mg，连续治疗3个月并进行长期电话随访。

研究组：实施TACE联合PD-1和TKI多模式治疗；在对照组基础上实施TKI多模式治疗，针对患者实际情况选择仑伐替尼治疗，遵医嘱口服，初始剂量按照患者体重制定，60 kg及以上12 mg/次，1次/d；60 kg以下8 mg/次，1次/d，若出现高血压、蛋白尿、手足综合征等等不良反应需要按照说明逐步减少药量，若出现肝功能恶化则需要立刻停药。连续治疗3个月并进行长期电话随访。

2.4. 观察指标

(1) 对比两组患者治疗效果，按照结果分为完全缓解(complete response, CR)：原有肿瘤病灶全部消失且保持无瘤状态超过4周；部分缓解(partial response, PR)：所有可测量肿瘤病灶的最大直径总和较基线水平缩小超过30%；疾病进展(progressive disease, PD)：所有可测量肿瘤病灶的最大直径的总和较基线水平增大超过20%；疾病稳定(stable disease, SD)：所有可测量靶病灶的最大直径总和较基线水平缩小未超过30%或增大不超过20%。客观缓解率(objective remission rate, ORR)为CR + PR在所有患者中所占比例，疾病控制率(disease control rate, DCR)为治疗后肿瘤曾得到控制即CR、PR或SD患者所占比例。)以及转化切除率。主要观察的生存指标包括：① 疾病无进展生存时间(progression-free survival, PFS)：患者自接受一线治疗当天起至疗效评价为PD或因任何原因死亡的时间；② 总生存期(overall survival, OS)：患者自开始接受一线治疗当天起至死亡的时间。

(2) 对比两组患者治疗前后肿瘤标志物水平，分别于治疗前和治疗12周后采静脉血，经离心处理后取血清实施酶联免疫吸附试验检测，包括血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、糖类抗原19-9 (carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)以及异常凝血酶原(des-gamma-carboxy prothrombin, DCP)。

(3) 对比两组患者治疗前后肝功能指标，分别于治疗前和治疗12周后采静脉血，经离心处理后取血清进行全自动生化分析仪测定，包括天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transferase, AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine amino-transferase, ALT)以及总胆红素(total bilirubin, TBil)。

(4) 对比两组患者治疗期间不良反应发生率，包括恶心呕吐、腹痛、白细胞减少、血小板减少等。

2.5. 随访

末次随访时间为2025年6月。PFS定义为从接受治疗开始，到疾病进展或随访截止时间。OS定义为从接受治疗开始，到因肿瘤原因导致死亡或随访截止时间。通过患者住院期间的病历资料、门诊随访以及电话随访，了解患者有无局部复发或远处转移、是否疾病相关死亡等情况。

2.6. 统计学方法

使用SPSS24.0对研究数据予以分析，($\overline{X}\pm s$ )表计量资料，t检验对比，(n) %表计数资料，χ²检验对比；多指标多时间点比较进行多重检验校正使用效应量、Kaplan-Meier曲线等方法提升结果稳健性，若P < 0.05则差异明显。

3. 结果

3.1. 两组患者治疗效果对比

Table 2. Comparison of treatment effects between two groups of patients [n (%)]

表2. 两组患者治疗效果对比[n (%)]

组别	例数	CR	PR	SD	PD	DCR	ORR	转化切除率
研究组	25	3 (12.00)	14 (56.00)	6 (24.00)	2 (8.00)	23 (92.00)	17 (68.00)	22 (88.00)
对照组	25	2 (8.00)	10 (40.00)	5 (20.00)	8 (32.00)	17 (68.00)	12 (48.00)	15 (60.00)
χ^2						4.500	2.053	5.094
P						0.034	0.152	0.024

研究组患者DCR为92.00%，高于对照组的68.00% (P < 0.05)，转化切除率为88.00%，高于对照组的60.00% (P < 0.05)，而ORR与对照组无明显差异(P > 0.05)，详见表2。

3.2. 两组患者生存期对比

研究组患者无进展生存期以及中位总生存期均显著高于对照组(P < 0.05)，详见表3。

Table 3. Comparison of survival time between two groups of patients [$\overline{X}\pm s$ ]

表3. 两组患者生存期对比[$\overline{X}\pm s$ ]

组别	例数	PFS (月)	OS (年)
研究组	25	7.98 ± 1.15	20.65 ± 5.98
对照组	25	6.27 ± 1.24	16.79 ± 6.33
t	-	5.056	2.216
P	-	0.000	0.031

3.3. 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平对比

治疗后研究组AFP、CA19-9、CEA、DCP等肿瘤标志物水平均显著低于对照组(P < 0.05)，详见表4。

Table 4. Comparison of tumor marker levels between the two groups of patients before and after treatment [$\overline{X}\pm s$ ]

表4. 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平对比[$\overline{X}\pm s$ ]

指标	时间	研究组(25)	对照组(25)	t	P
AFP (ng/mL)	治疗前	775.86 ± 83.47	782.58 ± 85.71	0.281	0.780
	治疗后	612.41 ± 70.36	653.38 ± 69.59	2.070	0.044
CA19-9 (U/mL)	治疗前	145.79 ± 8.91	146.06 ± 8.49	0.110	0.913
	治疗后	55.79 ± 5.46	66.28 ± 5.63	6.688	0.000
CEA (ng/mL)	治疗前	68.07 ± 5.58	66.49 ± 7.68	0.832	0.409
	治疗后	35.57 ± 6.38	44.59 ± 8.11	4.371	0.000
DCP (mAU/mL)	治疗前	547.69 ± 73.18	563.57 ± 69.89	0.785	0.437
	治疗后	277.61 ± 73.08	362.92 ± 59.75	4.519	0.000

3.4. 两组患者治疗前后肝功能指标对比

治疗后研究组AST、ALT、TBil等肝功能指标均显著低于对照组(P < 0.05)，详见表5。

Table 5. Comparison of liver function indicators between the two groups of patients before and after treatment [$\overline{X}\pm s$ ]

表5. 两组患者治疗前后肝功能指标对比[$\overline{X}\pm s$ ]

组别	例数	AST (U/L)		ALT (U/L)		TBil (μmol/L)
		治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
研究组	25	59.65 ± 4.58	28.97 ± 3.40	49.15 ± 5.17	32.23 ± 6.74	26.57 ± 3.39	21.85 ± 1.38
对照组	25	58.47 ± 4.82	36.98 ± 3.85	48.41 ± 6.98	36.10 ± 6.54	26.38 ± 3.17	23.57 ± 1.66
t	-	0.887	7.797	0.426	2.060	0.205	3.984
P	-	0.379	0.000	0.672	0.045	0.839	0.000

3.5. 两组患者治疗期间不良反应发生率对比

研究组患者治疗期间不良反应发生率为48.00%，与对照组的36.00%无明显差异(P > 0.05)，详见表6。

Table 6. Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of patients during treatment [n (%)]

表6. 两组患者治疗期间不良反应发生率对比[n (%)]

组别	例数	恶心呕吐	腹痛	白细胞减少	血小板减少	发生率
研究组	25	3 (12.00)	3 (12.00)	2 (8.00)	4 (16.00)	12 (48.00)
对照组	25	2 (8.00)	2 (8.00)	2 (8.00)	3 (12.00)	9 (36.00)
χ^2						0.739
P						0.390

4. 讨论

HCC属于高度异质性实体瘤，该病的发生与慢性炎症、免疫逃逸及异常血管生成密切相关，是基于持续性肝损伤的恶性转化，死亡率较高[6]。另外，该病在初期病症隐匿，且具有高度血管依赖性，而新生血管结构紊乱、通透性高，会在支持肿瘤快速生长的同时阻碍药物有效递送和免疫细胞浸润，因此治疗难度更大[7]。因此，传统的单一治疗方案难以实现肿瘤的有效控制，特别是对于难以通过手术进行根治的患者来说，采取多种机制互补的系统化治疗方案极为必要[8]。TACE是局部介入治疗的核心措施，是控制肿瘤进展的关键手段，且创伤小，对机体的负面影响也较小[9]。但是，该治疗方法的单一使用可能会通过缺氧状态诱导激活HIF-1α/VEGF轴，加速血管再生和肿瘤侵袭，难以实现长期有效干预，因此在TACE治疗基础上联合抗血管生成药物成为HCC治疗的主要路径[10] [11]。PD-1抑制剂的使用能够有效解除T细胞抑制信号，促使T细胞重新恢复对肿瘤细胞的识别与杀伤能力，实现持久系统性抗肿瘤免疫；TKI则能够通过抑制VEGFR等受体酪氨酸激酶直接阻断肿瘤血管生成，同时实现肿瘤血管正常化，改善供氧和药物输送，进而增强药物使用效果[12] [13]。本次调查结果显示，研究组患者治疗效果更理想，且患者肿瘤标志物水平以及肝功能指标改善更为明显，说明在联合PD-1抑制剂的基础上辅以TKI治疗能够更好实现抑制肿瘤进展的目的。这是因为，TKI的加入能够更全面地干预HCC赖以生存的血管与免疫双重微环境，实现更深层次的疾病控制[14] [15]。TACE联合PD-1抑制剂和TKI可以形成多层次、多靶点的治疗网络，其中TACE提供抗原来源与局部控制、TKI重塑血管微环境并削弱免疫抑制、PD-1抑制剂放大并维持T细胞活性，三者互为补充，共同实现HCC治疗效果的最大化[16] [17]。另外，研究结果显示，TACE联合PD-1和TKI多模式治疗相较于TACE与PD-1抑制剂的双药方案在不良反应发生率上无统计学差异。然而，鉴于本研究样本量有限、检测结果较为局限、检验效能不足，因此该结果尚不足以证实两种方案的安全性等效，仅提示在本研究条件下三联治疗的整体安全性可控，患者耐受性良好，依从性与接受度较高。未来仍需更大样本、前瞻性设计的研究进一步验证TACE联合PD-1和TKI多模式治疗的安全性特征。

5. 结论

综上所述，TACE联合PD-1和TKI多模式治疗能够提升治疗有效性，改善患者身体指标，且不会造成不良反应发生率的增加，具有应用参考价值。

基金项目

本研究获得内蒙古自治区人民医院伦理委员会批准(审批号：SC-07/02KT2024146Y)，患者均签署知情同意书。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。